一种药物缓释水凝胶载体及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种药物缓释水凝胶载体及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]近年来，可再生木质纤维素类生物质资源的开发和利用得到了人们的极大重视和关注，被认为是解决石化资源日益枯竭和环境问题的有效途径。半纤维素是农林生物质的主要组分之一，其含量仅次于纤维素，是地球上最丰富、最廉价的可再生资源之一。木聚糖是半纤维素主要的结构形式，主要存在于阔叶木和禾本科植物中。据报道，木聚糖类半纤维素不仅具有生物可降解性，相容性等特点，还能对细胞突变产生抑制，具有解毒、消炎、促进有丝分裂活性、抗癌等作用。尤其让人感兴趣的是，木聚糖在人体的胃和小肠中具有化学稳定性，不发生降解，这一特性使得木聚糖非常适合作为肠道靶向药物载体，能有效提高药物疗效和减少药物的副作用，实现病区的集中释放。低木聚糖还能够通过选择性增殖肠道内的有益菌、抑制有害菌而调节人和动物的胃、肠功能，纠正和治疗因微生态失调而产生的相关性疾病。木聚糖本身具有一定的凝胶性，是制备智能水凝胶的良好的原料。木聚糖的特殊理化性能使其在生物医药领域拥有巨大的应用前景。
[0003]环境敏感性水凝胶又被称为智能水凝胶，是指自身能感知外界环境(如温度、pH值、光、电、压力等)微小变化或刺激，并产生相应物理结构和化学性质变化的一类高分子水凝胶。这种环境刺激响应的特性使之成为新型功能材料研究的热点，广泛应用于细胞培养、组织工程、药物控制释放等生物医药领域。这其中，温度和pH响应的水凝胶因其易操作，可控性强，应用广等特点成为智能水凝胶研究的热点方向。N-异丙基丙烯酰胺水凝胶因其低临界溶解温度(LCST，33°C)接近人体温度而成为最广泛研究的温敏性水凝胶。丙烯酸是一种重要的功能单体，将丙烯酸引入至聚合物中并交联成网络状水凝胶可赋予水凝胶大量的羧基，不仅使水凝胶具有较高的吸水性，大量羧基的存在使水凝胶对酸碱度、盐等各种外部环境变化产生相应的刺激响应，如人体不同部位:胃、肠道和血管的PH值各不相同，因此，这种水凝胶可以实现人体药物靶向控制释放。而对于药物缓释等生物医药类的应用领域，天然高分子(纤维素，壳聚糖，淀粉等)引入智能水凝胶提高其生物相容性，降解性的特质引起了科研工作者们广泛的兴趣。到目前为止，关于木聚糖类型的半纤维素制备高效药物缓释水凝胶载体及其应用的报道十分有限。
【发明内容】
[0004]基于以上现有技术，本发明的首要目的在于提供一种药物缓释水凝胶载体的制备方法。
[0005]本发明的另一目的在于提供一种通过上述方法制备得到的药物缓释水凝胶载体。
[0006]本发明的再一目的在于提供上述药物缓释水凝胶载体在制备药物缓释剂中的应用。
[0007]本发明目的通过以下技术方案实现:
[0008]—种药物缓释水凝胶载体的制备方法，包括以下制备步骤:
[0009]将木聚糖用热水溶解，得到木聚糖溶液;往木聚糖溶液中加入N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸，再加入交联剂，通氮除氧后，加入光引发剂混合均匀，然后在室温下紫外照射反应，再于室温下封闭放置反应，反应产物经洗涤、润胀、切片、干燥，得到所述药物缓释水凝胶载体。
[0010]优选的，所述的热水溶解是指将木聚糖加入温度为60?90°C的热水中，搅拌溶解15?40mino
[0011 ]优选的，所述木聚糖溶液的质量浓度为4%?6%。
[0012]优选的，所述的交联剂为N，N’_亚甲基双丙烯酰胺;所述的光引发剂为安息香二甲醚。
[0013]优选的，所述N-异丙基丙烯酰胺的用量为木聚糖质量的4%?16%;所述丙烯酸与木聚糖的质量比为(6?12):1;所述交联剂的用量为木聚糖质量的6%?16%;所述光弓I发剂的用量为木聚糖质量的5%。
[0014]优选地，所述光引发剂在加入木聚糖溶液前，先用N-甲基吡咯烷酮(NMP)进行溶解成质量浓度为2.5 %的光引发剂溶液。
[0015]优选的，所述通氮除氧是指通氮气鼓泡10?30min。
[0016]优选的，所述的紫外照射反应是指在波长为365nm、功率为400W的紫外辐射下反应
4 ?8h0
[0017]优选的，所述封闭放置反应的时间为8?20h。
[0018]优选的，所述的洗涤和润胀是指用水洗涤和润胀;所述的干燥是指真空干燥、普通冷冻干燥或液氮冷冻干燥。
[0019]—种药物缓释水凝胶载体，通过以上方法制备得到。
[0020]上述药物缓释水凝胶载体在制备药物缓释剂中的应用，具体应用过程如下:将药物溶于乙醇中，配制得到药物-乙醇溶液，将所述药物缓释水凝胶载体浸渍于药物-乙醇溶液中，密封，置于暗处放置20?28h，取出，置于真空干燥箱中干燥，得到具有缓释效果的药物缓释剂。
[0021]优选的，所述药物为乙酰水杨酸;所述药物-乙醇溶液的质量浓度为8?15%;所述真空箱中干燥的温度为40?60°C，干燥时间为20?28h。
[0022]所得的具有缓释效果的药物水凝胶载体在肠胃环境中可缓慢释放药物。
[0023]本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果:
[0024](I)本发明所述制备方法使用的原料为生物质，因木聚糖本身具有可生物降解、生物相容性以及特殊的理化性能，是制备医用水凝胶理想的原料，本发明能够扩大木聚糖类型半纤维素的工业应用，为半纤维素的高值化利用提供重要的有效途径；
[0025](2)本发明制备的高效药物缓释水凝胶载体对温度和pH有良好的刺激响应，对药物具有良好的药物缓释行为，在肠道中药物缓释效率达90% ;
[0026](3)本发明所述制备方法操作简单，容易实现工业化，具有环境友好性。
【附图说明】
[0027]图1为本发明实施例1(a)、实施例2(b)和实施例3(c)所得高效药物缓释水凝胶载体的SEM图；
[0028]图2为本发明实施例1(a)、实施例2(b)和实施例3(c)所得高效药物缓释水凝胶载体的DSC图；
[0029]图3为实施例3所得具有缓释效果的药物水凝胶制剂在pH为7.4模拟肠液和pH为I.5模拟的胃液生理液环境下的药物缓释图。
【具体实施方式】
[0030]下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0031]实施例1
[0032]本实施例的一种高效药物缓释水凝胶载体，其制备步骤如下:
[0033]称取3.(^木聚糖(”1&11)置于三口烧瓶中，加入751^去离子水在70°(:加热151^11并搅拌使其完全溶解;降温至50°C，然后分别加入0.48g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)、36g丙烯酸(AA)和0.48g N，N7 -亚甲基双丙烯酰胺(MBA)，用氮气鼓泡1min，以除去溶液中的溶解氧和瓶内空气;然后加入光引发剂安息香二甲醚0.15g(先将安息香二甲醚0.15g溶于N-甲基吡咯烷酮中，质量浓度为2.5%)；混合液均匀后，降至室温，倒入石英皿并置于紫外辐射反应器中，设定照射条件为:波长为365nm、功率为400W，室温下照射4h ；达到反应时间后在室温下封闭放置Sh，使其充分聚合和交联;反应完成后，将所得的水凝胶取出用过量去离子水洗涤以除去水凝胶中残余的反应试剂，平衡润胀后真空干燥，即得所述高效药物缓释木聚糖水凝胶载体。
[0034]对本实施例所得的高效药物缓释木聚糖水凝胶载体进行扫描电镜分析，所得的干燥水凝胶的SEM图如图1 (a)所示。
[0035]对所得的高效药物缓释木聚糖水凝胶载体进行热分析，所得热分析图谱(DSC图)如图2(a)所示，从水凝胶对温度在10?60°C的热分析曲线可以看出，所得高效药物缓释水凝胶载体在33.2°C出现一个细而尖锐的吸收峰，说明了在33.2°C发生了相转变。
[0036]将所得的高效药物缓释木聚糖水凝胶载体用于药物包载及缓释，具体步骤为:配制质量浓度为15%的乙酰水杨酸-乙醇溶液;将所得高效药物缓释水凝胶载体均匀切片，再真空干燥24小时，然后浸渍于乙酰水杨酸-乙醇溶液，密封，置于暗处放置28h，取出，放于室温下真空干燥箱中干燥28h，得到具有缓释效果的药物水凝胶制剂。
[0037]将所得具有缓释效果的药物水凝胶制剂置于模拟人体胃液(pH为1.5)和肠液(pH为7.4)不同的生理环境中，水平震荡(50r/min)，每隔I小时取5ml溶液，并取相同量的缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。缓冲液要现配现用。通过紫外分光光度计法测定介质中药物的浓度。
[0038]根据下式计算药物缓释率:
[0039]药物缓释率(% ) =fft/ffo X 100% (Wt为t小时后水凝胶中药物质量g，Wo为水凝胶中总的药物包载量g)。
[0040]经过分析计算，本实施例所得高效药物缓释木聚糖水凝胶载体的低临界溶解温度(LCST)为33.2 °C ;药物乙酰水杨酸在模拟肠液中7h药物缓释