一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗生素，具体涉及一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠。
【背景技术】
[0002] 头孢孟多酯钠是1972年美国礼来公司研发的一种第二代头孢菌素，国外于1978年 应用于临床，国内于1979年研制成功。头孢孟多酯钠为第二代头孢菌素类抗生素，抗菌活性 虽然为头孢孟多的1/5~1/10,但是头孢孟多酯钠进入体内迅速水解为头孢孟多，因此两者 在体内的抗菌作用基本相同。头孢孟多对多数革兰阳性球菌有较强的抗菌作用，其活性与 头孢噻吩和头孢唑啉相仿，肠球菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对本品耐药。本品对白 喉杆菌和革兰阳性厌氧菌(厌氧球菌和梭状芽孢杆菌)均有良好作用，对大肠埃希菌、奇异 变形杆菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌和普鲁威登菌均对本品敏感。伤寒沙门菌、志贺菌 属、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本品也甚敏感，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。沙雷菌属、 产碱杆菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品耐药。作用机制是通过与细菌细胞膜上的 青霉素结合蛋白（PBPs)结合，使转肽酶酰化，从而抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞 壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。
[0003] 头孢孟多酯钠的化学名称为:7-D_(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1_甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子式:(：19!118册他0632，分子量 :512.50，其结构式如 下：
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[0005] 头孢孟多酯钠原料药的合成路线有多种，主要是以7-氨基头孢烷酸或7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸为起始原料，通过活性酯或酰氯方法 所得的产物反应来合成，例如扁桃酸和甲酸反应制备甲酰基扁桃酸，然后草酰氯反应制备 甲酰基扁桃酸酰氯，再和7-氨基-3-[(l-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸反 应制备头孢孟多酯。该合成路线中用到的草酰氯价格高、毒性大、不稳定，并且使用草酰氯 使得手性碳原子产生外消旋体，所得产物中含有另外一种没有抗菌活性的构象异构体。
[0006] US4351947中公开了一种头孢孟多酯钠的合成方法，以甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑反应制成活性酯，再与7-ACA或7-ATCA反应，得到头孢孟多酯酸，再经 成盐反应得到头孢孟多酯钠，此种方法工艺复杂，且合成收率不高，产品质量不稳定。
[0007] CN101475580A公开了一种头孢孟多酯钠化合物及其合成方法，先合成甲酰基扁桃 酸（即D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酸），再将甲酰基扁桃酸与氯甲酸异丙酯、N-甲基哌啶在有机 溶剂中反应得到D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯，然后将D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯与7- ATCA反应得到头孢孟多酯酸，最后根据需要转化成头孢孟多酯钠。该方法工艺复杂，且使用 到了分子筛，分子筛不仅价格昂贵而且会吸附反应产物，尽管是吸附分子直径小于等于的 反应产物，但也会导致产物收率降低;再者反应结束后需要除去分子筛，如除去不完全，也 会造成最后总产物的纯度不理想。
[0008] 2001年12月"β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究"获得国家科学进步奖证，获奖单 位：中国药品生物制品研究所(现更名：中国食品药品检验研究院）。我公司于2015年与中国 食品药品检验研究院化学室达成合作协议应用"β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究"中的 技术改进生成工艺，降低头孢类抗生素杂质，达到提高产品质量降低头孢类抗生素过敏反 应的目的，对头孢孟多酯钠的合成工艺进行了改进，从而实现了本发明。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠。
[0010] 本发明的另一个目的是提供一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠的制备方法，其特 征在于，（1)将甲酰基扁桃酸溶于有机溶剂，加入五氟苯酚和DCC进行缩合反应，制备得到活 性酯；（2)将7-氨基-3-[(1-甲基-1Η-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸溶于有机溶液 中，加入上述活性酯进行反应，制备得到头孢孟多酸；（3)将头孢孟多酸的有机溶液与有机 酸钠盐反应，反应完全后析出晶体，过滤，洗涤，干燥得到头孢孟多酯钠固体。
[0011] 步骤(1)的甲酰基扁桃酸、五氟苯酚和DCC的摩尔比为1:1-1.1:1-1.05。
[0012] 步骤（1)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇 的一种或多种。
[0013] 步骤(2)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇 的一种或多种。
[0014] 步骤(3)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇 的一种或多种，优选乙酸乙酯和甲基异丁酮3:1的混合溶液。
[0015] 步骤(3)的有机酸钠盐是C2-8羧酸钠盐，优选戊酸钠。
[0016] 步骤(3)的反应温度是0_5°C，反应时间是8-12小时。
[0017] 本发明的另一个目的是提供一种含有减少过敏反应的头孢孟多酯钠的药物制剂， 通过上述方法制备减少过敏反应的头孢孟多酯钠，然后和药学上可接受的载体混合制备药 物制剂。
[0018] 本发明的反应原料的用量没有特别的限制，一般根据化学反应计量进行。
[0019] 在本发明的技术方案中，采用五氟苯酚来制备活性酯，能够生成定量的活性酯，形 成的苯酯具有较高的反应活性，容易和氨基进行反应，另外，在成盐的步骤中采用乙酸乙酯 和甲基异丁酮的混合溶剂，使得最终产物容易结晶。本发明的反应工艺简单，产品收率高、 杂质含量低，反应结束后无需进一步的纯化步骤就能得到高纯度的头孢孟多酯钠，非常适 合于工业化的生产。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。 下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
[0021] 实施例1:
[0022] (1)将甲酰基扁桃酸1 · 8kg溶于10L丙酮，加入1 · 84kg五氟苯酚和2 · 06kg DCC，在室 温下搅拌反应，TLC检测反应至完全，冷却至0°C，除去溶剂得到活性酯。
[0023] (2)将7-氨基-3-[(l-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸3.28kg溶于