联苯并[1,2,5]硒二唑衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，特别涉及一种具有抗肿瘤活性的联苯并硒二唑衍生物 及制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，发病 率居泌尿系统恶性肿瘤的首位;是发生在人身上最常见的十大肿瘤之一，而且在男性中其 发病率更高。膀胱灌注治疗是膀胱癌的常规治疗方法，并且延缓或防止其复发。常用的膀胱 灌注治疗药物包括免疫增强剂卡介苗(BCG)和化疗药物，如丝裂霉素 C(MMC)、阿霉素、表柔 比星和吉西他滨。[Shelley MD，et al,Cancer Treat Reviews,2010,36:195-205]。有研究 表示尿液pH值呈弱酸性，MMC在酸性环境下极容易失活，导致MMC的治疗效果降低，并且会增 加肿瘤复发的风险。[Maeda T，et al, The Journal of Urology, 2011,185:802-806; Wright ME,et al,Cancer Causes Control,2005,16:1117-1123]。因此，膀脫的酸性环境 限制了膀胱癌化疗药物的疗效。而设计合成或筛选具有在低pH值环境下高稳定的抗癌药物 的新策略已成为当今肿瘤防治领域的研究热点。
[0003] 微量元素硒现今被称为生命的火种，有抗癌之王和长寿元素等美誉[Rayman Μ.P.The Lancet,2012,379(9822): 1256-1268]。而硒元素主要以硒蛋白质的形式在生物体 内存在并发挥作用，如谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)等，对维持 人体正常生理功能起着关键作用。而近年来，硒在抗肿瘤防治中的作用也越来越受到关注 和研究。有研究发现，硒蛋白能够促使CD4+T细胞更倾向分化成Thl细胞，从而产生一个抗病 毒的免疫作用及增强抗肿瘤的反应[Hoffmann F.W.，et al,The Journal of nutrition, 2010,140(6):1155-1161；Hoffmann P.R.,et al,Archivum immunologiae et therapiae experimental is ,2007,55 (5): 289-297]。而鉴于硒良好的生物、药理活性，特别是在癌症方 面有良好的防治效果，近几十年来，有关于含硒抗肿瘤药物的合成和临床试验也是科学研 究的热点。早期的研究大多集中在无机硒化合物领域。但随着研究的深入，相比起无机硒化 合物，有机硒化合物具有易吸收、高活性、相对低毒性、环境污染小等特点，因而引起了广泛 的关注。特别是有机硒的抗肿瘤活性机制研究更是取得了一定的进展，如诱导肿瘤细胞凋 亡或细胞周期阻滞;调节谷胱甘肽过氧化物酶及硫氧还蛋白还原酶活性，使细胞免受氧化 损伤；提高机体免疫力和抑制肿瘤新生血管的分化等[G Mugesh，et al, Chemical Reviews，2001，101:2125-2179]。
[0004] 本实验室在前期工作中合成的硒芳香杂环化合物SP0及ASD0能高效、选择性地抑 制多种肿瘤细胞的增殖。它们均可通过激活Caspases及Bcl-2家族蛋白、引起线粒体跨膜电 位的消散和细胞氧化损伤而导致细胞凋亡[C h e η T F，e t a 1，B i 0 m e d i c i n e & Pharmacotherapy,2008,62:77-84；Chen TF,et al,Chemico_biological interactions, 2009,180:54-60]。最近，我们发现硒代胱氨酸能通过引起细胞的DNA损伤协同五氟尿嘧啶 引起肿瘤细胞的凋亡[Fan C，et al,Free Radical Biology and Medicine,2013,65:305- 316]。此外，我们利用此系列中部分有机硒(R = H)以增敏一线抗肿瘤阿霉素的化疗效果，而 达到高效低毒和克服高糖引起的肿瘤细胞耐药的结果[Yuedan Liu，et al，Chemistry_An Asian Journal.2015,10(3):642-652]〇
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供联苯并[1，2，5]硒二唑衍生物及其制备方法和应用。
[0006] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0007] 联苯并[1，2，5]硒二唑衍生物，包括衍生物la-ld和2a_2c;其结构式为：
[0009] 5-(2-取代芳基苯并咪唑）苯并[1，2，5]硒二唑化合物，la: R=H; lb: R = 0CH3; lc:R =C1 ； ld:R = N〇2；
[0011] 5-( 1-取代苄基-2-取代芳基苯并咪唑)苯并[1，2，5]硒二唑化合物;2a: R = H; 2b: R = 0CH3;2c:R=C1〇
[0012] 所述的联苯并[1，2,5]硒二唑衍生物的制备方法，用两个相邻氨基与芳香醛的醛 基发生缩合反应经分离提纯得到联苯并[1，2，5]硒二唑衍生物la-ld和2a_2c;
[0013] 衍生物la-ld的制备方法为:首先合成得到中间产物4_(苯并[(：][1，2,5]硒二唑- 6-yl)苯-1，2-二氨基;然后将中间产物4-(苯并[c][l，2,5]硒二唑-6-yl)苯-1，2-二氨基溶 解在溶剂中，按照中间产物和芳香醛1:1的摩尔比加入对应的芳香醛:苯甲醛、对甲氧基苯 甲醛、对氯苯甲醛、对硝基苯甲醛，并加入对甲基苯磺酸作为催化剂;在80 °C下搅拌40min， 反应结束后冷却至室温，抽滤，取固体得到粗产物;将粗产物以管柱色谱分析法分离提纯得 到深黄色固体即目标产物la、lb、lc和Id;
[0014] 衍生物2a-2c的制备方法为:首先合成得到中间产物4-(苯并[(3][1，2,5]硒二唑-6-yl)苯-1，2-二氨基;然后将中间产物4-(苯并[c][l，2,5]硒二唑-6-yl)苯-1，2-二氨基溶 解在溶剂中，按照中间产物和芳香醛1:2的摩尔比加入对应的芳香醛:苯甲醛、对甲氧基苯 甲醛、对氯苯甲醛，并加入对甲基苯磺酸作为催化剂;在80°C下搅拌2h，反应结束后冷却至 室温，抽滤，取固体得到粗产物;将粗产物以管柱色谱分析法分离提纯得到深黄色固体即目 标产物2a、2b、2c。
[0015] 所述的联苯并[1，2，5 ]硒二唑衍生物的制药应用，该联苯并[1，2，5 ]硒二唑衍生物 应用在制备治疗膀胱癌的抗肿瘤药物中。
[0016]所述的具有抗肿瘤活性的联苯并硒二唑衍生物的制备方法具体包括如下步骤：
[0017] 1:5_( 2-取代芳基苯并咪唑)苯并[1，2，5]硒二唑化合物的合成
[0018] (1)称取3mmol 3,3'，4,4'_联苯四胺于500mL烧瓶中，用250mL盐酸溶液（浓HC1: H20约为1:5)充分溶解。称取3mmol Se〇2溶于20mL热水，溶解后转入恒压滴液漏斗，使其缓慢 加入烧瓶中。在室温下磁力搅拌反应2h。反应结束后，抽滤，滤液用NaOH调至中性，再次抽滤 得到中间产物即4-(苯并[c][l，2,5]硒二唑-6-yl)苯-1，2-二氨基，为红棕色固体粉末，烘 干，产率70%。
[0019] (2)称取lmmol 4_(苯并[c][l，2,5]硒二唑-6_yl)苯-1,2-二氨基于50mL烧瓶中， 加入25mL DMF充分溶解。加入lmmol相应的芳香醛(苯甲醛，对甲氧基苯甲醛，对氯苯甲醛， 对硝基苯甲醛），再加入适量对甲基苯磺酸作为催化剂。在80 °C下搅拌40min。反应结束后冷 却至室温，倒入加有适量Na2C03的溶液中搅拌30min，抽滤，取滤液，滴加到1L蒸馏水中，析出 橘黄色粘稠物质，再次抽滤，取固体得到粗产物。将粗产物以管柱色谱分析法分离提纯