6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体领域。更具体而言，本发明涉及一种合成6-羟基-2-甲基 苯并呋喃类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 6-羟基-2-甲基苯并呋喃及其衍生物是一类重要的医药中间体，可用于制备多种 抗癌药物。例如，它们可以与4-氯喹唑啉衍生物或4-氯喹啉衍生物反应生成各种血管内 皮生长因子受体 2 (vascular endothelial growth receptor 2, VEGFR-2)抑制剂。
[0003] 传统的有机化学反应大多在有机介质中进行，产生的有机废液会向大气、土壤和 河流中排放大量的有毒物质，污染了环境，给人类健康和社会发展带来了危害。企业因治理 污染消耗巨额资金，制约企业自身的发展。因此，寻找一种环境友好的化学反应介质也是设 计合成工艺的重要策略之一。
[0004] 化合物6-羟基-2-甲基苯并呋喃的合成路线已被多篇文献报道。例如，专利申 请TO2005/063739中记载的6-羟基-2-甲基苯并呋喃的合成方法以3-甲氧基苯酚为起 始原料，依次通过碘代、闭环、脱甲基三步反应合成目标产物，其合成路线如图1所示。该 工艺路线存在使用的试剂价格昂贵、碘代反应选择性不高、收率低以及脱甲基反应困难等 问题，因此不适用于工业化生产。再例如，专利申请US2007/0265332报道了一种改进的化 合物6-羟基-2-甲基苯并呋喃的合成方法，以间苯二酚为起始原料，依次经过傅克反应 (Friedel-Crafts reaction)、闭环、用三甲娃基保护酸羟基、还原、脱保护基等五步反应得 到目标产物，其合成路线如图2所示。该工艺路线需经五步反应得到目标产物，且涉及到对 3-位酚的保护和脱保护的过程，反应产物需要硅胶层析纯化，反应过程较为繁琐。
[0005] 为了达到6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物工业化生产的规模和要求，本发明提 供了一种改良的、优化的合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法。该方法在苯并 呋喃环的构建和还原反应步骤中均用水作为溶剂，反应条件更加温和、环保；反应过程中无 需对3-位羟基进行保护而直接还原羰基，减少了反应步骤；本发明的反应路线只有三步反 应，无需硅胶层析纯化，完全适用于工业化生产。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法（下文称为"本 发明的方法"），其合成路线如图3所示，所述方法包括以下步骤：
[0007] (a)使化合物1
[0008]
[0009] 与α卤代卤酰基化试剂2进行傅克反应，
[0010]
[0011] 得到化合物3，
[0012]
[0013] 在以上各式中，札选自氢或C16烷基；R2选自C 16烷基或苯基；X各自独立地选自 氯或溴；
[0014] (b)以水为溶剂，使化合物3在无机碱存在下进行闭环反应，得到化合物4，
[0015]
[0016] 其中札和R 2如步骤（a)中所定义；
[0017] (c)以水为溶剂，在强无机碱存在下，用硼氢化钠或硼氢化钾使化合物4进行还原 反应；反应结束后，调节pH值为3~5,得到目标化合物5，
[0018]
[0019] 其中札和R2如步骤（a)中所定义。
[0020] 在本发明的方法的一些实施方案中，札是氢或甲基。
[0021] 在本发明的方法的一些实施方案中，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基。
[0022] 在本发明的方法的一些实施方案中，α卤代卤酰基化试剂2是2-氯-丙酰氯、 2-溴 -丙酰溴、2-氯-丁酰氯、2-氯_2_苯基-乙酰氯或2-氯-4-甲基-戊酰氯。
[0023] 在本发明的方法中，步骤（a)中的傅克反应可以采用本领域技术人员所熟知的常 规反应条件进行，例如可以在催化剂存在下在卤代烃溶剂中进行。在一些实施方案中，傅克 反应中所用的催化剂可选自无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁、三溴化铝、四氯化 锡、四氯化钛、三氯化硼、三溴化硼和三氟化硼，优选是无水三氯化铝。在一些实施方案中， 傅克反应中所用的卤代烃溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷或其混合物。在一些实施方案中，在步 骤（a)中，化合物1与α卤代卤酰基化试剂2的摩尔比=1 : (1~1. 05)。在一些实施方 案中，化合物1与催化剂的摩尔比=1 : (1~1. 05)。
[0024] 在本发明的方法中，步骤（b)中所述的"无机碱"作为缚酸剂发挥作用，即，用于中 和闭合反应中生成的氢卤化物。因此，本领域中已知的任何能中和氢卤化物的无机碱均可 用在步骤（b)中。可用在步骤（b)中的无机碱的实例包括但不限于碱金属或碱土金属的碳 酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物等，优选碱金属或碱土金属的碳酸氢盐，更优选碱金属的碳酸氢 盐，例如碳酸氢钠。在本发明的方法的一些实施方案中，在步骤（b)中，化合物3与无机碱 的摩尔比=1 : (1~2. 2)。在一些实施方案中，步骤（b)中的闭环反应在0°C~10°C的 温度下进行。在一些实施方案中，在步骤（b)中，闭环反应结束后，将反应液的pH值调节至 6~7,从而沉淀出化合物4。
[0025] 在本发明的方法中，步骤（c)中所述的"强无机碱"优选是碱金属的碳酸盐或碱金 属的氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。在本发明的方法一些实施方案 中，在步骤（c)中，化合物4与强无机碱的摩尔比=1 : (1~1. 1)。在本发明的方法的一 些实施方案中，在步骤（c)中，化合物4与硼氢化钠或硼氢化钾的摩尔比=1 : (2. 5~3)。 在本发明的方法的一些实施方案中，步骤（c)的还原反应是如下进行的：将化合物4、氢氧 化钠和水加入反应容器中，将混合物温度降低至5°C~15°C，然后分批加入硼氢化钠，加料 完毕后，将反应体系升温至15°C~25°C进行反应。
[0026] 本发明的方法在步骤（b)的闭环反应和步骤（c)的还原反应中均使用水作为溶 剂，具有成本低、反应路线简单、反应条件温和、环保、后处理过程简便、适于工业化生产等 优点。
[0027] 本文所用的术语"烷基"是指具有1至6个碳原子、例如具有1、2、3、4、5、6个碳原 子的直链或支链的饱和的一价烃基，优选是指具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和的 一价烃基。具有1至6个碳原子的烷基被简单地表示为" Cl 6烷基"，具有1至4个碳原子 的烷基被简单地表示为4烷基"，其它碳原子数的烷基也可以以类似方式表示。烷基的 实例包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
[0028] 本文所用的术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯和溴，更优选氯和溴。
[0029] 本文所用的术语"卤代烃"是指被一个或多个卤素取代的饱和的、不饱和的或芳族 的烃，例如氟代烃、氯代烃、溴代烃和碘代烃，其中所述的卤代烃优选是饱和的卤代烃，更优 选饱和的氯代烃，甚至更优选氯代C 16烷烃。卤代烃的实例包括、但不限于：二氯甲烷、二氯 乙烷或其混合物等。
[0030] 本文所用的术语6烷烃"是指具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和的烃。 Q 6烷烃的实例包括、但不限于：甲烷、乙烷、正丙烷、异丙烷等。
[0031] 本文所用的术语"碱金属"意指元素周期表中第IA族的元素锂（Li)、钠（Na)、钾 〇()、铷她）、铯％)、钫奸），优选钠和钾。
[0032] 本文所用的术语"碱土金属"意指元素周期表中IIA族元素铍（Be)、镁（Mg)、钙 (Ca)、锶（Sr)、钡（Ba)和镭（Ra)，优选钙和镁，最优选钙。
[0033] 在本文的任何结构式中，如果任何原子上存在空余化合价，该空余化合价实际上 是为了简便没有具体描绘的氢原子。
[0034] 在本文中，如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，在二者不 一致的情况下，以化合物的结构为准，除非上下文表明化合物的结构不正确、而名称正确。
【具体实施方式】
[0035] 下述实施例是对本发明的举例说明，不应当被理解为以任何方式限制本发明的保 护范围。所公开的数据（例如，量、温度等）力争保证其准确性，但是也会存在一些实验误 差和偏移。除非另外说明，否则本发明中的份数是重量份数，温度为摄氏温度，压力为大气 压或接近大气压。所有氢谱数据由Varian 400-MR测得。本发明所用的所有试剂均为商业 渠道获得。
[0036] 以下为实施例中使用的缩写列表：
[0037] DCM 二氯甲烷
[0038] DCE 二氯乙烷
[0039] Et3N 三乙胺
[0040] EtOH 乙醇
[0041] HOAc 醋酸
[0042] MeOH 甲醇
[0043] NaOMe 甲醇钠
[0044] Ph 苯基
[0045] THF 四氢呋喃
[0046] TBSC1 叔丁基二甲基氯硅烷
[0047] LC-MS 液相色谱-质谱
[0048] g 克
[0049] L 升
[0050] ml 毫升
[0051] mol 摩尔
[0052] h 小时
[0053] Ph 苯基