色瑞替尼中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及色瑞替尼中间体及其制备方法，以及该中间 体在合成色瑞替尼中的应用。
【背景技术】
[0002] 色瑞替尼由诺华公司研制，商品名为Zykadia，化学名为5-氯-N2-(2-异丙氧 基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N 4- (2-(丙烷-2-磺酸基）-苯基）嘧啶-2, 4-二氨， 结构式如下：
[0003]
[0004] 色瑞替尼是 ALK 抑制剂（Anaplastic Lymphoma Kinase)，于 2014 年 4 月 29 日经 美国FDA批准上市，用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤 激酶阳性（ALK+)转移性非小细胞肺癌（NSCLC)患者的治疗。在每日至少接受400mg色瑞 替尼治疗的NSCLC患者中，无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括 接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者，无论是否出现ALK耐药突变，色瑞替尼均高度 有效。
[0005] 目前有关色瑞替尼的合成方法主要是W02008073687公开的方法，其报道的工艺 路线如下：
[0006] 以2-氯-4-氟甲苯为原料，经硝化、异丙醇取代后得中间体11。中间体11与吡 啶-4-硼酸经Suzuki反应，得中间体15。中间体15经催化氢化后，再Boc保护得中间体 12。中间体12与由2-异丙基磺酰基苯胺与2, 4, 5-三氯嘧啶发生取代反应得到的中间体 III通过Buchwald-Hartwig反应得到中间体14。最后中间体14经三氟乙酸脱Boc保护基得 到色瑞替尼。
[0007]
[0008] 上述路线第三步的Suzuki反应需要使用催化剂三（二亚苄基丙酮）二钯和配体 2-二环己基膦-2 ' -6 ' -二甲氧基联苯，这两种试剂不仅价格昂贵，而且使用量大，与底物的 重量百分比分别达到了 40%和45% ;第四步的催化氢化反应也需用重量比高达40%的催 化剂氧化钼，造成原料成本过高。另外Suzuki反应需要150°C的高温，且对设备的密封性能 要求高，反应条件苛刻，不适合工业化生产。
[0009] 因此本领域尚需研发生产成本低、条件温和、操作简便的色瑞替尼的制备方法
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种生产成本低、条件温和、操作简便的色瑞替尼制备方 法及制备简便、生产成本低的色瑞替尼中间体和其制备方法
[0011] 本发明的第一方面，提供一种色瑞替尼中间体，结构如式I所示：
[0012]
[0013] 式中，R 为-N02、-NH2、-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz 或-NH-Fmoc ;
[0014] R2SH或甲氧基。
[0015] 在另一优选例中，R2为苯环上邻位、对位或间位单取代的甲氧基。
[0016] 在另一优选例中，R为-N02 ;R2为H。
[0017] 本发明的第二方面，提供第一方面所述的色瑞替尼中间体的制备方法，包括以下 步骤：
[0019] i)式1化合物与苄卤类化合物进行取代反应，得式2化合物；
[0020] ii)式2化合物进行还原反应得到式I化合物，即色瑞替尼中间体，
[0021] 各式中，X为卤素；R、R2的定义如权利要求1所述。
[0022] 在另一优选例中，所述方法具有以下一个或多个特征：
[0023] (1)式1化合物与苄卤类化合物的摩尔比为1:0. 5~3. 0 ;
[0024] (2)步骤i)反应温度为50~80°C ;
[0025] (3)所述取代反应在乙腈或四氢呋喃或两者的混合溶剂中进行；
[0026] (4)所述还原反应所用的还原剂为醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一 种或两种以上的组合。
[0027] 在另一优选例中，式1化合物通过以下步骤合成得到：
[0028]
[0029] 1)式3化合物经硝化反应生成式4化合物；
[0030] 2)式4化合物与异丙醇反应生成式5化合物；
[0031] 3)式5化合物与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应生成式la所示的式1化合物； 以及任选地
[0032] 4)式la所示的式1化合物经硝基还原生成式lb所示的式1化合物；以及任选地
[0033] 5)式lb所示的式1化合物经氨基保护生成式lc所示的式1化合物，式lc中，R3 为-Bn、-Boc、-Cbz 或-Fmoc〇
[0034] 且各式中，X表示卤素。
[0035] 在另一优选例中，所述制备方法具有以下一个或多个特征：
[0036] (1)步骤1)硝化反应所用的硝化试剂为浓硫酸和硝酸钾、浓硫酸和浓硝酸、浓硫 酸和发烟硝酸、或者冰乙酸和浓硝酸；
[0037] (2)步骤2)在碱作用下进行反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、叔丁 醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合；
[0038] (3)步骤3)在有机溶剂中进行反应，所述的有机溶剂选自1，4-二氧六环、二甲基 乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环与水的混合物中的一种或两种以上的组 合；
[0039] (4)步骤3)的反应在催化剂作用下进行，所述的催化剂选自PdCl2 (dppf) 2、 Pd (PPh3) 4、Pd2 (dba) 3中的一种或两种以上的组合。
[0040] 本发明的第三方面，提供一种色瑞替尼的制备方法，包括以下步骤：
[0041]
[0042] a) R为-N02、-NH2、-NH-Bn、或-NH-Cbz，式I化合物在催化氢化条件下反应得到式 Π 化合物；或者，R为-NH-Boc或-NH-Fmoc，式I化合物在催化氢化条件下反应后，再脱氨基 保护得到式II化合物；
[0043] b)式II化合物与式III化合物在酸性条件下反应，得到色瑞替尼，
[0044] 式I中，R2为Η或甲氧基。
[0045] 在另一优选例中，R2为苯环上邻位、对位或间位单取代的甲氧基。
[0046] 在另一优选例中，所述制备方法具有以下一个或多个特征：
[0047] (1)所述催化加氢是指在Pd/C或Raney Ni催化下，通入氢气进行加氢；
[0048] (2)步骤a)中式I化合物溶于醇类溶剂中进行反应，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇 或两者的混合溶剂；
[0049] (3)所述催化加氢条件所用的催化剂的重量为式I化合物重量的10wt % _20wt %;
[0050] (4)所述酸性条件使用的酸为三氟乙酸、乙酸、盐酸或硫酸或其混合物；
[0051] (5)步骤b)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为异丙醇、异戊醇、N，N_二甲基甲酰 胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。
[0052] 在另一优选例中，式III化合物通过以下步骤合成：
[0054] i) 2, 4, 6-三氯嘧啶与2-(异丙硫基）苯胺反应得到式8化合物；
[0055] ii)式8化合物氧化得到式III化合物。
[0056] 在另一优选例中，式III化合物的合成具有以下一个或多个特征：
[0057] (1)步骤i)在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂为乙醇，正丙醇或异丙醇中的一种 或两种以上的组合；
[0058] (2)步骤i)在有机胺作用下进行，所述有机胺为二乙胺，二丙胺，三乙胺，三丙胺， N-甲基-N-乙基胺，N-乙基-N-丙基胺，N, N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合；
[0059] (3)步骤i)的反应温度为60_90°C ;
[0060] (4)步骤ii)在卤代烃溶剂中进行，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烧，1，1-二氯乙 烷，1，2-二氯乙烷，三氯甲烷中的一种或两种以上的组合；
[0061] (5)步骤ii)中氧化所用的氧化剂为过氧化氢，过氧甲酸，过氧乙酸，过氧苯甲酸， 间氯过氧苯甲酸中的一种或两种以上的组合。
[0062] 本发明提供的色瑞替尼的制备方法，反应试剂价廉易得，反应条件温和，操作简 便，通过本发明的方法得到的产品纯度高，适合工业化生产。
[0063] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0064] 本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型的色瑞替尼中 间体，其制备简便、生产成本低，使用该中间体制备色瑞替尼，反应条件温和，操作简便，反 应原料廉价易得，且可得到高纯度的产品，适合工业化生产。在此基础上，完成了本发明。
[0065] 色瑞替尼中间体
[0066] 本发明中，色瑞替尼中间体、式I化合物、如式I所示的化合物、式I所示的化合 物、式I所示的中间体具有相同的含义，均是指结构如式I所示的化合物：
[0067]
[0068] 式中，R 为-N〇2、_NH2、_NH_Bn、_NH _Boc、_NH_Cbz 或-NH_Fmoc，优选硝基；
[0069] R2表示H或甲氧基。
[0070] 在另一优选例中，R2为Η或苯环上邻位、对位或间位单取代的甲氧基。
[0071] 本发明中，Bn表示苄基；Β。。表示叔丁氧羰基；Cbz表示苄氧羰基；Fmoc表示芴甲氧 撰基。
[0072] R为-NH2的式I化合物（lb)可通过R为-N02的式I化合物用铁粉或、氯化亚锡 还原制得，R为-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz或-NH-Fmoc(lc