伊曲康唑的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及伊曲康唑的新用途。
【背景技术】
[0002] 伊曲康唑是人工合成的高效、广谱、口服(胶囊及口服液)或静脉用（注射液)三唑 类抗真菌药物，中文别名为依他康唑，化学命名为（±)_顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯 苯基)-2-(1!1-1，2,4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2， 4-二氢_2_( 1-甲基丙基)_3H_1，2，4-二唑_3_酮，分子式为C35H38CI2N8O4,分子量：705 · 64， CAS号:84625-61-6。伊曲康唑胶囊制剂为类白色丸状颗粒;无臭，无味;伊曲康唑口服液制 剂为淡黄色或黄色粘稠性澄明液体，有樱桃香味。伊曲康唑注射液为无色至微黄色的澄明 液体。本品在脂质中可溶，在水中几乎不溶。伊曲康唑分子结构式如下：
[0003]
[0004]伊曲康唑为三唑类广谱抗真菌药物，伊曲康唑可抑制真菌细胞色素p450。细胞色 素P450能催化羊毛甾醇14位脱α-甲基而成为麦角甾醇，伊曲康唑抑制甾醇14α-脱甲基酶， 导致14α-甲基化留醇的积累，诱导细胞膜通透性发生变化，使真菌细胞内容物外渗及结构 破坏，继而造成真菌细胞死亡。
[0005] 伊曲康唑已上市二十多年，广泛用于治疗婴幼儿真菌病包括头癣、孢子丝菌病、念 珠菌病、曲菌病、组织胞浆菌病、接合菌病和其他机会性真菌感染等，尤其常用于婴幼儿深 部真菌病的预防和治疗，其有效性和安全性已得到广泛认可。
[0006] 其具体用途可分为：妇科:外阴阴道念珠菌病;皮肤科/眼科;花斑糠疹、皮肤真菌 病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病；由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病；系统性真菌 感染:系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎）、组织胞浆菌病、孢子丝 菌病、副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或皮肤粘膜真菌病。
[0007] 婴幼儿血管瘤，发病率在婴幼儿为8%_10%，在早产儿或低体重新生儿高达22%， 是婴幼儿最常见的皮肤良性肿瘤，好发于头面部和四肢，可以累及身体任何部位。血管瘤通 常在1岁以内快速增殖，随后逐渐进入自行消退期，持续时间长达5-9年。尽管多数血管瘤有 自行消退的病理生理过程，但常遗留色素沉着、毛细血管扩张、纤维和脂肪组织沉积。10%-20%患儿瘤体随年龄增长而增大，甚至出现如溃疡、出血、感染等严重并发症，导致容貌损 毁、功能丧失等后果:面部中央、气道、皮肤皱褶、会阴和肛周等容易摩擦或受汗液、尿液浸 渍区域溃疡形成后很难自愈;位于眼睑、结膜的血管瘤可影响视力导致视弱、斜视、散光及 致盲;位于呼吸道则会导致呼吸障碍，影响心肺功能;部分血管瘤可导致Kasabach-Merritt 综合征、充血性心力衰竭等而危及生命;皮肤血管瘤严重影响患儿外观和形象，使患儿出现 性格内向、自闭、自卑、极端等一系列心理障碍。由于婴幼儿血管瘤分类繁多，个体差异大， 分布部位不同而涉及到包括手术切除、染料脉冲激光、冷冻、电灼、局部注射硬化剂、放射性 同位素、外用或口服药物等多种治疗方案，因对手术医师临床技能、手术条件、仪器设备、患 儿及家属的依从性、费用和方便程度要求不一而各有其利弊或局限性。
[0008] 至今，尚无关于以伊曲康唑为活性成分，或含有伊曲康唑的药物组合物应用于治 疗血管瘤，尤其是婴幼儿血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、血管纤维 瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、丛状血管瘤、疣状血管瘤、蜘蛛痣、老年性血管瘤或卡波西肉 瘤等血管过度和恶性增殖类疾病的相关报道。
【发明内容】
[0009] 本发明所解决的第一个技术问题是提供伊曲康唑的药用新用途。
[0010] 本发明所提供的抗真菌药物伊曲康唑的药用新用途是其在制备治疗血管瘤的药 物中的新用途。
[0011] 具体的，所述血管瘤是指血管过度和恶性增殖类疾病。
[0012] 按临床型态分类，所述血管瘤包括草莓状血管瘤、海绵状血管瘤、丛状血管瘤、疣 状血管瘤、混合型血管瘤、化脓性肉芽肿；
[0013] 按发病部位分类，所述血管瘤包括皮肤血管瘤、肝脏血管瘤、脾脏血管瘤、脑血管 瘤，以及身体各个器官的血管瘤；
[0014] 按组织类型分类，所述血管瘤包括血管内皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、 血管纤维瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、蜘蛛痣、血管畸形、毛细血管扩张症、卡波西肉瘤；
[0015] 按患者年龄分类，所述血管瘤包括婴幼儿血管瘤、成人血管瘤、老年性血管瘤等。
[0016] 进一步的，实现上述治疗效果，本发明发现采用伊曲康唑可应用于制备治疗抑制 血管瘤内皮细胞增殖及迀移能力的药物中的新用途。
[0017] 上述技术方案中，所述药物是以有效剂量的伊曲康唑的活性成分，加入药学上的 辅料制备而成的药剂。具体的可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液等口服制剂，通过口 服的方式给药;还可制成为软膏剂、凝胶剂、溶液剂、粉剂等外用制剂，通过血管瘤表面局部 外用给药;以及制成注射液，通过静脉输注、肌肉注射或皮损内局部注射给药。
[0018] 本发明所解决的第二个技术问题是提供一种治疗血管瘤的药物组合物，其主要活 性成分为唑类抗真菌药物，加入药学上的常规辅料制备而成的药剂。
[0019] 所述常规辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解 剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
[0020] 以伊曲康唑为活性成分制备的治疗血管瘤的药物可以制成口服制剂，如片剂、胶 囊剂、颗粒剂、口服液等;外用制剂，如软膏剂、凝胶剂、溶液剂、粉剂等；以及注射制剂。上述 各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[0021] 采用伊曲康唑治疗血管瘤，能有效抑制血管瘤内皮细胞增殖及迀移能力，有良好 的药用价值，为临床治疗血管瘤尤其是草莓状血管瘤、海绵状血管瘤、丛状血管瘤、疣状血 管瘤、混合型血管瘤;皮肤血管瘤、肝脏血管瘤、脾脏血管瘤、脑血管瘤等身体各个器官的血 管瘤，血管内皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、血管纤维瘤、血管脂肪瘤、血管角化 瘤、蜘蛛痣、血管畸形、毛细血管扩张症;婴幼儿血管瘤、化脓性肉芽肿、成人血管瘤、老年性 血管瘤及卡波西肉瘤等血管过度和恶性增殖类疾病提供了一种新的选择。
【附图说明】
[0022] 图1首例患儿口服伊曲康唑治疗继发念珠菌感染同时意外治愈血管瘤的皮损变 化。
[0023] 图2第2例患儿口服伊曲康唑治疗继发念珠菌感染同时治愈血管瘤的皮损变化。
[0024] 图3第3例患儿口服伊曲康唑治疗伴有头皮脂溢性皮炎（镜检确认为马拉色菌感 染)同时治愈血管瘤的皮损变化。
[0025] 图4第4例患儿口服伊曲康唑治疗上腹部血管瘤的皮损变化。
[0026] 图5第5例患儿口服伊曲康唑治疗颈部血管瘤的皮损变化。
[0027] 图6第6例患儿口服伊曲康唑治疗做耳后3处血管瘤的皮损变化。
[0028] 图7第7例患儿血管瘤局部湿敷噻吗洛尔无效且继续长大，改为口服伊曲康唑后治 愈腹部血管瘤。
[0029] 图8伊曲康唑对鼠血管内皮瘤细胞(EOMA)增殖有抑制作用。
[0030] 图9酮康唑对鼠血管内皮瘤细胞(EOMA)增殖无抑制作用。
[0031] 图 10 伊曲康唑和酮康唑对 pAKT-308、pERK、pS6、T-AKT、pAKT-S473、pS6I^Pp4EBPl 的影响差异。
[0032] 图11伊曲康唑作用于P13-K-Akt-mT0R的信号通路。
[0033] 图12伊曲康唑和普萘洛尔对婴幼儿血管瘤内皮细胞的增殖抑制作用：图12A为普 萘洛尔，图12B为伊曲康唑。
[0034] 图13伊曲康唑和普萘洛尔对婴幼儿血管内皮细胞凋亡的抑制作用。
[0035]其中，A为：伊曲康唑和普萘洛尔分别作用于婴儿血管瘤内皮细胞48小时后，用 Annexin V/PI双染法检测细胞凋亡;B为:伊曲康唑和普萘洛尔分别作用于婴儿血管瘤内皮 细胞48小时后，用Annexin V/PI双染法检测细胞凋亡的统计图。该数据代表3次独立实验的 数据。
[0036] 图14伊曲康唑对细胞周期的作用:浓度依赖性抑制S期(DNA合成期）。
[0037] 图15伊曲康唑和普萘洛尔对血管瘤内皮细胞的迀移抑制作用(划痕试验）。
[0038] 图16伊曲康唑对血管瘤内皮细胞形成管腔能力的抑制作用(成管实验）。
[0039] 其中，A为:伊曲康唑和普萘洛尔分别作用于婴儿血管瘤内皮细胞3小时后，对血管 形成的作用;B为:伊曲康唑和普萘洛尔分别作用于婴儿血管瘤内皮细胞3小时后，对血管形 成作用的统计图。该数据代表3次独立实验的数据。
[0040] 图17伊曲康唑对婴儿血管内皮瘤细胞