一锅法制备头孢吡普的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种一锅法制备头孢吡普的方法。属于医药
技术领域。
【背景技术】
[0002] 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是临床常见的致病菌之一，已上市的头孢菌素 类药物大多对其无效。由瑞士巴塞利亚公司（Basilea Pharmaceutica)开发的全球首个抗 MRSA头孢菌素类药物头孢吡普于2008年6月先后在加拿大和瑞士上市，被批准用于治疗复 杂性皮肤及皮肤结构感染，包括糖尿病足的感染。头孢吡普的结构式如下：
[0003]
[0004] 头孢吡普为广谱头孢菌素类药物，其抗菌谱包括MRSA、万古霉素中度耐药金黄色 葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药金黄色葡葡球菌(VRSA)等。头孢吡普是吡咯烷酮头孢菌素 类药物，对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌都有抗菌活性，是第一个对MRSA和VRSA有效 的头孢菌素类药物，其应用前景广阔。与头孢吡肟比较，头孢吡普具有更广的革兰阳性菌抗 菌谱，而革兰阴性菌抗菌谱相似。
[0005] 与其他β-内酰胺类抗生素一样，头孢吡普也是通过作用于青霉素结合蛋白 (PBPs)，抑制细菌细胞壁的合成而发挥其抗菌活性。头孢吡普与葡萄球菌属的PBPla、 ?8卩113、？8?21、？8?23、？8?213和1^?3均能结合，其中与]\?34耐药有关的？8?23具有高度的亲和 力，因而头孢吡普对MRSA具有良好的抗菌活性，这也是其区别于其他头孢菌素的主要特征。 另外，头孢吡普还能与大肠埃希菌的PBP2、PBP3以及铜绿假单细胞菌的roPla、PBPlb、PBP2、 PBP3和PBP4结合，从而发挥对这些细菌的抗菌活性。
[0006] 现有的头孢吡普的制备方法需要使用特殊的氧化剂，增加了工艺难度;或者需要 进行氨基或羧基保护，之后又要进行脱保护，步骤繁琐，生产成本高。而且，普遍产率不高， 纯度也得不到保证。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种一锅法制备头孢吡普的方 法。
[0008] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0009] -锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤:化合物I和化合物Π 在有机碱的催化下， 经酰胺化反应1~2小时制备得到化合物m，接着加入三苯基膦，在碘化钾催化作用下反应1 ~2小时制备得到季磷盐IV，然后加入化合物V，室温条件(25°C)下发生维悌希反应，反应2 ~3小时，后处理即得头孢吡普;其中，化合物I、化合物Π 、三苯基膦和化合物V的物质的量 之比为1:1.1~1.2:1.1~1.2:1.1~1.2;其反应式如下：
[0010]
[0011」优选的，后处理步骤为：加入与反应液问等体枳的去离于水，并用5w. t. %碳酸氢 钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色 固体头孢吡普。
[0012] 优选的，所述有机碱为三乙胺。
[0013] 优选的，化合物I与有机碱的物质的量之比为1:0.03。
[0014] 优选的，化合物I与碘化钾的物质的量之比为1:1.3。
[0015] 优选的，维悌希反应的溶剂为甲醇或异丙醇。
[0016] 优选的，化合物I与维悌希反应催化剂的物质的量之比为1:0.03。
[0017] 进一步优选的，维悌希反应的催化剂为甲醇钠或叔丁醇钾。
[0018] 本发明的有益效果：
[0019] 本发明的制备方法避免了使用特殊氧化剂，同时避免了官能团保护和脱保护反 应，有效降低了工艺难度，生产成本低，能够高收率获得高纯度的头孢吡普，并且，有效避免 了放大效应，特别适用于工业化生产。
[0020] 另外，本发明为一锅法反应，无需中间产物的提纯，步骤简单，室温条件反应即可， 大大提高了生产效率。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了 解释本发明，并不对其内容进行限定。
[0022] 本发明的反应路线如下：
[0023]
[0024」实施例1:
[0025] 一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤:化合物I3.37g(0.01mol，M.W.337)和化合 物n2.728g(0.011mol，M.W.248)在三乙胺0.0303g(0.0003mol，M.W.101)的催化下，经酰胺 化反应1小时制备得到化合物111(1.1.419)，接着加入三苯基膦2.8828(0.011111〇1， M. W. 262)，在碘化钾2.158g(0.013mo 1，M. W. 166)催化作用下反应1小时制备得到季磷盐IV， 然后加入化合物VI .848g(0.011mol，M.W. 168)，室温条件（25°C)下发生维悌希反应，甲醇 作为反应溶剂，甲醇钠0.0162g(0.0003mol，M. W. 54)作为催化剂，反应2小时，加入与反应液 同等体积的去离子水，并用5w.t. %碳酸氢钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓 缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固体头孢吡普5.3g(M. W. 534)，产率99.2%，纯度 99.99%以上，总杂小于0.01 %。
[0026] 实施例2:
[0027] 一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤:化合物I3.37g(0.01mol，M.W.337)和化合 物n2.976g(0.012mol，M.W.248)在三乙胺0.0303g(0.0003mol，M.W.101)的催化下，经酰胺 化反应2小时制备得到化合物111(1.1.419)，接着加入三苯基膦3.1448(0.012111〇1， 1.￥.262)，在碘化钾2.158 8(0.013!11〇1，]\11166)催化作用下反应2小时制备得到季磷盐1￥， 然后加入化合物￥2.0168(0.012111〇1，1.1.168)，室温条件（25°(：)下发生维悌希反应，异丙 醇作为反应溶剂，叔丁醇钠〇. 〇288g(0.0003mol，M. W. 96)作为催化剂，反应3小时，加入与反 应液同等体积的去离子水，并用5w.t. %碳酸氢钠溶液调节至中性，分离出有机相，干燥，减 压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固体头孢吡普5.29g(M. W. 534)，产率99.1 %， 纯度99.99%以上，总杂小于0.01 %。
[0028] 实施例3:
[0029] 一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤:化合物133 · 7g(0 · lmo 1，Μ · W · 337)和化合 物 1127.288(0.11111〇1，]\^.248)在三乙胺0.3038(0.003111〇1，]\^.101)的催化下，经酰胺化 反应1小时制备得到化合物m(M.W.4