3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及到一种制备3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸的 方法。
【背景技术】
[0002] 3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸是合成西他沙星(8；^3；^(?3(^11)等新氟喹诺酮类抗菌药 的关键中间体。3-氯_2,4,5_三氟苯甲酸作为新型抗菌药物的重要合成中间体，具有广阔的 市场发展前景。
[0003] 目前市场上有很多种制备3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸的，反应步骤较长，收率较低， 实现工业化生产有较大的难度。目前最先进，反应较温和的制备路线如下：
[0005] 该工艺最后一步反应易生成异构体4-氯-2，3，5-三氟苯甲酸，因而，在工业生产过 程中，该工艺纯化难，产品收率低。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种制备3-氯_2,4,5_三氟苯甲酸的方法，原料简单易得，成本低， 反应条件温和，无异构体，纯度高，收率高，更易于工业化生产。
[0007] 本发明采用的技术方案如下:一种3-氯_2,4,5_三氟苯甲酸的制备工艺，包括如下 步骤：
[0008] 步骤1:于反应容器中，加入2，4，5-三氟苯胺和溶剂冰醋酸，于35-40°C下搅拌，滴 加醋酐，反应完毕后将反应液倒入冰水中，趁冷过滤，水洗得2，4，5-三氟乙酰苯胺粗品；
[0009] 步骤2:于反应容器中，加入浓硫酸及冰醋酸或醋酐，再加入2，4，5-三氟乙酰苯胺 粗品，搅拌下，滴加由发烟硝酸和浓硫酸制成的硝硫混酸，温度控制在45~55°C，反应完毕 后倒入冰水中，趁冷过滤，水洗得2-硝基-3,4,6-二氣乙酰苯胺粗品；
[0010] 步骤3:于反应容器中，加入乙醇和浓盐酸，再加入2-硝基-3，4，6-三氟乙酰苯胺粗 品，搅拌下升温回流85~95°C，反应完毕后将反应液倒入冰水中，趁冷过滤，水洗得2-硝基-3,4,6_三氟苯胺粗品；
[0011] 步骤4:于反应容器中，加入2-硝基-3，4，6-三氟苯胺粗品和溶剂冰醋酸，搅拌下， 冷却至25~30°C，滴加由浓硫酸和亚硝酸钠制成的亚硝酰硫酸溶液，得到重氮化溶液，然后 将该溶液滴加到由氢溴酸和溴化亚铜制成的溶液中，温度不超过40°C，滴加完毕后再升温 至80±5°C下反应后得2-溴_3,5,6_三氟硝基苯粗品；或者于反应容器中，加入氢溴酸、水、 铜粉及2-硝基-3，4,6_三氟苯胺粗品，搅拌下，升温至40~45°C，滴加由亚硝酸钠和水制成 的水溶液反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗， 干燥，减压脱溶后得2_溴_3，5，6-二氟硝基苯粗品；
[0012] 步骤5:于反应容器中，加入水、冰醋酸、还原铁粉和溶剂无水乙醇或甲醇，搅拌下 升温至85~95°C下回流反应后，分批加入2-溴_3,5,6_三氟硝基苯粗品，加完后继续回流反 应1小时以上，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗， 干燥，减压脱溶后得2_溴_3，5，6-二氟苯胺粗品；
[0013] 步骤6:于反应容器中，加入-溴-3，5，6-三氟苯胺粗品和溶剂DMF，搅拌下降温至20 ~35°C，分批加入NCS(N-氯代丁二酰亚胺），加完后升温至50~60°C下保温反应2小时以上， 反应完毕后将反应液倒入冰水中，趁冷过滤，水洗烘干得2-溴-4-氯-3，5，6-二氟苯胺粗品；
[0014] 步骤7:于反应容器中，加入2-溴-4-氯-3，5，6_三氟苯胺粗品和冰醋酸，搅拌下，7令 却至10~15°C，滴加由浓硫酸及亚硝酸钠配制好的亚硝酰硫酸溶液，得到重氮化溶液，然后 将该溶液滴加到由磷酸/次亚磷酸钠、水和氧化铜配成的混合液中，温度控制在30~35°C， 滴加完毕后再升温至60~70°C反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃 取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得1 _溴_3_氯-2，4，5-二氣苯粗品，精馈得纯品；
[0015] 步骤8:于反应容器中，氮气保护下，加入溶剂无水四氢呋喃、碘和镁条，搅拌下升 温至60~65°C，滴加由无水四氢呋喃和异丙基氯制成的溶液，温度控制在55~70 °C下反应， 反应完毕后降温至10~15°C，滴加由无水四氢呋喃和1-溴-3-氯-2，4,5_三氟苯制成的溶 液，降温至-5~（-10)°C，分批加入干冰，半小时加完，自然升至室温反应，反应完毕后将反 应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得成品2-3-氯-2，4,5-三氟苯甲酸。
[0016] 步骤1中，所述的2，4，5-三氟苯胺与醋酐的摩尔比为1:(1.05~1.15);反应时间为 l-3h〇
[0017] 步骤2中，所述的2，4，5-三氟乙酰苯胺与浓硝酸摩尔比为1: (2.0~3.0)，2-硝基-3,4,6_三氟苯胺与浓硫酸总量的摩尔比为1: (8~10)，硝硫混酸中，浓硝酸与浓硫酸的比为 1: lg/ml; 2-硝基-3，4，6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1: (15~20); 2-硝基-3，4，6-三氟苯 胺与醋酐的摩尔比为1: (15~20)，反应时间为3~5h。
[0018] 步骤3中，所述2-硝基-3，4,6_三氟乙酰苯胺与浓盐酸的摩尔比为1:(5~8)，所述 的溶剂为乙醇，2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺与乙醇的摩尔比为1:(5~10)，反应时间为2~ 5h〇
[0019] 步骤4中，所述2-硝基-3，4,6_三氟苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:(1.05~1.15)， 2-硝基_3,4,6_三氟苯胺与氢溴酸的摩尔比为1:(4~6);2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与溴化亚 铜的摩尔比为1:(0.5~1.0) ;2_硝基-3，4,6_三氟苯胺与铜粉的摩尔比为1:(0.8~1.2);2-硝基_3,4，6_三氟苯胺与浓硫酸的摩尔比为1: (8~10)，2_硝基_3,4，6_三氟苯胺与冰醋酸 的摩尔比为1:(15~20);反应时间为1.5~2.5h。
[0020] 步骤5中，所述2-溴-3,5，6_三氟硝基苯与还原铁粉的摩尔比为1: (1.2~1.6)，2-硝基-3，4，6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1: (0.3~1.0);2-硝基-3，4，6-三氟苯胺与水的 摩尔比为1: (90~110) ;2_硝基_3,4,6_三氟苯胺与无水乙醇或甲醇的摩尔比为1: (4~6); 反应时间为2~4h。
[0021 ] 步骤6中，所述2-溴-3，5，6-三氟苯胺与NCS的摩尔比为1: (1 · 1~1 · 2)，2-硝基-3， 4，6_三氟苯胺与DMF的摩尔比为1: (10~15);反应时间为4~6h。
[0022] 步骤7中，所述2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:(1.05~ 1.15)，2-溴-4-氯-3，5，6-三氟苯胺与磷酸的摩尔比为1: (10~15)，2-溴-4-氯-3，5，6-三氟 苯胺与次亚磷酸钠的摩尔比为1:(1.2~1.6) ;2_溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺与氧化铜的摩尔 比为1:(0.2~0.3);2-硝基-3，4,6_三氟苯胺与水的摩尔比为1:(10~15)，2_硝基-3，4,6_ 三氟苯胺与浓硫酸的摩尔比为1: (8~10)，2-硝基-3，4，6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1: (15~20);反应时间为3~5h。
[0023] 步骤8中，所述1-溴-3-氯-2，4，5-三氟苯与镁的摩尔比为1: (1.2~1.3)，1-溴-3-氯，4,5_二氣苯与异丙基氯的摩尔比为1: (2.0~2.5)，1-溴_3_氯-2，4,5_二氣苯与干冰 的摩尔比为1:(3.0~4.0); 1-溴-3-氯-2，4,5_三氟苯与碘的摩尔比为1:(0.005~0.015); 反应时间为5~8h。
[0024] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0025] 原料简单易得，成本低，反应条件温和，无异构体，纯度高，收率高，更易于工业化 生产。
【具体实施方式】
[0026]本发明所述的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸的合成路线如下：