间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗肿瘤药物中间体的合成方法，特别涉及一种间氯甲基苯甲酸叔 丁酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 抗肿瘤药物的系统化研究始于20世纪40年代，从氮芥治疗恶性淋巴瘤获得成功以 后，药物在抗肿瘤领域的研究得到深入发展，并建立抗肿瘤物的实验模型和筛选方法来进 行寻找新药的研究，对合成的化合物，动植物和微生物的代谢产物进行了大量筛选，找到了 多种具有抗肿瘤活性的肿瘤药物。其中，间氯甲基苯甲酸叔丁酯作为一种抗肿瘤新药的中 间体，有着广泛的应用前景。该化合物的下游抗肿瘤药物已经被证实对于肿瘤细胞模型XF-488等有显著的细胞毒性。因此，该化合物的制备对于抗肿瘤药物的研发和癌症的治疗具有 重要的意义。
[0003] 间氯甲基苯甲酸叔丁酯的常规的合成方法用间氯甲基苯甲酸为原料，用甲苯作溶 剂，与N，N_二甲基二叔丁基缩醛回流反应得到。该合成方法原料不易得到，并且反应杂质较 多，后处理繁琐，反应选择性较差，没有实际应用的价值。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，原料来源广、工 艺温和易控、设备简单、原料充足、价格便宜、易于工业化生产。本发明解决其技术问题所采 用的技术方案是：
[0005] -种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，以间甲基苯甲酸为起始原料，通氯气取 代反应得间氯甲基苯甲酸，间氯甲基苯甲酸经酯化反应后得间氯甲基苯甲酸叔丁酯。
[0006] 本发明的反应方程式为：
[0007]
[0008] 作为优选，具体步骤如下：
[0009] (1)间氯甲基苯甲酸的制备
[0010] 将间甲基苯甲酸和有机溶剂加入到反应器中，在冷却到0~10°C和镁光灯照射下， 向其中通入氯气进行取代反应4~6小时，取代反应通入的氯气的质量为间甲基苯甲酸的 0.45~1.05倍，经饱和食盐水水洗，干燥，减压除去溶剂，洗涤，烘干制得间氯甲基苯甲酸； [0011] (2)间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备
[0012]向反应器中加入步骤(1)制得的间氯甲基苯甲酸和有机溶剂，随后加入叔丁醇，再 加入吡啶，在冷却到-5~0°C下滴加磷酰氯进行酯化反应，磷酰氯滴加时间为2~4小时，滴 加完毕后再保温搅拌一个小时，然后自然升至室温搅拌过夜，降温，加水静置分层，下层有 机层用饱和食盐水水洗，干燥，减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶，烘干后得间氯甲基苯甲酸 叔丁酯。
[0013] 吡啶是缚酸剂。磷酰氯滴加时间为2~4小时，慢速滴加，滴加完毕后再保温搅拌目 的是:防止反应过于激烈。
[0014] 作为优选，步骤(1)间甲基苯甲酸与有机溶剂的质量比为1:2~8。
[0015]作为优选，步骤(1)镁光灯的功率为400-1000W。镁光灯照射的作用是光催化剂，控 制镁光灯的功率为400-1000W，反应效率高。
[0016] 作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和有机溶剂的质量比为1:2~8。
[0017] 作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和叔丁醇的质量比为1:2~4。
[0018] 作为优选，步骤⑵间氯甲基苯甲酸和吡啶的质量比为1:2~4。
[0019] 作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和磷酰氯的质量比为1:2~4。
[0020] 作为优选，步骤(2)用到的磷酰氯为反应前新蒸的，具体是将磷酰氯常压蒸馏，收 集103~104°C馏分，即蒸即用。因为磷酰氯放置久后会分解，因此，使用前要对购买的磷酰 氯重新蒸馏，即蒸即用，否则不但会影响收率，还会影响产品品质。
[0021] 作为优选，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿。
[0022]本发明的有益效果是：
[0023] 1、所用的原料来源广，供应充足，价格便宜。
[0024] 2、反应条件温和易于控制，无需复杂的实验设备，易于实际工业化生产。
[0025] 3、产率高，成本低廉。
【具体实施方式】
[0026] 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
[0027] 本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。 下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
[0028] 本发明的磷酰氯为市售，使用时磷酰氯为反应前新蒸的，具体是将磷酰氯常压蒸 馏，收集103~104°C馏分，即蒸即用。
[0029] 实施例1
[0030] (1)间氯甲基苯甲酸的制备
[0031] 向500ml的三口瓶中加入68g间甲基苯甲酸和200ml四氯化碳，搅拌，将混合物冷却 至0 °C，混合物置于一400W镁光灯照射下，在四小时内向其中通入40g氯气，通入氯气过程中 保持反应温度不超过l〇°C。通毕后继续搅拌反应，TLC显示反应结束后，反应混合物用饱和 食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到的固体用石油醚打浆，抽滤，烘干 得到白色固体50g，即间氯甲基苯甲酸，收率77 %。
[0032] (2)间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备
[0033]向500ml四口瓶中加入50g间氯甲基苯甲酸和200ml二氯乙烷，搅拌加入120g叔丁 醇，ll〇g吡啶，搅拌溶清后，冷却至〇°C以下，开始慢慢滴加 110g磷酰氯，控制温度-5~0°C下 滴加2~4小时，滴加完毕后再保温搅拌一个小时，自然升至室温搅拌过夜。TLC显示反应完 全，降温至5°C，抽入事先准备好的5°C的纯净水中，搅拌15分钟，静置半小时，分层。分出下 层有机层，再用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到的固体用乙酸 乙酯重结晶，烘干得到白色固体55g，即间氯甲基苯甲酸叔丁酯，收率83%。
[0034] 实施例2
[0035] (1)间氯甲基苯甲酸的制备
[0036] 向1000ml的三口瓶中加入136g间甲基苯甲酸和500ml四氯化碳，搅拌，将混合物冷 却至10°C，混合物置于一 1000W镁光灯照射下，在五小时内向其中通入100g氯气，通入氯气 过程中保持反应温度不超过10°c。通毕后继续搅拌反应，TLC显示反应结束后，反应混合物 用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到的固体用石油醚打浆，抽 滤，烘