一种氮杂芳基酚基甲酮类化合物的合成方法
【专利说明】一种氮杂芳基酚基甲酮类化合物的合成方法 【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种氮杂芳基酚基甲酮类化合物的合成方 法。 【【背景技术】】
[0002] 氮杂芳基酚基甲酮类化合物在有机合成以及天然产物合成中是一种十分重要的 基础合成砌块，能实现丰富多样的官能团化。同时，其在药物合成领域体现出良好的应用 性，是一类潜在的抗癌抗肿瘤药物及高活性磷酸酯类前药的重要模块。
[0003] 目前合成氮杂芳基酚基甲酮类化合物的方法报道十分有限，一般合成路径为以邻 位卤代酚类化合物与氮杂芳香醛类化合物作底物，通过将酚羟基预保护，采用正丁基锂在-78°C离去卤素再与氮杂芳香醛类化合物偶联，最后在强酸性条件下脱酚羟基保护得到目标 产物。或者以甲基醚类取代芳香醛类化合物与氮杂芳香类化合物通过偶联氧化合成目标产 物。但这些反应多为多步反应，产物的选择性低;或者底物需要预先官能团化，同时，底物醛 类化合物不易保存且相较于甲基类化合物价格相对昂贵，难以获得，并且反应条件相对苛 刻导致反应不易操作，增加了获得目标产物的难度【参考文献:Barreca M L，Ferro S，Rao A , Luca L D，Zappala'M，Monforte A M,Debyser Z,ffitvrouw M,Chimirri A.J.Med.Chem.2005,48,7084-7088；Lee Η Y,Chang C Y,Lai M J,Chuang H Y,Kuo C C, Chang C Y,Chang J Y,Liou J P.Bioorg.Med .Chem.2015,23,4230-4236；Spadaro A.Frotscher M.Hartmann R.W.J.Med.Chem.2012,55,2469-2473】。
[0004] 针对上述方法的不足，开发以无需预活化、价格低廉且易得的甲基类氮杂芳香化 合物与酚类化合物的直接氧化脱氢偶联，同时以自然界广泛存在的碘类化合物为催化剂， 无需引入过渡金属催化，以绿色廉价的氧气作为氧化剂合成氮杂芳基酚基甲酮类化合物， 体现出较高的原子经济性及步骤经济型。反应条件温和，操作简单，选择性较高，底物适应 范围广，产率中等偏上，符合目前绿色可持续化学发展的需要，在医药原材料合成，有机合 成及天然产物的方法研究方面提供了较为便捷的方法，体现出良好的应用前景。 【
【发明内容】
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[0005] 本发明的目的是开发一种在氧气氛围下，使用碘类化合物为催化剂、酸试剂，氧气 为氧化剂及协同氧化剂，以甲基取代氮杂芳香化合物与酚类化合物为原料，高选择性地合 成氮杂芳基酚基甲酮类化合物的方法。
[0006] 本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：
[0007] -种氮杂芳基酚基甲酮类化合物的合成方法，包含以下步骤：
[0008] 取甲基取代的氮杂芳香化合物、酚类化合物、碘催化剂、酸试剂、协同氧化剂、反应 溶剂置于反应容器中，混合;在氧气、氮气或空气氛围下，于反应温度为80°C~130°C下，持 续搅拌反应15h~30h，反应结束后冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液洗涤，然后用有机溶剂萃 取，干燥;减压蒸馏反应除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标化合物。
[0009] 上述合成方法中，所述的甲基取代的氮杂芳香化合物是2-甲基喹啉、2，6_二甲基 喹啉、2-甲基-6-氯喹啉、2-甲基喹啉-6-甲酸甲酯、4-甲基喹啉、2-甲基苯并噻唑或2-甲基 苯并嚼P坐。
[0010] 上述合成方法中，所述的酚类化合物是苯酚、2,4_二甲基苯酚、对叔丁基苯酚、对 甲基苯酚、3，5-二甲基苯酚、对羟基联苯、对氟苯酚、邻甲基苯酚、2，4-二叔丁基苯酚或邻甲 基对甲氧基苯酚。
[0011] 上述合成方法中，所述的碘催化剂是选自N-碘代丁二酰亚胺、碘化钠、碘化钾或碘 单质中的一种或几种。
[0012] 上述合成方法中，所述的酸试剂是选自醋酸、苯甲酸、三氟乙酸、二苯基磷酸、三氟 甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或几种。
[0013] 上述合成方法中，所述的协同氧化剂是选自苯醌、二氯二氰基苯醌、过氧化叔丁 醇、过氧化苯甲酰、二甲基亚砜、碳酸银或醋酸银中的一种或几种。
[0014] 上述合成方法中，所述的反应溶剂是选自1，4_二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、氯苯、苯甲醚或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
[0015] 上述合成方法中，所述的甲基取代的氮杂环芳香化合物与酚类化合物、碘催化剂、 酸试剂、协同氧化剂之间的摩尔比分别为1:[ 1.0~4.0]:[0.05~0.4]: [1.0~3.0]: [2.0~ 4.0]〇
[0016]上述合成方法中，所述的萃取步骤中的有机溶剂是乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲 烷中的至少一种。
[0017]本发明还提供了一种由上述任意方法所制备的氮杂芳基酚基甲酮类化合物，具有 结构式：
[0019]所述结构式I或II中，R1是氢、甲基、甲氧基、氟、氯或硝基;R2是氢、甲基、叔丁基、异 丙基，苯基或正丁基;R3是氢、甲基或甲氧基;其中结构式I中的羰基是定位在2_、3_或4-位 中的一个位置;结构式II中的X为CH 2、0或S。
[0020] 本发明直接由甲基取代的氮杂环芳香化合物与酚类化合物为原料，一步制备氮杂 芳基酚基甲酮类化合物的方法。根据实验结果，该方法具有无需过渡金属催化和原料廉价 易得、原料无需预活化、绿色易得的氧气为氧化剂、所得目标产物易分离、选择性高、反应操 作简单、适用性广等特点。该方法解决了其他合成方法中所存在的底物需预活化及预保护 化、低选择性，操作复杂、贵重金属催化剂掺入及导向基团引入与离去等问题。
[0021] 【附图简要说明】
[0022] 图1为具有结构式I的氮杂芳基酚基甲酮类化合物的合成路径图；
[0023] 图2为具有结构式II的氮杂芳基酚基甲酮类化合物的合成路径图。 【【具体实施方式】】
[0024] 下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的 是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
[0025] 如图1、图2所示，本发明提供的由甲基取代氮杂环芳香化合物与酚类化合物一步 制备氮杂芳基酚基甲酮类化合物合成步骤为:将甲基取代氮杂环芳香化合物试剂、酚类化 合物(摩尔比100~450%基于甲基取代氮杂环芳香化合物试剂）、碘催化剂(摩尔比5~40% 基于甲基取代氮杂环芳香化合物）、酸试剂(摩尔比100~300%基于甲基取代氮杂环芳香化 合物）、协同氧化剂(摩尔比100~300%基于甲基取代氮杂环芳香化合物）、反应溶剂置于反 应容器中，混合;在氧气、氮气或空气氛围下，于反应温度为80°C~130°C下，持续搅拌反应 15h~30h，反应结束后冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减 压蒸馏除去溶剂。粗产品经柱色谱分离，即得氮杂芳基酚基甲酮类化合物。
[0026] 合成例1
[0027] 2-羟基-3，5-二甲基酚喹啉-2-甲酮的合成
[0028] 在反应器中加入0.20mmol 2_甲基卩奎琳，0.60mmol 2,4-二甲基苯酸，0.061111]1〇1鹏 单质，0.20mmol三氟乙酸，0.60mmo 1 DMS0，1.5mL氯苯溶剂。在氧气氛围下，加热到120°C，持 续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压 蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率68 %。4匪R(400MHz，CDC13) δ 12.50(s,lH),8.35(d ,J = 8.4Hz,lH),7.91(d ,J = 2.4Hz,2H),7.79-7.83(t ,J = 7.8Hz,lH), 7.73(S,lH),7.65-7.69(t,J=7.4Hz,lH),2.30(s,3H),2.22(s,3H)〇
[0029] 合成例2
[0030] 2-羟基-3，5-二甲基酚-6-氯喹啉-2-甲酮的合成
[0031] 在反应器中加入0.20mmol 6-氯-2-甲基喹啉，0.60mmol 2,4_二甲基苯酚， 0 ·06mmol鹏单质，0 · 20mmol三氣乙酸，0 ·60mmol DMS0,1 · 5mL氯苯溶剂。在氧气氛围下，加 热到120°C，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液洗涤，以二氯甲烷萃 取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率80%匪R (400MHz，αχη3)δ12· 35(s，1H)，8.27(d，J = 8.4Hz，lH)，8.16(d，J = 9.2Hz，lH)