一种从牛蒡中分离提取的化合物作为stat3抑制剂的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种从牛蒡中分离提取的化合物作为STAT3 抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 乳腺癌是严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤，全世界每年约有1 400 000女性罹 患乳腺癌，450 000死于此病。在我国，乳腺癌以每年3%的速度急增，并且发病年龄比西方 国家年轻10-15岁。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancers，TNBC)是指雌激素受 体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均阴性的一种特殊类型乳腺癌，约 占所有乳腺癌的15 %-20 %。转移是TNBC的主要特点，也是患者死亡的重要原因，寻找与乳 腺癌转移相关的基因并进行有效干预，对于判断预后、指导治疗，提高患者生存率具有重要 的意义。
[0003] STAT3(signal transducer and activator of transcription_3，STAT3)即细胞 信号转导和转录激活因子3,是一种将细胞外信号转运至核内的转录因子，可被磷酸化而激 活，成为活化的STAT3即pSTAT3,参与细胞的生长，增殖，凋亡等一系列重要的病理生理过 程，正常信号转导中STATs的激活是快速而短暂的，STAT3的激活对于细胞的生长、凋亡、细 胞周期的调控都有重要的影响，而Stat3自身又受到细胞内多种信号转导途径的调控。
[0004] STAT3是IL-6/JAK、EGFR、Src等多个致癌性酪氨酸激酶信号通道汇集的焦点，在多 种肿瘤细胞和组织中都有过度激活，如乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、肝癌、胃癌和白 血病等血液系统肿瘤。STAT3激活后诱导上述与细胞增殖、分化、生存、凋亡密切相关的关键 基因的异常表达，通过各种途径促进细胞增殖、恶性转化，阻碍细胞凋亡，表现出致癌作用， 因此STAT3已被认为是一种癌基因。
[0005]针对肿瘤发生发展中起关键作用的因子寻找特异结合并抑制其活性的化合物，对 肿瘤的机理研究以及治疗都具有积极意义。
[0006] 牛蒡子苷元是一种从牛蒡中分离提取的天然化合物，分子式为C21H24O6t3牛蒡子苷 元对STAT3的作用、作为组合药物对三阴性乳腺癌有没有治乳腺癌疗效果，目前均没有报 道。由此可见，寻求一种可作为STAT3抑制剂的化合物，使其针对三阴性乳腺癌能够有效治 疗，成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。
【发明内容】
[0007] 本发明为了解决上述技术问题，提供一种从牛蒡中分离提取的化合物作为STAT3 抑制剂的用途，其对肿瘤的机理研究以及治疗都具有积极意义。
[0008] 为了达到上述技术效果，本发明的技术方案包括：
[0009] 一种从牛蒡中分离提取的结构如下的化合物(I)在制备STAT3抑制剂中的用途，
[0010] \± /
O
[0011] 所述的化合物(I)为牛蒡子苷元。
[0012] 进一步的，含有化合物（I)的STAT3抑制剂，可用于降低STAT3的磷酸化水平。
[0013]进一步的，含有化合物（I)的STAT3抑制剂，可用于降低STAT3第705位酪氨酸处的 磷酸化水平。
[0014] 进一步的，化合物(I)在制备用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物中的用途。
[0015] 进一步的，化合物（I)和药学上可接受的辅料或辅助性成分混合制备用于治疗三 阴性乳腺癌的药物组合物。
[0016] 进一步的，化合物（I)与多西紫杉醇组成用于治疗三阴性乳腺癌的复方制剂。
[0017] 进一步的，所述的用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物和复方制剂的剂型均包括 片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射液或缓释剂中的任一种。
[0018] 本发明的有益效果包括：
[0019] 第一，牛蒡子苷元在细胞和动物荷瘤模型中显著抑制STAT3的磷酸化，对其它正常 组织无明显毒副作用。具有剂量适中，疗效显著，作用靶点明确，毒副作用小等优点，在临床 上具有广泛抗癌应用前景。
[0020] 第二，与单独使用牛蒡子苷元、紫杉醇相比，本发明提供的化合物（I)与多西紫杉 醇组成用于治疗三阴性乳腺癌的复方制剂在治疗三阴性乳腺癌方面具有显著的协同抗癌 作用。
[0021] 第三，本发明复方制剂具有较低的毒副作用。由于牛蒡子苷元本身毒性很低，牛蒡 子苷元与多西紫杉醇作为组合物使用，在达到同样的抗癌疗效的情况下，可以显著降低多 西紫杉醇的用量，这样可以进一步降低多西紫杉醇带来的毒副作用。
【附图说明】
[0022]图1所示为本发明牛蒡子苷元抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞中STAT3磷 酸化水平检测图。
[0023]图2所示为本发明牛蒡子苷元抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-468细胞中STAT3磷 酸化水平检测图。
[0024]图3所示为本发明核质分离检测牛蒡子苷元抑制MDA-MB-231细胞中STAT3的转录 活性图。
[0025]图4所示为本发明核质分离检测牛蒡子苷元抑制MDA-MB-468细胞中STAT3的转录 活性图。
[0026]图5所示为为本发明牛蒡子苷元和紫杉醇联合应用的协同抗三阴性乳腺癌MDA- MB-231细胞的作用效果对比图。
[0027]图6所示为为本发明牛蒡子苷元和紫杉醇联合应用的协同抗三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞的作用效果对比图。
【具体实施方式】
[0028]下文将结合具体附图详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中 描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达 到更好的技术效果。
[0029] 一种从牛蒡中分离提取的结构如下的化合物(I)在制备STAT3抑制剂中的用途，
[0030]
[0031]所述的化合物（I)为牛蒡子苷元。
[0032]含有化合物（I)的STAT3抑制剂，可用于降低STAT3的磷酸化水平。
[0033]进一步的，含有化合物（I)的STAT3抑制剂，可用于降低STAT3第705位酪氨酸处的 磷酸化水平。
[0034]化合物(I)在制备用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物中的用途。进一步的，化合 物（I)和药学上可接受的辅料或辅助性成分混合制备用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合 物。
[0035]化合物（I)与多西紫杉醇组成用于治疗三阴性乳腺癌的复方制剂。
[0036]所述的用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物和复方制剂的剂型均包括片剂、粉 剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射液或缓释剂中的任一种。
[0037] 下述实施例中的人三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468及均购买自 ATCC0
[0038] 实施例1
[0039]牛蒡子苷元抑制三阴性乳腺癌细胞中p-STAT3-tyr(705)的激活检测实验 [0040]具体实施方法如下：
[0041] 按照如下方法得到四种经过不同浓度的天然化合物牛蒡子苷元(Atn)处理的MDA- MB-231 细胞:将 MDA-MB-231 和MDA-MB-468细胞分别分为四组，一组MDA-MB-231 (或MDA-MB-468)细胞在含10 %胎牛血清的L-15培养基（在L-15培养基（Gibco)中加入胎牛血清 (Hyclone)至胎牛血清的体积浓度为10 %得到的培养基）中在37 °C培养24小时，收集MDA-1^-231细胞，得到01的牛蒡子苷元处理的]\0^-]\?-231细胞;一组10^-]\?-231细胞在4\10一 7]\1 培养基(在含10%胎牛血清的L-15培养基中加入牛蒡子苷元至牛蒡子苷元的浓度为4X HT 7M得到的培养基）中在37 °C培养24小时，收集MDA-MB-231 (或MDA-MB-468)细胞，得到4 X 10- ^的牛蒡子苷元处理的10^-1^-231(或1?从-1?-468)细胞;一组细胞在8\1〇-^培养基(在含 10%胎牛血清的L-15培养基中加入牛蒡子苷元至牛蒡子苷元的浓度为SXHT7M得到的培养 基）中在37°C培养24小时，收集MDA-MB-231细胞，得到8 X KT7M的牛蒡子苷元处理的MDA-MB-231 (或MDA-MB-468)细胞;一组MDA-MB-231 (或MDA-MB-468)细胞在 1 · 2 X 10-6M培养基（在含 10%胎牛血清的L-15培养基中加入牛蒡子苷元至牛蒡子