吡唑并吡啶类化合物的固体形态的制作方法
【专利说明】口比性并P比暗类化合物的固体形态
[0001] 相关专利申请信息
[0002] 本申请设及2013年10月17日递交至国家知识产权局的中国专利申请号为 201310487493.1的优先权申请，其中该申请全部内容包括在此W供参考。
技术领域
[0003] 本发明设及医药领域，具体设及新晶型或无定形的化挫并化晚类化合物，进一步 具体设及一种新晶型或无定形的N-[4,6-二氨基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并[3， 4-B ]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基甲酸甲醋。
【背景技术】
[0004] 利奥西狐，也称为N-[4,6-二氨基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并[3,4-B]化 晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基甲酸甲醋，结构如式I所示，利奥西狐是首个新一类的鸟 巧酸环化酶(sCG)激动剂，直接激活sCG，增强其对低水平NO的敏感性，用于治疗肺动脉高血 压和慢性血栓栓塞肺动脉高血压。
[0005]
[0006] 很多药物可能存在不同的晶型，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、烙点、溶出 度、生物利用度、稳定性、疗效等方面可能会有显著差异。因此，在药物研发过程中，考虑不 同晶型显得尤其重要。
[0007] 式（I)化合物在美国专利US 7173037中首次被公开，其中实施例8公开了式（I)化 合物的制备方法，其中式(I)化合物的晶型是在甲醇中重结晶得到的。US 20110130410公开 了式（I)化合物的DMS0溶剂合物。然而，上述报道均未对所得到的晶型进行XPRD，DSC，IR等 测定，也未对其在制剂中的溶解性，稳定性进行考察，无法确定所得到的式（I)所示化合物 的晶型状态。
[000引因此，需要对式（I)化合物N-[4,6-二氨基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并 [3,4-B]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基甲酸甲醋的结晶进行深入的研究W获得能满 足制剂需求的晶型。
[0009] 发明概述
[0010] 一方面，本发明提供式(I)化合物的一种新晶型：
[0011]
[0012]不同晶型的药物具有不同的化学和物理性质，包括烙点、化学活性、表观溶解度、 溶出度、光学和机械性能、蒸汽压和密度。运些特性直接影响药物的工艺过程和生产，并且 会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，式（I)化合物的晶型可能会影响含有式 (I)化合物的药品的质量、安全性和有效性。
[001引根据本发明的一些实施例，本发明考察了式(I)化合物可能存在的多晶型，我们意 外地发现式（I)化合物存在多种新晶型，所述新晶型包括晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV。 [0014]在一些实施例中，所述式（I)化合物的晶型是晶型I。在一些实施例中，晶型I的X- 射线粉末衍射(XRPD)图中大约在2Θ为25.47，17.69和27.23度位置的一处或多处有峰。在一 些实施例中，晶型I的X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为25.47，17.69，27.23，8.99，6.68， 14.24，20.27和19.67度位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图中 大约在2目为25.47,17.69,27.23,8.99,6.68,14.24,20.27,19.67,20.95,30.76和20.57度 位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图基本上如图1所 示，其中衍射角2Θ为25.47度的峰的相对强度至少为约50%，或者至少为约60%，或者至少 为约70%，或者至少为约80%，或者至少为约90%或者约100%。
[001引在一些实施例中，晶型I也可W用常规的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如， 在某些实施例中，晶型I的DSC曲线图包括大约为268.95°C的吸热峰，在某些实施例中，晶型 I的DSC曲线图基本上如图2所示。
[0016] 在一些实施例中，所述式（I)化合物的晶型是晶型II。在一些实施例中，晶型II的 X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为25.40,13.86,17.21和22.71度位置的一处或多处有峰。在 某些实施例中，晶型II的X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为25.40,13.86,17.21,22.71， 11.13，12.56，24.89和22.47度位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，其X-射线粉末衍 射图中大约在 2 目为 25.40,13.86,17.21,22.71,11.13,12.56,24.89,22.47,26.04 和 29.92 度位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型II的X-射线粉末衍射图基本上如图3 所示，其中衍射角2Θ为25.40度的峰的相对强度至少为约50%，或者至少为约60%，或者至 少为约70%，或者至少为约80%，或者至少为约90%或者约100%。
[0017] 在一些实施例中，晶型II也可W用常规的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如， 在某些实施例中，晶型II的DSC曲线图包括大约为268.45°C的吸热峰，在某些实施例中，晶 型II的DSC曲线图基本上如图4所示。
[0018] 在一些实施例中，所述式（I)化合物的晶型是晶型III。在一些实施例中，晶型III 的X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为25.44,13.88,17.23,15.14度位置的一处或多处有峰。 在某些实施例中，晶型III的X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为25.44,13.88,17.23,15.14， 22.75,12.60,11.17,9.02,17.66,22.52,24.94,17.53 和 6.68 度位置的一处或多处有峰。在 一些实施例中，所述晶型HI的X-射线粉末衍射图基本上如图5所示，其中衍射角2Θ为25.44 度的峰的相对强度至少为约50%，或者至少为约60%，或者至少为约70%，或者至少为约 80%，或者至少为约90%或者约100%。
[0019] 在一些实施例中，晶型ΙΠ 也可W用常规的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例 如，某些实施例中，晶型ΠΙ的DSC曲线图包括大约为267.80°C的吸热峰，在某些实施例中， 晶型III的DSC曲线图基本上如图6所示。
[0020] 在一些实施例中，所述式（I)化合物的晶型是晶型IV。在一些实施例中，晶型IV的 X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为20.01,27.03,8.21度位置的一处或多处有峰。在某些实施 例中，晶型IV的X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为20.01，27.03，8.21，18.15和27.38位置的 一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型IV的X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为20.01， 27.03,8.21,18.15,27.38,19.22,26.34,29.38,8.57,14.45 和 7.15 度位置的一处或多处有 峰。在一些实施例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示，其中衍射角2Θ为 20.01度的峰的相对强度至少为约50%，或者至少为约60%，或者至少为约70%，或者至少 为约80%，或者至少为约90%或者约100%。
[0021] 在一些实施例中，晶型IV也可W用常规的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如， 在某些实施例中，晶型IV的DSC曲线图包括大约为266.88Γ的吸热峰，在某些实施例中，晶 型IV的DSC曲线图基本上如图8所示。
[0022] 本发明致力于研究任何一种所述式（I)化合物的固体形态，所述固体形态能够存 在于任何其他的固体形态或固体形态的混合物中。因此，在某个实施例中，本发明提供的式 (I)化合物的晶型、液态晶型或者无定形，所述晶型、液态晶型或者无定形存在于固体形态 中，包含任何其他物理形态的式（I)化合物的重量比为小于95%，或者小于90%，或者小于 80%，或者小于70%，或者小于60 %，或者小于50%，或者小于40 %，或者小于30%，或者小 于20%，或者小于10%，或者小于5%，或者小于3%，或者小于1 %。例如，在某个实施例中， 一种固体形态的式（I)化合物包括式（I)化合物的一种晶型，所述晶型用W下任一方式表 征:X-射线粉末衍射图、拉曼光谱、IR图谱和/或匪R图谱，所述固体形态包括重量比小于 95%，或者小于90%，或者小于80 %，或者小于70%，或者小于60 %，或者小于50%，或者小 于40%，或者小于30%，或者小于20%，或者小于10%，或者小于5%，或者小于3%，或者小 于1%的任何其他物理形态的式(I)化合物。
[0023] 本发明所提供的式（I)化合物的新晶型，包括晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV。所 述晶型溶解性好、吸湿性弱，并且在高溫(60°C)、高湿(畑为90% ±5%)和/或强光(4500+/- 500LUX)下稳定，所述新晶型有利于储存，符合药物稳定性的要求，因此，所述式（I)化合物 适合用于制备高生物利用度的药物制剂。
[0024] 本发明还公开了一种制备晶型I至晶型IV的方法，所述方法包括将固态式（I)化合 物溶解于任一良溶剂中，形成溶液，通过降低溶液溫度或者除去部分溶剂或者往溶液中加 入一种反溶剂，形成晶体并收集。
[0025] 在一些实施例中，根据美国专利US 20110130410公开的内容，固体形态的化合物 是无定形或者DMS0溶剂合物，在一些实施例中，式（I)化合物是根据中国专利CN 03816160.5,公开的工艺进行制备。
[0026] 在一些实施例中，用良溶剂溶解式（I)化合物的方式对于所属领域的技术人员来 说可能会有所改进，比如揽拌、加热至回流、超声或者震荡或其组合。在一些实施例中，式 (I)化合物是通过揽拌和加热混合物至回流的方式溶解。
[0027] 在一些实施例中，溶液溫度降低至-io°c-4(rc，结晶溫度为-io°c-4(rc。在某些实 施例中，晶体在室溫中形成。
[0028] 在一些实施例中，除去部分溶剂的方法包括蒸馈(常压蒸馈或者真空蒸馈)或者蒸 发或其组合，在一些实施例中，除去溶剂的比例为溶液总体积的约20%到约90%，在具体实 施例中，除去溶剂的