3,4-双-苄磺酰基丁腈及其药学用图
【专利说明】3，4-双-节横醜基T腊及其药学用途 发明领域
[0001] 本发明设及3,4-双-节横酷基下腊和包含该物质的组合物。本发明还设及使用该 化合物治疗炎症或炎症相关病症和疼痛的方法。
【背景技术】
[0002] 炎症是微生物或组织损伤诱导多种细胞类型释放细胞因子及趋化因子的过程，造 成血管渗透性增加、内皮受体上调，并因此导致先天性和适应性免疫系统的多种细胞的外 出增加，其进入周围组织并粗略地产生炎症的经典情况，即发红、肿胀、发热及疼痛。
[0003] 炎症为损伤导致的活组织的局部反应，其可由多种内源性及外源性因子引起。运 些外源性因子包括物理、化学及生物因子。运些内源性因子包括炎症介质、抗原及抗体。内 源性因子通常在外源性损伤的影响下发生。炎症反应通常在细胞膜的结构及渗透性改变后 发生。内源性因子，例如介质和抗原决定了炎症反应的性质及类型，特别是其在损伤区中的 过程。在组织损伤限于介质产生的情况中，会发生急性形式的炎症。如果该过程也设及免疫 反应，则通过抗原、抗体及自身抗原的相互作用，将产生长期的炎性过程。多种外源性作用 因素，例如感染、损伤、福射，也通过破坏细胞膜，引发生物化学反应，在分子水平上提供炎 性过程的进程。
[0004] 基于物理原因，可将疼痛分为=种:伤害性、神经性及混合型。
[0005] 伤害性疼痛为通过伤害感受器检测的疼痛。伤害感受器为刚好终止在皮肤下、腫 中、关节中及内部器官中的游离的神经末梢。伤害性疼痛通常对利用阿片样物质及NSAI化 的治疗产生良好的响应。伤害性疼痛有若干种类型：躯体疼痛、内脏疼痛及皮肤疼痛。内脏 疼痛来自于内部器官。深部躯体疼痛是由初带、腫、骨、血管、筋膜及肌肉中伤害感受器的刺 激引发，并且是隐隐的、痛苦的、定位差的疼痛。示例包括扭伤及骨折。浅表疼痛由皮肤或其 它浅表组织中伤害感受器的激活引发，并且是尖锐、明确限定并清晰定位的。产生浅表躯体 疼痛的损伤的示例包括小伤口及轻微(一度)烧伤。伤害性疼痛持续时间通常短暂并当损伤 恢复时终止。伤害性疼痛的示例包括术后疼痛、扭伤、骨折、烧伤、磕碰(bump)、擦伤及炎性 伤害性疼痛。炎性伤害性疼痛与组织损伤及所导致的炎性过程相关。
[0006] 神经性疼痛是由对外周及中枢神经系统中神经元的损伤产生并设及运些系统的 敏化。因为潜在的病因通常不可逆，所W大多数神经性疼痛是慢性疼痛。大多数人将神经性 疼痛描述为闪痛、烧灼、麻刺、刀刺、电击特性、麻木和持久的异常疼痛。神经性疼痛的命名 基于引发神经系统的位置和病因；例如，卒中后中枢疼痛、糖尿病外周神经病、瘤疹后(或带 状瘤疹后)神经痛、晚期癌症疼痛、幻觉性肢体疼痛。
[0007] 混合型疼痛的特征在于伤害性疼痛和神经性疼痛的共存。例如，肌肉疼痛触发中 枢或外周神经元敏化，导致慢性下背疼痛、偏头痛及肌筋膜疼痛。
[000引结缔组织受到压力和损伤的不断干扰。急性或慢性影响及多种退化性疾病的自然 进程都会在关节区域(例如颈、背、臂、髓、踩及脚）中产生疼痛的炎症。运些病痛是常见的并 通常使人虚弱。
[0009] 需要一种用于治疗炎症、炎症相关病症及疼痛的组合物及方法。该组合物的制造 应经济且简易，且该方法应有效并没有明显的副作用。
【发明内容】
[0010] 本发明设及3,4-双-节横酷基下腊或其药学上可接受的盐、对映异构体或外消旋 体。本发明还设及包含药学上可接受的载体和3,4-双-节横酷基下腊或其药学上可接受的 盐、对映异构体或外消旋体的药物组合物。该化合物优选是至少90%纯(w/w)。
[0011] 本发明还设及一种治疗炎症、炎症相关病症和疼痛的方法。该方法包括向有此需 要的对象给予3,4-双-节横酷基下腊或其药学上可接受的盐的步骤。包含活性化合物的药 物组合物可通过任何被接受的给药方式给予，包括局部、口服及肠胃外(例如静脉内、肌内、 皮下或直肠）。优选局部给药及口服给药。
[0012] 附图简要说明
[001引图1显示利用载剂（DMSO，口服）、试验化合物(DMSO中500mg/kg，口服）及吗啡（水 中，皮下施用）治疗的小鼠的甩尾试验的结果。W平均值±SEM计算各组的潜伏时间并对时 间绘图，其中*表示与经载剂治疗的小鼠相比P值小于0.05。
[0014] 发明详述
[0015] 定义
[0016] "对映异构体"是不可叠加(不相同）的互为镜像的两种立体异构体之一。含有手性 碳的有机化合物通常具有两种不可叠加的结构。
[0017] 本文中，"药学上可接受的盐"为保留母体化合物的所需的生物活性并不赋予不需 要的毒理学作用的盐。药学上可接受的盐形式包括不同盐的多种结晶多晶型物及无定形形 式。药学上可接受的盐可与金属或有机抗衡离子形成并包括，但不限于，碱金属盐例如钢或 钟;碱±金属盐例如儀或巧;及锭或四烷基锭盐，即，NX4+ (其中X为Ci-4)。
[0018] "外消旋体"是等量的手性分子的左旋和右旋对映异构体的混合物。
[0019] 本文中，"溶剂合物"为其中化合物W某个固定比例与可接受的共溶剂组合的加成 复合物。对于本发明的化合物而言，共溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。
[0020] 3,4-双-节横酷基下腊
[0021] 发明人分离并鉴定了 3,4-双-节横酷基下腊或其药学上可接受的盐、溶剂合物或 一种或多种对映异构体。该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或一种或多种对映异 构体可有效地治疗炎症、炎症相关病症和疼痛。3，4-双-节横酷基下腊的分子量为377.48且 其结构如下所示，其中代表手性碳，其允许光学活性对映异构体的存在。
[0023] 3,4-双-节横酷基下腊可通过相应双硫化物的过氧化氨氧化来合成，所述双硫化 物可在碱性条件下使用节硫醇处理4-漠-2-下腊后分离。可通过W下方法制备必需品4-漠-2-下腊:对締丙基氯进行漠化W生成3,4-二漠下腊，随后对皿r进行碱催化的消除W在C2和 C3之间导入双键，其预期是E-和Z-异构体的约1:1的混合物。随后加入的节硫醇则预期导致 生成双硫化物的对映异构体的约1:1的混合物，其在使用过氧化氨氧化后得到对映异构体 混合物形式的3,4-双-节横酷基下腊。
[0025] 本发明设及一种制备3,4-双-节横酷基下腊的方法。该方法包括W下步骤：（a)在 碱性条件下使节硫醇与4-漠-2-下腊反应W生成3,4-双-苄基硫代下腊，W及(b)使用过氧 化物氧化3,4-双-苄基硫代下腊W生成3,4-双-节横酷基下腊。在步骤(a)中，需要碱性条件 W生成中间体苄基硫醇盐。可使用与反应中溶剂相容的任何碱;优选的碱是乙醇钢的乙醇 溶液，其可通过在乙醇中溶解钢金属来制备。
[0026] 在上述步骤(a)之前，该方法还包括在碱性条件中使漠(Bn)与締丙基氯反应来制 备必需品4-漠-2-下腊的步骤（i)。在步骤（i)中，締丙基氯在有机溶剂如石油酸和醇中漠 化，随后在碱性环境中从该分子中消除皿rW形成双键。在一个实施方式中，步骤(i)和步骤 (a)^-I^H.iS(〇ne-pot reaction) 〇
[0027]在上述步骤(a)和（i)中，可使用与反应中溶剂相容的任何碱;优选的碱是乙醇钢 的乙醇溶液，其可通过在乙醇中溶解钢金属来制备。
[002引药物组合物
[0029] 本发明提供药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和化合物3,4-双-节横酷基下腊或其药学上可接受的盐或一种或多种对映异构体。该药物组合物可包含 对映异构体之一或两种对映异构体，其可W是等摩尔的外消旋体或不同含量。为简便起见， 本发明中"活性化合物"旨在包括3,4-双-节横酷基下腊或其药学上可接受的盐或一种或多 种对映异构体。对于局部制剂而言，药物组合物中活性化合物的量通常为约0.01-20%、或 0.05-20%、或0.1-20%、或0.2-15%、或0.5-10%、或 1-5% (w/w);对于可注射制剂而言为 约0.1-5%，对于贴片制剂而言为0.1-5%，对于片剂制剂而言为约1-90%，且对于胶囊制剂 而言为1-100%。
[0030] 在一个实施方式中，将活性化合物并入任何可接受的载体中，包括霜剂、凝胶剂、 洗剂或其它类型的悬浮剂(其可稳定活性化合物)并通过局部施用将其递送到受影响区域。 在另一个实施方式中，药物组合物的剂型可W是例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细颗粒剂、粉末 剂、糖浆剂、栓剂、可注射溶液剂、贴片等。可利用常规方法制备W上的药物组合物。
[0031] 药学上可接受的载体，作为无活性成分，可由本领域技术人员利用常规标准选择。 药学上可接受的载体包括，但不限于，非水基溶液、悬浮液、乳液、微乳液、胶束溶液、凝胶及 软膏。药学上可接受的载体也可包括，但不限于W下的成分:盐水及电解质水溶液;离子及 非离子渗透剂例如氯化钢、氯化钟、甘油及右旋糖;pH调节剂及缓冲剂例如氨氧化物、憐酸 盐、巧樣酸盐、乙酸盐、棚酸盐的盐;及=乙醇胺;抗氧化剂例如亚硫酸氨盐、亚硫酸盐、偏亚 硫酸氨盐、硫代亚硫酸盐、抗坏血酸、乙酷基半脫氨酸、半脫氨酸、谷脫甘肤、下基化径基苯 甲酸、生育酪及栋桐酸抗坏血酸醋的盐、酸和/或碱;表面活性剂例如卵憐脂、憐脂，包括但 不限于憐脂酷胆碱、憐脂酷乙醇胺及憐脂酷基肌醇;泊洛沙姆及保丽视明，聚山梨醇醋例如 聚山梨醇醋80、聚山梨醇醋60及聚山梨醇醋20,聚酸例如聚乙二醇及聚丙二醇;聚乙締例如 聚乙締醇及聚维酬;纤维素衍生物例如甲基纤维素、径丙基纤维素、径乙基纤维素、簇甲基 纤维素及径丙基甲基纤维素及其盐;石油衍生物例如矿物油及白矿脂;脂肪