一种卡培他滨的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种卡培他滨的制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡培他滨(Capecitabine)，化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞啼啶核 苷，是由瑞士罗氏公司研制的新型抗肿瘤药物，于1998年被Π )Α批准在美国上市，商品名为 XEL0DA(希罗达）；用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转 移性乳腺癌的治疗，还用于结肠癌、直肠癌的治疗。
[0003] 目前，已报道的卡培他滨合成路线主要有以下几种：
[0004] 方法A:以5'-脱氧-5-氟胞苷为起始原料，对2'，3'_二羟基保护，然后与氯甲酸正 戊酯反应，最后脱除保护基得到卡培他滨;方法B:以羟基保护的胞苷为原料与三光气和脂 肪醇进行反应，然后经脱除保护基后得到卡培他滨;方法C:三乙酰基-5-脱氧核糖与5-氟胞 嘧啶在四氯化锡催化下反应，然后与氯甲酸正戊酯反应，然后在碱性条件下脱除保护基得 到卡培他滨;方法D:以N 4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基-D-呋喃核 糖反应生产胞苷，经过氨气-甲醇液的水解得卡培他滨，该偶联反应分两步进行，先硅烷化 对羰基保护再水解。
[0005] 然而，上述卡培他滨的合成方法存在以下缺点：（1)终产物卡培他滨需通过柱层析 分离纯化，不利于工业化生产；（2)酰化反应中，三光气有生成剧毒光气的危险；（3)硅烷化 反应中，以六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂，以甲苯为溶剂，反应结束后其不易除去，影响下 步反应的进行；（4)糖苷化反应中，以四氯化锡为Lewis酸，不仅生产成本高、毒性较大，而且 易吸水潮解变质、导致反应条件相对苛刻。
[0006] 因此，研究一种生产成本较低、反应原料毒性较小、反应条件温和、反应操作简便、 有利于工业化生产的卡培他滨的制备方法具有重要意义。
【发明内容】
[0007] 因此，本发明提出一种生产成本较低、反应原料毒性较小、反应条件温和、反应操 作简便、有利于工业化生产的卡培他滨的制备方法。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0009] 本发明提供一种卡培他滨的制备方法，其合成路线如下所示：
[001 c
[0011] 优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，包括以下步骤：以5-氟胞嘧啶为原料， 依次经过硅烷化、糖苷化、酰化、酯化和脱保护的步骤，中间体无需分离纯化，一锅法合成卡 培他滨。
[0012] 进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，所述硅烷化步骤中，以三甲基氯 硅烷为硅烷化试剂，5-氟胞嘧啶与三甲基氯硅烷的摩尔比为1: 2.5~4.0，以二氯甲烷为溶 剂，以碳酸钾为缚酸剂。
[0013]进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，所述糖苷化步骤中，以BF3 · 0Et2 为Lewis酸，1，2，3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖与BF3 · 0Et2的摩尔比为1:0.9~1.5，以二氯 甲烷为溶剂，反应温度为20~30 °C。
[0014] 进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，所述酰化步骤中，5-氟胞啼啶与 N，N'_羰基二（1，2,4_三氮唑）的摩尔比为1:1.2~3.0,以二氯甲烷为溶剂，反应温度为20~ 3(TC〇
[0015] 进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，所述酯化步骤中，5-氟胞啼啶与 正戊醇的摩尔比为1:1.2~3.0,以二氯甲烷为溶剂，反应温度为20~30°C。
[0016]进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，所述脱保护步骤中，以6~7mol/ L氢氧化钠水溶液为脱保护试剂，反应温度为-5~0°C。
[0017] 进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，还包括:将所述脱保护反应液调 pH为5~6的步骤。
[0018] 进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，还包括如下纯化的步骤:将所述 脱保护反应液调pH为5~6后，减压除去甲醇，先用甲基叔丁基醚进行萃取，再用正庚烷进行 重结晶。
[0019] 本发明的技术方案具有如下优点：
[0020] 首先，该制备方法依次经过硅烷化、糖苷化、酰化、酯化和脱保护的步骤，中间体无 需分离纯化，一锅法合成，通过萃取、重结晶即可分离纯化得到终产物卡培他滨，反应操作 简便;其次，糖苷化反应中，以BF 3 · 0Et2为Lewis酸，生产成本较低、反应原料毒性较小;再 次，硅烷化反应中，以三甲基氯硅烷为硅烷化试剂，以二氯甲烷为溶剂，以碳酸钾为缚酸剂， 反应结束后容易除去，利于下步反应的进行;此外，该制备方法中硅烷化、糖苷化、酰化和酯 化各反应步骤的反应温度均为20~30°C，反应条件温和。
[0021] 综上，本发明卡培他滨的制备方法，生产成本较低、反应原料毒性较小、反应条件 温和、反应操作简便、有利于卡培他滨的工业化生产。
【具体实施方式】
[0022] 下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发 明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没 有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0023] 实施例1
[0024] (1)硅烷化
[0025] 取0.2mol 5-氟胞嘧啶和68g碳酸钾，搅拌下加入至300mL二氯甲烷中，搅拌下缓慢 滴加0.5mol三甲基氯硅烷，加热回流lhJLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物A，直接用 于下一步反应。
[0026] (2)糖苷化
[0027] 取0.2mol BF3 · 0Et2溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.2mol 1，2,3_三乙酰氧 基-5-脱氧-D-核糖和浓缩物A，在30°C、氮气保护下搅拌反应7h。TLC检测反应完全后，减压 浓缩，得浓缩物B，直接用于下一步反应。
[0028] (3)酰化
[0029] 取浓缩物B溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.3mol N，N'_羰基二（1，2,4_三氮 唑），30°C下搅拌。TLC检测反应完全后，得反应液C，直接用于下一步反应。
[0030] (4)酯化
[0031] 取0.3mol正戊醇加入至反应液C中，30°C下搅拌。TLC检测反应完全后，减压浓缩， 得浓缩物D，直接用于下一步反应。
[0032] (5)脱保护
[0033]取浓缩物D溶于200mL甲醇中，在-5°C搅拌下缓慢滴加6mol/L氢氧化钠水溶液，继 续搅拌lhJLC检测反应完全后，用浓盐酸调pH为5,减压除去甲醇，加入甲基叔丁基醚萃取 有机层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤、水洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，滴加正庚烷，析出产品，过滤，40°C真空干燥6小时，即得卡培他滨纯品（收率 dd)，3.89(lH，dd)，4.08(3H，m)，5.67(lH，s)，8.00(lH，d);13CNMR(DMS0-d 6):153.7、152.3、 151.1、138.0、136.0、129.6、90.9、79.2、74.0、73.5、65.6、27.8、27.3、21.6、18.2、13.7;MS- EPI(m/z)：[M+H]+=360；IR(KBr)：3520^2957^1718^1652^1251cm _1〇
[0034] 实施例2
[0035] (1)硅烷化
[0036] 取0.2mol 5-氟胞嘧啶