一种5-羟色胺再摄取抑制剂的肠溶缓释片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体设及一种5-径色胺再摄取抑制剂的肠溶缓释片 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 抑郁症已被世界卫生组织列为21世纪重大疾病及卫生教育预防的重点工作，运 个因情绪障碍而引起诸多屯、理、生理现象的抑郁症，已成为新世纪困扰世人的一种精神性 疾病。2005年，我国的抑郁症患者已超过2600万，有62. 9%的患者在出现抑郁症状后从未 就医。在我国的自杀和自杀未遂的人群中抑郁症患者占了 50%~70%。卫生部发布的资 料显示，与精神疾病和行为障碍相关的疾病负担占全部疾病负担的20%，在我国疾病总负 担中排名首位。
[0003] (-)-反式-4- (4-氣苯基）-3- {[ (3'，4' -亚甲二氧基）苯氧基]甲基}-赃晚，又名 帕罗西汀（paroxetine),是一种高效选择性的5-径色胺巧-HT)再摄取抑制剂（Selective serotonin rec巧tor inhibitors, SSRI)，通过选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再 摄取，增加突触间隙处的5-HT的有效浓度，从而激活患者的精神运动，提高情绪，并起到镇 静抗焦虑的作用。它能有效地缓解抑郁、焦虑、失眠症状和动作行为的阻滞，且不良反应小， 耐受性好，对各类抑郁症，包括伴有焦虑、恐惧的抑郁症等的疗效更佳。
[0004] 帕罗西汀结构式如下： 阳0化]
[0006] 其盐酸盐半水合物分子式为CigHzeFNOs ?肥1 ? 1/2&0,分子量：374. 8 (自由基形式 329. 4)，是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭、味微苦。
[0007] 盐酸帕罗西汀普通片胃肠道副反应发生率较高（胃肠道副反应发生率约为 25% )，患者在服药后产生恶屯、、呕吐等副作用，原因与普通片剂在胃部和小肠上段局部浓 度较高有关。十二指肠粘膜上富含5-HT3受体，盐酸帕罗西汀可能引起十二指肠外周神经突 触内5-HT的增加，激动5-HT演体，从而启动5-HT在神经通路中的传导，引发了恶屯、。缓 释片可有效延缓药物的释放速度，平稳血药浓度，降低药物在胃肠中的浓度，从而减少药物 对胃肠道的刺激，提高患者顺应性。肠溶片在胃中不崩解，不会对胃粘膜造成刺激，在一定 程度上避免服药引起的不良反应。
[0008] 盐酸帕罗西汀肠溶缓释片（商品名为化Xil CR)由英国葛兰素史克制药公司研发 制造，于1999年2月经美国抑A批准上市，用于治疗各种类型的抑郁症。US5422123公开了 帕罗西汀控释片，该片剂为几何形双层结构，一层为不含活性成分的溶蚀性阻滞层，另一层 为亲水基质的含药层，此设计在大约4~5小时的间期内可控制帕罗西汀的溶解速率，肠衣 膜延缓了药物释放的启动，直到片剂离开胃W后才启动药物释放，在体内也可达到控制药 物释放速率的作用，使患者有更稳定的血浆药物浓度，更好的疗效和耐受性。
[0009] 双层片由于各层处方组成和质量不同，水化后聚合物有不同的形变，对药物释放 的影响不仅仅和其中聚合物的黏度有关，另外由于双层片药物的形态变化较大，其体内体 外的相关性可能较为复杂，需要进行充分研究和考察，其整个开发制造过程成本较高、工序 较为复杂，对设备要求较高。因此，有必要开发一种工艺简单、易于操作、条件可控，同时质 量达到一致，能够满足临床需求，解决疾病负担的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片及其制备方法， 运对产业化具有重要意义。
【发明内容】
[0010] 本发明的第一方面提供了一种5-径色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片，包括片忍和 肠溶衣，其中，片忍为单层片，由活性成分5-径色胺再摄取抑制剂和药学上可接受的辅料 制成。
[0011] 本发明中，所述的5-径色胺再摄取抑制剂优选为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕 罗西汀。
[0012] 本发明中，所述的药学上可接受的辅料优选包括缓释剂、填充剂、粘合剂、助流剂、 润滑剂等。所述的片忍，每mol 5-径色胺再摄取抑制剂优选的辅料的用量为：
[0013] 缓释剂 1000 ~1300g，优选为 1100 ~1200g，例如 1150g、1200g、1180g、1125g、 1075g 或 1050g ;
[0014] 填充剂 1000 ~1300g，优选为 1100 ~1200g，例如 1110g、1145g、1150g、1190g、 1195g 或 1140g ;
[0015] 粘合剂40~80g，优选为45~75g，例如50g、60g、55g ;
[0016] 助流剂8~18g，优选为10~15g，例如12g、13g ;
[0017] 润滑剂30~60g，优选为40~50g，例如35g、45g、55g。
[0018] 本发明中，所述的肠溶衣优选由药学上可接受的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂 制成。每mol 5-径色胺再摄取抑制剂优选的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂的用量分别为：
[0019] 肠溶材料160~200g，优选为170~190g，例如170g、180g或185g ; W20] 抗粘剂80~lOOg，优选为85~95g，例如90g ;
[0021] 增塑剂15~20g，优选为17~19g，例如18g。
[0022] 本发明中，所述的缓释剂为径丙甲纤维素（HPMC)、径丙基纤维素（HPC)、径乙基纤 维素化EC)、聚氧乙締、聚维酬（PVP)、山斋酸甘油醋、海藻酸钢、黄原胶中的一种或多种，优 选径丙甲纤维素、聚氧乙締中的一种或一种W上混合物。
[0023] 本发明中，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或多种，优选 乳糖、微晶纤维素中的一种或一种W上混合物。
[0024] 本发明中，所述的粘合剂为聚维酬（PVP)、径丙基纤维素化PC)、甲基纤维素（MC)、 乙基纤维素巧C)、簇甲基纤维素钢（CMCNa)中的一种或多种，优选聚维酬、径丙基纤维素中 的一种或一种W上混合物。
[00巧]本发明中，所述的肠溶材料为丙締酸树脂巧U化agit)、邻苯二甲酸醋酸纤维素 (CAP)、聚醋酸乙締苯二甲酸醋（PVAP)、邻苯二甲酸径丙甲纤维素醋化PMCP)、班巧酸醋酸 径丙甲纤维素醋（HPMCA巧中的一种或多种，优选丙締酸树脂巧U化agit)。
[00%] 本发明中，所述的增塑剂为构祿酸=乙醋、=醋酸甘油醋、聚乙二醇400、聚乙二醇 600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油、乙酷化构祿酸S乙醋中的一种或多种， 优选构祿酸=乙醋。
[0027] 本发明中，所述的润滑剂为硬脂酸儀。
[0028] 本发明中，所述的助流剂为气相二氧化娃。
[0029] 本发明中，所述的抗粘剂为滑石粉。
[0030] 在一个优选的实施方案中，本发明所述的5-径色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片，其 中所述的片忍，活性成分为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀，每mol盐酸帕罗西汀或 半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为：
[0031] 聚氯乙婦NlO 225 g 一水乳糖 843.9 g 微品纤维素 300g 聚维稠K30 45 g 硬脂酸後 45 g 裝巧甲奸维素KlOOLV 900g 气相二氧化裡 Hg
[0032] 在另一个优选的实施方案中，本发明所述的5-径色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片， 其中所述的片忍，活性成分为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀，每mol盐酸帕罗西汀 或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为：
[0033] 聚氣乙締N溯 175 g 一水乳糖 893.9 g 微晶纤维素 300g 聚维稠K30 45 g 硬脂酸後 45 g
[0034] 籍两甲纤维素KlOOLV 900 g 气相二氧化建 Ug
[0035] 在另一个优选的实施方案中，本发明所述的5-径色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片， 其中所述的片忍，活性成分为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀，每mol盐酸帕罗西汀 或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为：
[0036] 終巧甲舒维素鮮㈱LV 1125 g 一水乳糖 813.9 g 微晶奸维素 30% 怒巧基纤维素 巧g 硬脂酸疑 45 g 气桐二錢化毯 12袋
[0037] 在另一个优选的实施方案中，本发明所述的5-径色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片， 其中所述的片忍，活性成分为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀，每mol盐酸帕罗西汀 或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为：
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