游离碱晶体的制作方法
【专利说明】游离碱晶体 发明领域
[00011 本发明涉及(6aR，9aS)-5,6a，7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3- e]嘧啶-4(2H)-酮 游离碱的晶体以及制备和使用所述游离碱晶体的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 化合物（6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-( (4-(6-氟吡 啶-2-基)苯基）甲基)_环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮公开 于WO 2009/075784OJ.S.Pub.No. 2010/0273754)。已发现该化合物是有效的和选择性的磷 酸二酯酶IO3DE 1)抑制剂，其可用于治疗或预防特征在于在表达TOEl的细胞中的低水平的 cAMP和/或cGMP和/或降低的多巴胺Dl受体信号活性的病症（例如帕金森病、图雷特 (Tourette)综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、ADHD、不宁腿综合征、抑郁、精神分裂症的 认知损害、发作性睡病）；和/或可以通过增强孕酮信号而被改善的任何疾病或病患。该病症 名单是示例性的，而不意指穷尽的。
[0004] 公开文本WO 2009/075784-般性地公开了游离碱形式或一般性的药学上可接受 的盐形式的化合物(6&1?，9 &3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟 吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮。 化合物(6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣吡啶-2-基） 苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮（"所述化合 物"）的单磷酸盐晶体公开于U.S.临时申请No.61/662335中。然而，这些申请没有公开游离 碱形式的所述化合物的具体晶体和该游离碱晶体的用途，其为本申请的主题。
[0005] 发明简述
[0006]采用24种不同溶剂与熟化(maturation)、温度循环、蒸发、急速冷却、反溶剂加入、 湿气诱导的结晶作用、退火(annealing)和超声促进的结晶技术的组合，令人惊奇地发现游 尚喊形式的化合物(6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣 吡啶-2-基）苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!1)-酮 ("化合物A"）虽然在许多溶剂系统中以无定形固体或油状物存在，但是当使用特定溶剂系 统和技术时能够以晶体形式分离得到。这些游离碱晶体是稳定的，并且在制备所述化合物A 的单磷酸盐晶体中是特别有优势的，制备所述盐晶体通常需要非常好地控制磷酸的化学计 算量以形成1:1的化合物A与酸的比例。不受任何特定理论的约束，认为与无定形形式相比， 游离碱晶体形式的化合物A含有最小量的杂质，使得用于制备化合物A的单磷酸加成盐的磷 酸的量能够被准确地确定，从而有效地、一贯地和重现地生产单磷酸盐晶体。因此，在第一 方面，本发明提供以下：
[0007] 1 · 1化合物ASP (6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基）苯基）甲基）-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2-&]吡唑并[4,3- 6]嘧啶-4 (2H)-酮游离碱的晶体（"游离碱晶体"）；
[0008] 1.2根据式1.1的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是非溶剂合物形式的；
[0009] 1.3根据式1.1的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是溶剂合物形式的；
[0010] 1.4根据式1.3的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是与醇的溶剂合物形式的；
[0011] 1.5根据式1.4的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是与甲醇、乙醇、丙醇（例如正 丙醇或异丙醇)或丁醇(例如正丁醇）的溶剂合物形式的；
[0012] 1.6根据式1.1-1.5中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是非水合 物或水合物形式的；
[0013] 1.7根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包 含至少5个具有选自以下的2Θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：6.2、7.6、8.2、11.2、12.4、 12·8、13·4、15·2、16·5、17·6、18·2、19·1、19·8、21·0、21·9、22·6、23·1、23·7、24·8、25·8、 26.6、27.8、28.4、29.6、30.9、31.8、32.6、33.4、34.3、36.3、37.2、38.4和39.5度，其中父1^) 图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1.5406A的波长α 1和1.5444A的波长α 2下测得；
[0014] 1.8根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包 含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.34、11.65、10.83、7.91、 7·16、6·89、6·59、5·82、5·37、5·03、4·87、4·64、4·48、4·23、4·06、3·93、3·85、3·75、3·59、 3.45、3.35、3.21、3.14、3.01、2.89、2.81、2.74、2.68、2.61、2.47、2.42、2.34和2.28人；
[0015] 1.9根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包 含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.34、11.65、10.83、5.82、 4.87、4.64、4.48、4.23、3.93和3，:21入；
[0016] 1.10根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自下面表1中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射 图：
[0017] 表1
[0020]其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1.5406A的波长α?和1.5444A的 波长α2下测得；
[0021] 1.11根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自下面表1-A中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍 射图：
[0022] 表1-A
[0024] 其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1,5406A的波长α 1和1.5444A的 波长α2下测得；
[0025] 1.12根据式1.4-1.11中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 与图I-B或6-Α对应的或基本上如图I-B或6-Α所描述的X-射线粉末衍射图；
[0026] 1.13根据式1.4-1.12中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含在约107 °C -108 °C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图；
[0027] 1.14根据式1.13的游离碱晶体，其中所述晶体显示与图I-A或6-B对应的或基本上 如图I-A或6-B所描述的差示扫描量热法(DSC)图；
[0028] 1.15根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的2Θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：6.0、7.6、8.1、11.1、12.0、 12·1、13·0、15·1、15·9、16·3、18·2、19·3、20·4、21·0、21·5、22·1、22·5、23·3、24·0、25·3、 25.8、26.7、27.6、28.8、29.6、30.3、30.7、31.3、32.3、34.1、35.1、35.8、37.2和38.5度，其中 XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在丨.5406Α的波长aI和].5444Α的波长α2下测得；
[0029] 1.16根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.68、10.96、 7·95、7·39、7·30、6·80、5·85、5·57、5·42、4·86、4·60、4·36、4·23、4·14、4·03、3·95、3·82、 3·71、3·51、3·46、3·34、3·22、3·10、3·02、2·94、2·91、2·86、2·77、2·62、2·55、2·51、2·42和 2.33Α;
[0030] 1.17根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.68、10.96、 5.85、4.86、4.60、4.23、4.03、3.95和3.22人。
[0031] 1.18根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自下面表2中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射 图：
[0032]表 2
[0035] 其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1,5406A的波长α?和1.5444Λ的 波长α2下测得；
[0036] 1.19根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自下面表2-Α中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍 射图：
[0037] 表2-A
[0039] 其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1,的波长α 1和1J444A的 波长α2下测得；
[0040] 1.20根据式1.4-1.6或1.15-1.19中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述游离碱 晶体显示与图2-Β对应的或基本上如图2-Β所描述的X-射线粉末衍射图；
[0041 ] 1.21根据式1.4-1.6或1.15-1.20中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离 碱晶体显示包括在112 -118 °C范围内例如在112 °C或118 °C的吸热峰的差示扫描量热法 (DSC)图；
[0042] 1.22根据式1.4-1.6或1.15-1.21中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述游离碱 晶体显示与图2-A对应的或基本上如图2-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；
[0043] 1.23根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的2Θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：6.0、7.7、8.2、11.1、12.2、 12·8、13·4、14·9、15·4、16·4、18·2、18·9、19·8、20·5、20·9、21·9、22·5、23·2、24·7、25·9、 26.5、27.5、27.9、29.6、30.2、31.1、32.3、33.0、34.1、34.7、35.4、36.2、37.7、38.3和38.8 度，其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1.54?6Λ的波长aI和1.5444Λ的波长α2 下测得；
[0044] 1.24根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.53、10.80、 7·95、7·25、6·93、6·59、5·95、5·76、5·41、4·86、4·68、4·47、4·33、4·24、4·06、3·95、3·82、 3·61、3·44、3·36、3·25、3·19、3·02、2·96、2·87、2·77、2·71、2·63、2·58、2·53、2·48、2·38、 2.35 和 2.32?
[0045] 1.25根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.53、10.80、 5.76、4.86、4.68、4.47、4.24、4.06和3.95人；
[0046] 1.26根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自下面表3中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射 图：
[0047]表 3
[0049]其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1.5406Λ的波长α!和1.5444A的 波长α2下测得；
[0050] 1.27根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自下面表3-Α中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍 射图：
[0051 ]表3-A
[0053]其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1.5406?的波长α 1和1.5444A的 波长α2下测得；
[0054] 1.28根据式1.4-1.6或1.23-1.27中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离 碱晶体显示与图3-Β对应的或基本上如图3-Β所描述的X-射线粉末衍射图；
[0055] 1.29根据式1.4-1.6或1.23-1.28中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离 碱晶体显示包含在约97°C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图；
[0056] 1.30根据式1.4-1.6或1.23-1.29中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离 碱晶体显示与图3-A对应的或基本上如图3-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；
[0057] 1.31根据式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体 显示包含至少5个具有选自以下的2Θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：4.6、7.1、7.7、8.0、 9·2、9·9、10·5、13·4、13·9、14·5、15·4、16·6、17·3、18·3、19·4、20·2、21·3、22·7、23·3、 24.9、26.4、27.3、28.3、29.4、30.0、31.2和31.4度，其中乂1^)图在采用铜阳极的衍射仪中例 如在1.5406人的波长 aI和1.54441的波长α2下测得；
[0058] 1.32根据式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体 显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：19.11、12.51、11.41、 11·01、9·58、8·95、8·40、6·60、6·37、6·10、5·74、5·33、5·13、4·83、4·56、4·39、4·16、3·91、 3.81、3.58、3.37、3.26、3.15、3.03、2.97、2.87和2,84人;：
[0059] 1.33根据式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体 显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：12.51、11.41、11.01、 9.58、8.95、6.60、5.13、4.16和3 81人；
[0060] 1.34根据式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体 显示包含至少5个具有选自下面表4中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末 衍射图：
[0061] 表 4
[0063]其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1.5406人的波长〇1和1.5444A的 波长α2下测得；
[0064] 1.35根据式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体 显示包含至少5个具有选自下面表4-Α中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉 末衍射图：
[0065]表4-A
[0067]其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在L5406A的波长α?和1,54441的 波长α2下测得；
[0068] 1.36根据式1.1-1.2、1.6或1.31-1.35中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的 游离碱晶体显示与图4-Β对应的或基本上如图4-Β所描述的X-射线粉末衍射图；
[0069] 1.37根据式1.1-1.2、1.6或1.31-1.36中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的 游离碱晶体显示包含在约126°C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图；
[0070] 1.38根据式1.1-1.2、1.6或1.31-1.37中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的 游离碱晶体显示与图4-A对应的或基本上如图4-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；
[0071] 1.39根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的2Θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：7.0、8.2、9.9、11.4、12.0、 12·7、13·5、14·5、16·1、17·2、18·7、19·9、21·5、22·4、22·9、23·4、23·9、24·5、25·6、26·8、 27.4、28.4、29.2、29.9、30.7、31.3、31.9、32.2、34.4、35.0、36.3和38.6度，其中父1^)图在采 用铜阳极的衍射仪中例如在1.5406人的波长〇1和1.5444Α的波长α2下测得；
[0072] 1.40根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：12.58、10.75、8.89、7.76、 7·36、6·95、6·57、6·10、5·50、5·16、4·74、4·47、4·12、3·96、3·87、3·80、3·72、3·63、3·47、 3.33、3.25、3.14、3.06、2.99、2.91、2.86、2.81、2.78、2.61、2.56、2.47和2.:33人；
[0073] 1.41根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：12.58、10.75、5.50、4.74、 4.47、3.96、3.87、3.80、3.72和3 14人：
[0074] 1.42根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自下面表5中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射 图：
[0075]表 5
[0077]其中XRro图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1.5406A的波长α!和1.54441的 波长α2下测得；
[0078] 1.43根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自下面表5-A中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍 射图：
[0079]表5-A
[0081 ]其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在:1.54邮人的波长α 1和1.5444美的 波长α2下测得；
[0082] 1.44根据式1.4-1.6或1.39-1.43中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离 碱晶体显示与图5-Β对应的或基本上如图5-Β所描述的X-射线粉末衍射图；
[0083] 1.45根据式1.4-1.6或1.39-1.44中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离 碱晶体显示包含在约84-85°C例如约84.6°C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图；或与图5-A对应的或基本上如图5-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；
[0084] 1.46根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的2Θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：7.1、8.2、9.9、11.4、12.1、 12·8、13·4、14·4、16·0、17·3、18·6、19·9、21·4、22·4、23·4、24·4、25·3、26·2、27·1、28·3、 29.2、33.8、34.0、35.8和36.3度，其中XRI3D图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1.5406▲的 波长α?和1.5444Α的波长α2下测得；
[0085] 1.47根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：12.51、10.80、8.95、7.78、 7·28、6·93、6·62、6·14、5·53、5·13、4·77、4·45、4·14、3·96、3·79、3·64、3·52、3·40、3·28、 3.15、3.05、2.65、2.63、2.51和2.47人；
[0086] 1.48根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：12.51、10.80、5.53、4.77、 4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.40、3.28和3.:15焱；
[0087] 1.49根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自下面