医学样品运送容器的制作方法

医学样品运送容器
1.相关申请的交叉引用
2.本技术是申请日为2016年4月21日、申请号为201680023806.x(pct/ep2016/058952)、发明名称为“医学样品运送容器”的分案申请。
技术领域
3.本发明涉及用于对血培养烧瓶中的医学样品进行运送的便携式设备、以及对血培养烧瓶中的医学样品进行处置的方法。


背景技术：

4.通常通过对从患者取得的样品进行测试来对由微生物制剂引起的医学病症进行诊断。关键目标(特别是患有进展迅速的危及生命的病症，诸如败血症)是尽可能快地对样品进行分析，以便可以鉴定微生物并进行适当的和有针对性的治疗。
5.许多微生物实验室全天候运行，但仍然存在不必要的延误。具体地，从取得样品(例如，血液)的时间到样品被放置在微生物实验室的自动化培养柜中的时间，往往需要很长的前置时间。血液样品在培养柜的血培养烧瓶(血培养烧瓶)内进行采集、运送和培养。血培养烧瓶的实例是(biomerieux)、bactec
tm
(becton dickinson)和(thermo fisher)。
6.如果在将样品放置在自动培养柜中之前已经对样品进行了培养(即预培养)，则存在产生假阴性的风险。由于这个原因，通常在容器(可能是隔离的)中将样品运送到微生物实验室，容器可以维持在室温下或被冷却至室温以下。
7.用于培养的大多数现有技术的运送容器属于细胞培养和组织运送领域，虽然在所述领域中成本和需求较高。us 8074465中描述了这种容器的一个实例。这公开了一种隔热的运送容器系统，包括：具有隔热部分的可封闭容器，所述容器被配置成用于储存或装运基于骨骼肌成肌细胞的制品；所述容器内的可密封罐，所述罐被配置成用于容纳所述基于骨骼肌成肌细胞的制品；以及所述容器内的制冷剂，所述制冷剂被配置成将所述罐中的内部温度维持在
‑
5℃至15℃的范围内至少72小时。
8.现有技术还包括被设计用于运送和加热生物材料以便保存所述生物材料的容器。例如，gb 2055530公开了一种用于运送输液溶液的电加热箱，并且us 6028293公开了用于运送包括人皮肤的生物组织的温度受控容器。然而，重要的是要意识到这类装置的目的与us8074465等的装置的目的大不相同，因为是出于与用于培养样品的医学样品的孵育的原因非常不同的原因而完成生物材料的保存。实际上，本领域技术人员将不会考虑使用如gb2055530或us 6028293中的组织保存装置来孵育如us 8074465中所提出的样品。
9.在us 2013/226032中描述了在便携式设备中使用加热的孵育装置。本公开涉及在血液的运送和储存过程中在相同的容器中刺激全血、然后对血液进行冷却。血液被容纳在血液真空采集管中，并且需要对这些管进行处理以手动添加活性成分(诸如抗凝剂和剌激剂)并随后将白血球膜引入所述管中。


技术实现要素：

10.根据本发明的第一方面，提供了一种用于在血培养烧瓶中运送和孵育医学样品的便携式设备，所述设备包括：可密封容器，所述可密封容器具有用于接纳所述血培养烧瓶的隔热室；加热器，所述加热器用于将所述医学样品加热至适合于对所述样品进行预培养的温度；以及搅动器，所述搅动器用于对所述血培养烧瓶进行机械搅动。
11.所述加热器可以优选地用于将样品维持在适合于对样品进行预培养的温度。在此，维持温度是指将样品的温度保持在给定范围内(仍然可以进行预培养)持续预定的时长，或直到从容器中取出血培养烧瓶。优选地，将样品维持在最佳温度的5度以内的温度，更优选地是在最佳温度的2度以内。为了在加热之后将样品维持在所需温度，应当布置加热器以提供足够的热量来代替在使用装置运送样品的过程中从隔热室中损失的热量。
12.本发明人已经非显而易见地意识到，对于诸如wo 2015/189390中描述的一些诊断系统，伴随加热和搅动的预培养是不成问题的。例如，如果分析不依赖于微生物生长的阳性判定，即在常规培养柜中检测到阳性样品，则预培养是可接受的。在预培养是可接受的情况下，不需要对所述容器进行冷却，因为不需要阻止预培养(或降低其程度)。此外，本发明人已经意识到，有利的是在将样品在转送到实验室中时对样品进行预培养，因为这样使得一旦进行测试的实验室收到样品，即可使样品测试更快地进行。因此，本发明人已经意识到，有利的是将样品加热到高于室温，同时周期性地或连续地搅动所述样品，而不是将所述样品冷却或将所述样品维持在室温。
13.所述隔热室设置在所述可密封容器内部，即它是所述可密封容器内的内部空间/容积。所述隔热室可以包括用于容纳所述血培养烧瓶的套筒。有利的是，所述套筒是可取出的并优选地是一可弃的。可取出的套筒允许易于处置其内带有血培养烧瓶的套筒，以及能够将所述血培养烧瓶连所述套筒一起插入或移出所述设备。可弃的套筒确保可以避免与血培养烧瓶的外部接触引起污染的风险。每次使用所述便携式设备都可以使用新的套筒，所述便携式设备永远不会与所述血培养烧瓶直接接触。所述搅动器可以通过所述套筒的移动来搅动所述血培养烧瓶。
14.所述套筒可以被布置成在插入和取出所述血培养烧瓶的过程中弹性变形，并且在完全插入所述烧瓶时由于所述套筒的弹性而牢固地保持所述烧瓶。例如，所述套筒可以包括弹性尖齿，所述弹性尖齿被布置成在插入所述烧瓶时扣住所述烧瓶的肩部，并且在插入或取出所述烧瓶时弹性向外推动并绕过所述烧瓶的主体的圆周。
15.在加热过程中进行搅动确保了样品的均匀加热以及促进样品的有效培养。已经发现使用搅动对于预培养设备的操作是很重要的。所以，与没有集成式搅动器装置的装置相比，所提出的设备可以提供改进的培养。样品中的微生物制剂可以保持悬浮，并且搅动还允许对所述样品进行通气。所述搅动器可以对所述血培养烧瓶进行滚动、倾斜、位移、摇动、旋转或反复倒置。可替代地或此外，所述血培养烧瓶可以包括磁性搅拌棒，并且所述搅动器可以包括用于产生旋转磁场的装置(例如，旋转磁体或一组固定电磁体)，然后搅动器可操作以使磁性搅拌棒旋转，从而搅拌样品。进一步的替代方案是通过bcf的不同侧的温差来使用热对流。
16.在带有或没有套筒的血培养烧瓶自身移动的情况下，所述室和容器必须适当地设置尺寸，以便允许所需的运动程度。所以，所述室可以比血培养烧瓶大，以便允许血培养烧
瓶在所述室内移动。血培养烧瓶可以被接纳在所述室内的套筒内，并且套筒可以通过搅动器(相对于固定的室)进行移动，以便控制血培养烧瓶的运动。然后容器可以紧密地接纳所述室。可替代地，所述室的尺寸可以设为紧密地接纳血培养烧瓶，并且容器的尺寸可以设为使所述室本身在容器内移动。
17.血培养烧瓶可以围绕一个或多个轴线旋转和/或摇晃，同时它处于总体上水平的位置、总体上垂直的位置或任何其它取向。在此上下文中，水平和垂直是指烧瓶的主轴线(即瓶形烧瓶的旋转轴线)的取向。通常，当垂直地保持烧瓶时，烧瓶的开口将处于此轴线的顶部。
18.搅动器的一种可能的布置是将血培养烧瓶放置在容器内的水平位置，并且为了使搅动器被布置成围绕其轴线滚动血培养烧瓶和/或使轴线以摇摆运动摇晃，以便搅动血培养物。在这种情况下，优选的是使所述便携式设备被布置成水平地运送，并且因此所述设备可以设有指示烧瓶在运送过程中处于水平的标记或指令。
19.另一种可能性是提供血培养烧瓶的一端或两端(例如血培养烧瓶的顶部、血培养烧瓶的底部、或血培养烧瓶的顶部和底部)的偏离中心的(即偏离轴线的)旋转运动。这可以通过总体上水平的或总体上垂直的血培养烧瓶来完成，例如通过将水平滚动与使样品流体产生前后晃动的偏离轴线的旋转进行组合、或将垂直自旋与在流体内产生涡流和旋涡运动的偏离轴线的旋转进行组合。还可以使用水平方向与垂直方向之间的角度，例如烧瓶轴线的45
°
角。例如，可以由偏心凸轮或轭/常平架装置提供偏离轴线的旋转运动。血培养烧瓶的对称轴线可以不与凸轮的旋转轴线对齐，并且这两条轴线是不平行的，使得培养烧瓶以偏离轴线的方式旋转。
20.血培养烧瓶可以连续地或间歇地旋转，并且可选地伴随着旋转方向的变化。以这种方式，可以控制经由旋转施加的搅动程度。
21.一个示例性实施例使用旋转斜盘式形式，所述血培养烧瓶与旋转装置联接，所述血培养烧瓶的对称轴线不与所述旋转装置的旋转轴线对齐。实现这一点的一种方式是例如通过具有倾斜表面、间隔结构、楔形物或任何其他结构来安装培养烧瓶，其中烧瓶的基部不与旋转轴线垂直，从而确保烧瓶的基部不与旋转装置的旋转轴线垂直。如以上所解释的，可以经由容纳烧瓶的套筒来安装血培养烧瓶。
22.另一个实例使用轭，其中血培养烧瓶从枢转连接垂直悬挂、并且烧瓶的质心位于枢转点下方。这种轭可以被安装用于旋转，并且当轭旋转时，悬挂的烧瓶将向外摆动从而允许将旋涡运动施加到烧瓶中的样品。
23.所述旋转装置可以包括通过马达进行旋转的轮，所述轮的径向方向垂直于可以穿过所述轮的中心的旋转轴线。偏离中心的轴线可以提供另外一个搅动动作选项。所述设备可以被布置成使得血培养烧瓶被保持在轮上以便与轮一起旋转，例如通过合适的键或其它互连件，包括如上所述的轭，并且使得血培养烧瓶使其基部在旋转过程中不与轮的径向方向平行。偏离中心的运动可以与滚动运动组合，同时搅动仅消耗较低能量。
24.另一种可能性是允许血培养烧瓶的水平滚动运动，同时被水平定位，以在样品内产生搅动。
25.所述搅动器可以由控制器控制。可以由加速计来记录搅动以测量血培养烧瓶在运送过程中的搅动程度。在这种情况下，控制器可以调整搅动的持续时间和/或程度以提供样
品的预设最小搅动。由加速度计记录的搅动程度可以在显示由计时器记录的内容的显示器上示出，或者在单独的显示器上示出。
26.搅动装置可以不断地搅动样品，或者可以间歇地搅动样品，即通过循环通过不断搅动的时期、然后是无搅动的时期。可以适当地选择搅动时期和非搅动时期的长度，并且可以由控制器来控制。
27.搅动器可以主要或完全位于隔热室内。如果搅动器或至少搅动器的运动部件处于隔热室内，则隔热室内的开口的热量损失的风险是最小的。此外，在使用电动马达进行搅动的情况下，则电动马达可以有利地位于隔热室内，因为来自马达的热量损失将有助于隔热室的加热。
28.如上文所述，所述设备适合用于运送血培养烧瓶中的医学样品，并且因此适当地设置尺寸。进一步地，所述设备可以包括血培养烧瓶，诸如下所述的烧瓶。应当注意，血培养烧瓶是本发明领域中认可的烧瓶形式，并且表示专门设计用于并提供用于医学样品(如血液样品)的培养的烧瓶。例如，在旨在用于除了培养医学样品之外的目的的装置中使用这种烧瓶是显而易见的，并且因此，即使现有技术的用于保存生物物质的装置(诸如gb 2055530或us 6028293中的装置)能够容纳血培养烧瓶，但将血培养烧瓶插入这种装置中仍然不是显而易见的。相反，当考虑如何处置血培养烧瓶时，本领域技术人员将仅注意血培养装置。此外，不应认为使专用医学装置适于其他器皿(诸如us 2013/226032的真空采集管)以使用血培养烧瓶是显而易见的。
29.所述设备可以例如适合用于运送becton dickinson bactec
tm
血培养烧瓶，并且可以包括这种烧瓶。这些烧瓶具有最大高度147mm和最大直径39.7mm。可替代地或此外，所述设备可以适合用于运送biomeriux 血培养烧瓶。这些烧瓶具有最大高度117mm和最大直径35mm。进一步的替代方案是，所述设备可以适合用于运送thermo fisher血培养烧瓶，并且可以包括这种烧瓶。40ml的烧瓶具有最大高度124mm和最大直径40mm。80ml的烧瓶具有最大高度105mm和最大直径57mm。
30.可替代地或此外，所述设备可以适合用于运送任何其它优选地具有小于200ml、更优选地小于100ml、最优选地小于50ml的容积、并具有已知的尺寸的血培养烧瓶，并且所述设备可以包括这种血培养烧瓶。
31.在一些实例中，所述设备包括血培养烧瓶以及血培养烧瓶内的医学样品。所述医学样品优选地是设置在烧瓶中的样品，所述样品处于需要与所述样品的后续处理有关的培养的状态下。所述医学样品可以是需要培养以便能够鉴定血液中的微生物的血液样品。所述医学样品可以是从患者取得以便提供关于患者的医学病症的信息的样品。所述样品可以是例如通过使用wo 2015/189390中所述的方法从患者取得的、用于检测和表征样品中的微生物的目的的样品。可以将样品以最初未经培养的状态提供在烧瓶中，然后在样品的运送过程中在所述设备内的烧瓶中进行样品的培养。因此，所述设备可以包含需要培养的未经培养的医学样品、部分已培养的医学样品或已被充分培养的样品，以允许样品的进一步处理和/或测试，例如专利申请wo 2015/189390中所描述的诊断测试。
32.所述设备可以具有允许其在气动管路系统中被运送的外尺寸。
33.隔热室优选地被设计成具有适合接纳血培养烧瓶的尺寸，例如它可以包括圆柱形空间，圆柱形空间可以被布置成用于接纳直径为57mm或更小且高度为147mm或更低的烧瓶。
然而，在一些实施例中，所述室可以较大，以便允许烧瓶在所述室内移动。优选的是，隔热室接纳烧瓶的全部或至少大部分。
34.隔热室可以有弹性材料内衬和/或设有用于牢固地保持烧瓶的可变形元件。这可以包括如上所述的套筒。通过使用可变形/弹性元件，当不存在烧瓶时，室的内部可能小于烧瓶，然后在插入烧瓶时变形以容纳烧瓶。为了允许通过设备的单一设计来容纳一系列不同尺寸的烧瓶，所述设备可以配备有用于调整室的尺寸以适应不同尺寸的烧瓶的调整机构。调整机构可以包括上述弹性材料和/或可变形元件。调整机构可以可替代地或此外包括作为所述室的壁的部分的一个或多个滑动元件(或可拆卸和可移动元件)。例如，一个或多个壁可以具有可密封容器的侧面的velcro附接件，并且可以通过分离velcro、然后将其重新附接至不同的位置来移动附接点。
35.容器可以被构造成只容纳一个血培养烧瓶。可替代地，所述设备可以被构造成容纳多个血培养烧瓶，例如两个、三个或四个血培养烧瓶。所述设备可以被构造成在单个隔热室内接纳多个血培养烧瓶(即隔热室的尺寸被设为容纳多个血培养烧瓶)，或者可以包括多个隔热室，每个隔热室用于接纳单个血培养烧瓶。在设置多个隔热室的情况下，可以分别对每个隔室进行加热(和/或监测和控制，如下所述)。可以将容纳血培养烧瓶的隔热室与容器分开。所述可分离隔热室可以是消耗品。所述单独隔室可以被单独运送。
36.所述设备可以包括用于控制加热器以维持预设温度的控制器。这样可以使样品维持在精确的和准确的温度。用于控制加热器的控制器可以与用于控制搅动器的控制器相同。
37.所述设备可以包括用于监测隔热室内部的温度的温度传感器。在提供控制器和温度传感器两者的情况下，控制器可以与温度传感器通信，以便接收温度传感器的测量温度输出。控制器可以操作用于根据温度传感器(优选地在反馈控制系统中)测量的温度来调整加热器。
38.所述加热器可以包括化学加热器。化学加热器可以是单次使用的可弃加热器，使得每次对血培养烧瓶进行预培养时都使用新的化学加热器。化学加热器可以例如利用通过催化铁锈或溶解氯化钙而释放的热量。加热器可以例如利用多种试剂之间的放热反应。可替代地，例如，加热器可以利用放热反应，诸如相变材料，例如过饱和乙酸钠溶液的放热结晶。这类加热器可以是可重复使用的(并且例如可以通过放置在沸水中进行再生而重复使用)。
39.加热器可以包括电加热器，诸如电阻加热器，例如线圈或聚酰亚胺薄膜(kapton)加热器，每个电加热器优选地由电池供电。所述电加热器的输出可以由控制器控制，如以上提及的，所述控制器可以响应于来自温度传感器的温度测量值来控制加热器。这样可以允许更精确地控制温度。所述加热器可以包括不同加热器的组合。例如，可以使用化学加热器将样品的温度从室温快速升高到所希望的温度，然后一旦样品接近最佳温度，就可以使用电阻加热器来更精确地控制温度，能耗低。
40.所述加热器可以是柔性的和/或形成曲线，诸如部分或全部是管形，使得可以将加热器缠绕在至少一部分血培养烧瓶上或放置在其周围。
41.例如通过将样品装载到容器中或通过关闭容器盖，可以自动激活加热器。可替代地，使用者可以手动打开加热器。加热器可以操作用于将样品加热并优选地维持在25℃或
更高的温度，更优选地是30℃或更高的温度。
42.加热器可以操作用于将样品加热并优选地维持在45℃或更低的温度下，更优选地是40℃或更低的温度，最优选地是37℃或更低的温度。加热器可以操作用于将样品加热并优选地维持在25℃至40℃的温度，更优选地是30℃至37℃，最优选地是35℃。
43.加热器可以操作用于将样品加热并优选地维持在上述温度范围内达12小时、6小时、4小时、3小时或1小时的期限。
44.当然，所需的加热器性能、设备的隔热和外部/环境温度之间存在相互作用。加热器可以被布置成提供15℃及以上、优选地是10℃及以上，更优选地是0℃及以上的上述环境温度特性。通常不需要较低温度的操作，但是如果必要的话可以进行设计。
45.在示例性实施例中，所述设备包括电源，诸如电池。如以上讨论的，所述电池可以用于为电加热器供电以及向所述设备的控制器供电。可以通过可拆卸的盖子或面板触及电池，以便允许更换电池。在优选实施例中，电池是可再充电的，从而使得能够重复使用所述装置，而不需要更换电池。所述便携式设备可以被布置成从充电点接收用于对电池进行再充电的电力，并且本发明延伸到如本文所讨论的一个或多个便携式设备与用于为便携式设备的电池再充电的充电点的组合。所述便携式设备可以经由有线连接(诸如插头和插座布置)来接收电力，优选地具有便携式设备上的插座以及连接至充电点的引线上的插头。可替代地或此外，充电点可以被布置成用于无线电力传输至所述便携式设备，例如经由感应电力传递。充电点可以被布置成连接至市电。
46.所述便携式设备可以被布置成可操作用于在充电的同时对血培养烧瓶进行加热和/或搅动。以这种方式，充电点可以用于存放所述便携式设备，同时等待样品被进一步处理，并且可以在这种存放的过程中完成样品的加热和/或搅动，而没有耗尽所述便携式设备的电量的风险。
47.一般而言，医疗机构将同时使用多个便携式设备，以允许立即处置许多样品，可能是数十个或甚至数百个样品。充电点可以被布置成在任何一个时间对多个便携式装置进行充电，例如多于10个或多于50个装置。因此，充电点可以设有多个感应充电垫和/或多条引线，从而允许连接至许多便携式装置。
48.隔热室的隔热可以被设计成在相同的温度内操作，并且提供适合于使用给定的加热器来维持所需温度的一定程度的隔热。隔热可以包括一层二氧化硅气凝胶、发泡聚氨酯、发泡聚苯乙烯、尿素泡沫等中的一种或多种，其厚度足以提供所需的热能力，例如，至少1cm、至少2cm、或至少3cm、至少4cm或更大，这取决于所选择的加热器以及预培养所需的温度和时间。必要时可以包括多个隔热层。隔热可以完全封闭隔热室，因此还可以包含在隔热室的盖子或其他可拆卸的开口中。
49.所述设备可以包括用于记录样品已被预培养的时间量的定时器。可以通过将样品装载到容器中来自动设定定时器，或者可以由使用者手动设置运行。优选地，当加热器打开时，自动设定定时器。定时器还可以与控制器通信，并且控制器可以在控制器激活加热器的同时设定定时器。定时器与控制器之间的通信可以经由rfid或任何其他方式。
50.在提供定时器的情况下，所述设备优选地还包括用于显示由定时器记录的时间的显示器。因此，当样品到达实验室时，可以容易地评估样品已被预培养的时长。
51.在一些情况下，样品在运送和预培养之后的接下来的步骤取决于样品是否为“阳
性”，即是否已经在可检测的水平发生了细菌生长。在一些实例中，所述便携式设备包括用于确定样品是否为阳性的传感器、以及用于显示样品是否为阳性的指示器。所述指示器可以是光或某种其他形式的显示器，诸如lcd显示器。用于检测阳性样品的装置在本领域中已知是与例如us 8709748和ep 2828398中的非便携式装置相关的，并且本发明人已经意识到可以有利地使用在此描述的便携式孵育设备来实现类似的阳性样品的自动检测。一种可能性是使用光学传感器，诸如光电检测器，以鉴定样品的浊度的变化。光学传感器可以安装在血培养烧瓶外的设备内，例如在烧瓶周围的套筒内。有利地，这意味着不需要直接触及医疗样品以便确定是否存在阳性样品。另一种可能性是使用位于烧瓶内的ph传感器。这样可以通过有线或无线连接联接至所述设备以传递电力和/或数据，以便允许设备上的指示器显示与烧瓶内的ph有关的信息。biomeriux公司提供的特征与以商品名colorimetric出售的技术中的阳性样品的鉴定相关，与以上提及的血培养烧瓶相关，并且提出了becton dickinson的bactec
tm
血培养烧瓶的类似技术。
52.所述便携式设备可以是用于在培养之后对医学样品进行测试的系统的一部分。因此，在第二方面，本发明提供了一种医学样品测试系统，包括：如以上讨论的用于运送和预培养医学样品进行的便携式设备；以及用于所述医学样品的进一步测试的医学样品处理系统。所述医疗用样品处理系统可以是用于检测和表征医学样品中的微生物的微生物检测装置。
53.这种微生物检测装置可以包括：用于移除用作测试等分试样的血培养烧瓶的一部分内容物的测试等分试样提取装置；用于在提取测试等分试样之后以及可选地在提取测试等分试样之前对血培养皿中的医学样品进行培养的培养装置；以及用于从测试等分试样中分离dna、并且对dna进行核酸试验以鉴定微生物并检测微生物中是否存在一种或多种遗传抗微生物抗性标记的dna测试装置。
54.在一个实例中，dna测试装置可以被布置成使用以下方式进行核酸测试：
55.i.用于微生物鉴定的一种或多种核酸探针或引物，其探针或引物能够与给定微生物所认同的核苷酸序列进行特异性杂交，或者其引物能够对给定微生物所认同的核苷酸序列进行选择性扩增；以及
56.ii.用于抗微生物抗性标记检测的一种或多种核酸探针或引物，其探针或引物能够与表示遗传抗微生物抗性标记的核苷酸序列进行杂交，或其引物能够对表示遗传抗微生物抗性标记的核苷酸序列进行选择性扩增；
57.并且检测是否探针或引物已与dna进行杂交和/或引物是否已参与扩增反应；
58.其中，所述微生物检测装置被配置为使得：如果通过dna检测装置来鉴定给定的微生物，则将在提取测试等分试样之后通过培养由培养皿产生的已培养的临床样品传递至抗微生物敏感性试验装置而用于通过对生长或生长标记进行评估来监测微生物生长从而进行抗微生物敏感性测试，并且其中，在抗微生物敏感性测试中使用的抗微生物制剂的类型和浓度是由微生物的特性和由dna测试装置所检测的抗微生物抗性标记来确定的；并且如果给定的微生物没有被dna测试装置鉴定出来，则微生物检测装置进一步对培养皿中的临床样品进行培养以能够在额外培养之后进一步进行微生物鉴定和抗微生物敏感性测试，以便鉴定微生物并确定其抗微生物抗性分布。
59.因此，与所述便携式设备组合使用的微生物检测装置可以是例如类似于wo 2015/
189390中所述的微生物检测装置。作为用于处置wo 2015/189390中所述的类型的样品的更广泛的方法的一部分，便携式设备可以有利地用于运送医学样品而同时对样品进行预培养。如上文所述，在运送过程中的样品的预培养对于如wo 2015/189390中所述的方法而言可能是显著的优点。
60.根据本发明的第三方面，提供了一种用于对血培养烧瓶中的医学样品进行处置的方法，其中，所述方法包括同时运送和孵育医学样品并包括：将血培养烧瓶放置在可密封容器的隔热室中；将医学样品加热到适合于所述样品的预培养的温度，其中，隔热室和加热用于将医学样品保持在适合于在样品的运送过程中进行预培养的温度；并且对所述血培养烧瓶进行机械搅动，从而在运送和孵育过程中搅动所述样品。
61.所述方法优选地使用第一方面的设备来进行，可选地包括任何第一方面的优选特征或第二方面的特征。因此，例如，所述样品可以是如以上所描述的，并且所述加热/搅动可以是如以上所描述的。
62.所述方法可以包括控制加热程度以维持预设温度。所述方法可以包括监测隔室中的温度，并且可以包括基于所监测的温度来控制加热程度以维持预设温度。
63.所述方法可以包括利用放热化学反应的加热，或通过使用由相变材料释放的热量，例如过饱和溶液的放热结晶。所述方法可以可替代地或此外包括电加热。所述方法可以包括将样品加热到(并且优选地维持在)25℃或更高的温度、更优选地是30℃或更高的温度。优选地将样品加热至(优选地维持在)45℃或更低的温度、更优选地是40℃或更低的温度、最优选地是37℃或更低的温度。优选地，所述方法包括将样品加热至(并优选地维持在)25℃至40℃的温度、更优选地是30℃至37℃，最优选地是35℃。可以将样品加热并维持在上述温度范围内达12小时、6小时、4小时、3小时或1小时。
64.所述方法可以包括对样品已经预培养的时间量进行定时。可以通过将样品装载到容器中来自动启动定时，或者可以由使用者手动设置运行。所述方法还可以包括显示由定时器记录的时间。
65.所述方法包括搅动样品，例如通过对样品进行摇动、旋转或反复倒置。所述方法可以包括：例如使用偏心凸轮来提供血培养烧瓶的偏离轴线的旋转运动，使得血培养烧瓶的对称轴线不与凸轮的旋转轴线以对齐，并且这两个轴线是不平行的。所述方法可以包括使用如上所述的搅动器。
66.可以不断地或间歇地搅动样品(即通过循环通过不断搅动的时期、然后是无搅动的时期)。
67.所述对医学样品进行处置的方法可以包括在运送过程中在预培养之后对医学样品进行测试。例如，所述方法可以包括检测并表征医学样品中的微生物。
68.在示例性实施例中，所述方法包括：从血培养烧瓶中取出测试等分试样，继续对血培养烧瓶中的医学样品进行培养，从测试等分试样中分离dna，并且对dna进行核酸试验以鉴定微生物并检测微生物中存在或不存在一种或多种遗传抗微生物抗性标记。
69.可以使用以下方式进行核酸试验：
70.i)用于微生物鉴定的一种和/或多种核酸探针或引物，其探针或引物能够与给定微生物所认同的核苷酸序列进行特异性杂交，或者其引物能够对给定微生物所认同的核苷酸序列进行选择性扩增；以及
71.ii)用于抗微生物抗性标记检测的一种或多种核酸探针和/或引物，其探针或引物能够与表示遗传抗微生物抗性标记的核苷酸序列进行特异性杂交，或其引物能够对表示遗传抗微生物抗性标记的核苷酸序列进行选择性扩增。
72.在一种可能的方法中，检测是否探针和/或引物已与dna杂交和/或引物是否已延长(例如已发生扩增反应)；以及
73.如果在核酸试验中鉴定出微生物，则所述方法包括：对于继续培养之后从血培养烧瓶获得的已培养的医学样品进行抗微生物敏感性测试，其中，通过对生长或用于生长的标记物进行评估来监测抗微生物敏感性试验中的微生物生长，并且其中，用于抗微生物敏感性试验的抗微生物制剂的类型和浓度由通过核酸试验检测到的微生物和抗微生物抗性标记的特性确定，并且可选地继续对血培养烧瓶中的医学样品进行培养；或者
74.如果通过核酸试验没有鉴定出微生物菌株，则所述方法包括：进一步地对医学样品进行培养，以能够进一步地进行微生物鉴定和抗微生物药敏测试以鉴定微生物并确定其抗微生物抗性分布。
附图说明
75.现在将参考附图描述本发明的优选实施例，在附图中：
76.图1示出了用于运送血培养烧瓶中的医学样品的便携式设备；
77.图2示出了在如图中所示的便携式设备中使用的控制器、温度传感器、加热器、搅动器、加速度计、定时器和显示器的示意图；
78.图3a和图3b示出另一种用于运送血培养烧瓶中的医学样品的便携式设备的一部分的进一步的细节；
79.图4示出了另一种便携式设备的横截面，示出了可能的搅动机构的细节；
80.图5展示了搅动机构的替代性布置；
81.图6是示出了将样品从患者运送到诊断系统的典型时间的须盒图；并且
82.图7a
‑
7c示出了与35℃(循环数据点)相比，在室温下(三角数据点)的(a)大肠杆菌、(b)金黄色葡萄球菌和(c)白色念珠菌的细菌生长。
具体实施方式
83.图1中所示的容器1是被构造成用于容纳单个血培养烧瓶2的便携式设备。因此，容器1包括单个隔热室3，所述隔热室的尺寸被设为适合于紧密地容纳一个血培养烧瓶。在隔热室3内设有柔性化学加热器4，所述柔性化学加热器缠绕在隔热室3内的血培养烧瓶上。在将血培养烧瓶2放置在隔热室3内之前或之后不久手动激活所述化学加热器。所述设备进一步设有搅动器，在图1中未示出所述搅动器。例如，搅动器可能具有与以下关于图4描述的布置类似的布置。搅动器可以在容器1内，以将烧瓶2移到容器1内。或者可以将其装配在容器1外以移动整个容器，从而还可以将烧瓶2与容器1一起移动。
84.用盖子5对容器1进行密封，所述盖子可以包括密封o形环19(如图4所示)。
85.容器的外部可以包括标签(未示出)，所述标签上可以写上样品开始预培养的时间(即加热器被激活的时间)。
86.图1中所示的容器具有简单的构造，其具有的优点是所述容器坚固且制造廉价。另
一方面，使用这种布置可能难以将血培养烧瓶精确地维持在固定温度持续较长时间。
87.为了解决这个问题，代替图1的化学加热器，可以使用可控电加热器，诸如电阻加热器11(如图2所示)。这种加热器11可以在对容器1进行适当修改的情况下用于图1的容器1。它也可以用在如图3a
‑
4中所示的容器1中，如以下更详细地讨论的。电阻加热器11与控制器12通信，所述控制器响应于来自温度传感器13的信息来控制加热器的输出，所述温度传感器13测量隔热室3内的温度。
88.当加热器被激活时，控制器还可以被设定运行定时器14。记录在定时器上的时间可以显示在安装在容器1的外表面上的lcd显示器15上。所述控制器还可操作用于控制搅动器16。搅动器16连续地或间歇地摇动血培养烧瓶，以便使样品通气。搅动器16装置由所述控制器控制。可以由加速度计20来记录搅动以测量在运送过程中的搅动程度。在lcd显示器15上显示由加速度计定时器记录的搅动程度。电阻加热器11、控制器12、温度传感器13、定时器14、lcd显示器15、搅动器16和加速度计20中的每一个都可以由电源单元(psu)17(图2上未示出，但在图4上示出)供电。psu可以例如是电池组，所述电池组可以是可充电的和/或容易更换的。
89.图3a和图3b示出了包括隔热室3的下部的便携式设备的基部的细节。如图3a所示，所述室可以具有双壁结构，所述双壁结构包括与kapton电阻加热器11结合的铝内壳3a以及塑料外壳3b。室3可以用盖子(未示出)进行密封，所述盖子用扭锁连接件6附接至所述室的主体。所述盖子可能类似于图4中所示的盖子。塑料外壳3b可以包括两个在直径上相反的孔7，所述孔接纳设置在容器(未示出)中的对应销。销钉和孔7执行提供穿过卡普顿电阻加热器11的电连接的双重功能，并且还提供枢转轴线，隔室3可以围绕所述枢转轴线旋转而以便搅动血培养烧瓶2中的样品。以这种方式，可以使用机械工具来使隔热室3移动，从而机械地搅动隔室3内的血培养烧瓶2的内容物。可替代地，图3a和图3b的设备可以是适配的，以便包括如参照图4所述的内部搅动器16。
90.图4示出了容器1的另一示例的横截面，示出了可能的搅动机构的细节。再次，所述容器是具有用于容纳血培养烧瓶2的隔热室3的便携式设备。图4的容器1包括类似于图3a所示的电阻加热器11。加热器11与搅动器16一起可以如上参照图2所述进行控制。隔热室3经由顶盖5封闭，所述顶盖设有隔热层，并且在盖5内具有空腔，所述空腔的尺寸被设为围住血培养烧瓶的颈部、并允许所述颈部的空间在血培养烧瓶经由搅动器16受到搅动时进行移动。如图所示，顶盖5经由螺纹接头安装在隔热容器3的主体上。隔热容器3的主体具有与如上所述的类似的受热内壳3a和绝缘外壳。环形帽28对隔热容器3的主体进行密封，并且在内壳和外壳之间桥接。环形帽28具有接纳套筒16c和血培养烧瓶2的中心开口。
91.搅动器16包括马达16a、旋转轮16b、接纳血培养烧瓶2的套筒16c、套筒16c与旋转凸轮16b之间的偏离中心的联接接合部16d、以及沿着血培养烧瓶2的长度大约一半的距离在血培养烧瓶2的基部将套筒16c附接至室3的两个锁定环16e。马达16a通过马达板22与套筒16c和旋转轮16b分离，所述马达板还提供了用于支撑马达16a的安装点。
92.在马达16a旋转时，也驱动旋转轮16b旋转，并且经由联接接合部16d与保持血培养烧瓶2的套筒16c的连接而相应地旋转血培养烧瓶2。套筒16c与旋转轮16b的连接使得血培养烧瓶2的对称轴线不与马达16a和凸轮16b的旋转轴线对齐，并且这两条轴线是不平行的，使得血培养烧瓶2以偏离轴线的方式旋转，固定在锁定环16e的适当位置上。在这个实例中，
通过使用具有不能完全配合在对应凹部内的键的联接布置16d来实现这种轴向未对齐，使得所述键迫使套筒16c的一侧的基部与表面间隔开而同时烧瓶的基部可以靠近或实际接触位于另一侧上的旋转轮16b。这意味着套筒16c的基部以及因此烧瓶2的基部不与轮16b的径向方向平行，并且因此烧瓶2的旋转对称轴线不与轮16b的旋转轴线平行。
93.因此，搅动器16在马达16c旋转轮16b时通过套筒16c的移动来搅动血培养烧瓶2。套筒16c紧密配合在血培养烧瓶2上，所述培养烧瓶是标准化尺寸的和已知尺寸的烧瓶2。套筒16c在其开口端具有柔性尖齿部，所述柔性尖齿部被布置成在插入和移除血培养烧瓶2的过程中弹性变形。如图4中所示，一旦将烧瓶2完全插入套筒16c中，这些尖齿就通过握住烧瓶2的肩部而牢固地保持烧瓶2。
94.马达16a由电池组17供电，经由底盖18触及所述电池组(用于更换或有线充电)。搅动器16由控制器12控制，所述控制器在这个实例中是pcb。马达16a有利地包含在隔热室3的绝热容腔内，使得来自马达16a的废热可有助于对血培养烧瓶2中的医学样品进行加热。
95.隔热室3包括容器周围的隔热材料(未在所有图中示出)，并且具有足以允许加热器维持所需温度的厚度。隔热的性质可以改变，只要能提供必要的热损失的减少即可。例如，可以使用二氧化硅气凝胶、发泡聚氨酯、发泡聚苯乙烯或尿素泡沫。
96.可选地，所述便携式设备可以包括用于确定样品是否为阳性的传感器、以及用于显示样品是否为阳性的指示器。所述指示器可以是光或某种其他形式的显示器，诸如lcd显示器。一种可能性是使用光学传感器，诸如光电检测器(例如，在ep 2828398中使用的)，以识别样品的浊度的变化。在图4的实例中，光学传感器可以安装在围绕烧瓶的套筒内，以便甚至在样品被搅动时也能确保样品浊度的精确的和可重复的读数。另一种可能性是使用位于烧瓶内的ph传感器。这样可以通过有线或无线连接联接至控制器以传递电力和/或数据，以便允许设备上的指示器显示与烧瓶内的ph有关的信息。
97.电池组17可以被布置成经由有线连接或经由无线电力传输(诸如感应电力传递)而从充电点接收用于对电池进行充电的电力。所述便携式设备可以设有连接至市电的充电点(未示出)，并且被布置成同时对多个便携式设备进行充电，例如多于10个或多于50个装置。因此，充电点可以设有多个感应充电垫和/或多个引线，从而允许连接至许多便携式装置。大型医院每天可以预培养多达250个样品，但是分批培养，因此多达50个(最多为100个)充电站将满足大多数需求。较小的医疗机构可以用较小的充电能力进行管理，例如一次5
‑
10个或10
‑
50个装置。
98.图5示出了用于搅动器16的替代性布置。血培养烧瓶2、隔热室3以及所述装置的其它方面可以如以上所描述的。在图5中，显示隔热室3是透明的，从而可以更清楚地看到搅动器，并且为了清楚起见而省略了其它部件(例如盖子等)。在这个实例中，搅动器16具有类似于图4的套筒的套筒16c，而不是如图4中的经由凸轮16b以偏移轴线进行安装，通过轭16f来保持套筒16c。轭16f可以联接至马达16a而用于与图4的实例一样旋转轭16f，可能具有类似的进一步的特征件，诸如控制器12和用于为马达16a供电的电池组17。所以，马达16a可以安装在轭16f的下面而用于使其围绕在旋转过程中不与血培养烧瓶2的旋转对称轴线对齐的轴线进行旋转。然而，与被设计成使保持与水平面处于固定偏移的套筒16c和血培养烧瓶2一起工作的图4的布置不同，轭16f被设计成使套筒16c和血培养烧瓶2保持接近垂直方向并允许在旋转过程中进行摆动运动。
99.由位于套筒16c和血培养烧瓶2的质心上方的一对枢轴16g将本实例的套筒16c保持在轭16f上。图5示出了枢轴16g之一，另一个位于套筒16c的相反侧上，以便套筒16c悬挂在轭16f上的托架中。当所述便携式设备被保持在图5所示的取向并且没有移动时，则套筒16c将从枢轴16g上垂直悬挂。当轭16f旋转时，由于套筒16c和血培养烧瓶2的质心位于枢轴16g下方，则套筒16c将如图5所示倾斜，并且血培养烧瓶2的内容物将发生涡流/旋涡运动来搅动样品。马达16c可以被控制以启动、停止和反转旋转，从而控制搅动程度。通过套筒16c与轭16f的底板的接触来限制套筒16c的最大允许摆动/偏转角度，所以所述装置的几何形状设定了血培养烧瓶2的轴线相比于轭16f的旋转轴线的最大偏移角。
100.如相关于上述任何实例所述的便携式设备可以用于运送医学样品而同时对医学样品进行预培养。因此，所述设备用于需要预培养的样品，特别是被提供用于使用不会受到预培养破坏的方法来进行测试的样品。对于某些测试方法，例如wo 2015/189390中描述的方法，预培养是有利的，并且使用便携式设备同时对这种方法的医学样品进行预培养和运送将具有与样品的处理速度和在可得到测试过程的结果之前所需的总时间有关的显著优点。因此，所述便携式设备可以被提供作为用于对医疗样品进行测试的更广泛的测试系统的一部分。所以，实施例提供了一种医疗样品测试系统，包括：例如参照图1至图5中任一个所描述的便携式设备，与医学样品处理系统一起用于对医学样品的进一步测试。所述便携式设备用于对医学样品进行运送和预培养，这对于获得最终测试结果所花费的时间而言提供了显着的益处，如以下面更详细地描述的。
101.医学样品处理系统可以是用于对医学样品中的微生物进行检测和表征的微生物检测装置，类似于在wo 2015/189390中所描述的，所以在一个实例中，所述便携式设备与一种装置一起使用，所述装置包括用于取出血培养烧瓶的一部分内容物用作测试等分试样的测试等分提取装置；用于在提取测试等分试样之后以及可选地在提取测试等分试样之前对血培养皿中的医学样品进行培养的培养装置；以及用于从测试等分试样中分离dna、并且对dna进行核酸试验以鉴定微生物并检测微生物中是否存在一种或多种遗传抗微生物抗性标记的dna测试装置。
102.dna测试装置被设置成使用以下方式进行核酸试验：
103.i.用于微生物鉴定的一种或多种核酸探针或引物，所述探针或引物能够与给定微生物所认同的核苷酸序列进行特异性杂交，或者所述引物能够对给定微生物所认同的核苷酸序列进行选择性扩增；以及
104.ii.用于抗微生物抗性标记检测的一种或多种核酸探针或引物，其探针或引物能够与表示遗传抗微生物抗性标记的核苷酸序列进行杂交，或其引物能够对表示遗传抗微生物抗性标记的核苷酸序列进行选择性扩增；
105.并且检测(多种)探针或(多种)引物是否已与dna进行杂交和/或(多种)引物是否已参与扩增反应；
106.其中，所述微生物检测装置被配置为使得：如果通过dna检测装置来鉴定给定的微生物，则将在提取测试等分试样之后通过培养由培养皿产生的已培养的临床样品传递至抗微生物敏感性试验装置而用于通过对生长或生长标记进行评估来监测微生物生长从而进行抗微生物敏感性测试，并且其中，在抗微生物敏感性测试中使用的抗微生物制剂的类型和浓度是由微生物的特性和由dna测试装置所检测的抗微生物抗性标记来确定的；并且如
果给定的微生物没有被dna测试装置鉴定出来，则微生物检测装置进一步对培养皿中的临床样品进行培养以能够在额外培养之后进一步进行微生物鉴定和抗微生物敏感性测试，以便鉴定微生物并确定其抗微生物抗性分布。
107.一种用于对血培养烧瓶中的医学样品进行处置的方法的一个实例，包括在运送医学样品(有利的是使用如上所述的设备)以及在运送过程中在预培养之后对医学样品进行测试。所述方法包括：将血培养烧瓶放置在可密封容器的隔热室中；将医学样品加热到适合于所述样品的预培养的温度，其中，隔热室和加热用于将医学样品保持在适合于在样品的运送过程中进行预培养的温度；并且对所述血培养烧瓶进行机械搅动，从而在运送过程中搅动所述样品。
108.医学样品的后续测试(可选地在进一步培养之后)包括：从血培养烧瓶中取出测试等分试样，继续对血培养烧瓶中的医学样品进行培养，从测试等分试样中分离dna，并且对dna进行核酸试验以鉴定微生物并检测微生物中存在或不存在一种或多种遗传抗微生物抗性标记。
109.使用以下方式进行核酸试验：
110.i)用于微生物鉴定的一种和/或多种核酸探针或引物，其探针或引物能够与给定微生物所认同的核苷酸序列进行特异性杂交，或者其引物能够对给定微生物所认同的核苷酸序列进行选择性扩增；以及
111.ii)用于抗微生物抗性标记检测的一种或多种核酸探针和/或引物，其探针或引物能够与表示遗传抗微生物抗性标记的核苷酸序列进行特异性杂交，或其引物能够对表示遗传抗微生物抗性标记的核苷酸序列进行选择性扩增。
112.检测是否探针和/或引物已与dna杂交和/或引物是否已延长(例如已发生扩增反应)；以及
113.如果在核酸试验中鉴定出微生物，则所述方法包括：对于继续培养之后从血培养烧瓶获得的已培养的医学样品进行抗微生物敏感性测试，其中，通过对生长或用于生长的标记物进行评估来监测抗微生物敏感性试验中的微生物生长，并且其中，用于抗微生物敏感性试验的抗微生物制剂的类型和浓度由通过核酸试验检测到的微生物和抗微生物抗性标记的特性确定，并且可选地继续对血培养烧瓶中的医学样品进行培养；或者
114.如果通过核酸试验没有鉴定出微生物菌株，则所述方法包括：进一步地对医学样品进行培养，以能够进一步地进行微生物鉴定和抗微生物药敏测试以鉴定微生物并确定其抗微生物抗性分布。
115.本文中所述的提出的方法和装置允许医疗样品在其运运的同时进行预培养。这在处理样品的总时间方面提供了明显的优点。图6是显示将样品从患者运送到诊断系统的典型时间的盒须图；在没有预培养的现有技术的系统中，其中样品在运送过程中基本上是无活动的，这些时间就浪费了。尽管已经提出用于预培养的装置用于例如在us 2013/226032中的某些目的，但是这类装置不能提供预培养阶段的最佳性能所需的搅动。
116.在医学诊断中，取得结果的时间通常被认为是从样品被放入系统到获得实验室结果的时间。对于患者来说，关键问题当然是响应于从取得临床样品到获得实验室结果的时间，被认为是治疗md并采取行动。所提出的方法和装置提供了一种用于减少微生物学体外诊断系统的“采取行动的时间”的方式，从采取临床样品的时间到可采取行动以治疗患者的
时间进行测量。
117.作为实例，对于疑似败血症的患者，应一直进行血培养。在现有技术中，这些被运送到微生物实验室，可以是患者住院的医院中的微生物实验室，或是具有微生物学设施的最近的实验室。纠正治疗的时间非常重要，并且已经显示，如果没有给予适当治疗，死亡率每小时增加7％。通过血培养鉴定致病生物能够使用更对症的抗生素，从而减少并发症和新出现的抗生素耐药性的风险。抗生素给药每延迟一小时都会增加死亡的风险——延误还会导致住院时间更长并从而增加成本。
118.图6的曲线图显示了将患者样品运送到实验室的时间的分析结果。这揭示出令人惊讶的长的运送时间，平均超过了12小时。在运送过程中提供有效培养的能力大大减少了得到可行结果的时间。在欧洲一家中型医院采集了500个样品的盒须图。在盒须图中，50％的样品落在盒中，中间值显示在盒中，并且线须显示每个类别中的最小值和最大值。
119.从这些数据中显而易见的是，对于通常需要预培养的系统，在运送过程中提供培养对于在医院内以及在医院(中心)之间运送样品是非常有益的。这类系统的实例是如wo 2015/189390中所描述的、以及现今的依赖所谓的阳性血培养烧瓶以及诸如例如nanosphere verigen(nanosphere inc.)、biofire bcid(biomerieux)和例如在us 20150225762中描述的来自accelerate diagnostics的ast/id等其它系统。所提出的方法和装置还将缩短在诸如例如biomerieux bactec、becton dickinson bactalert和thermo fisher versatrek(以及类似产品)的所谓的血培养柜中到达所谓的阳性的时间，只要是使用绝对测量法检测到细菌生长，而不是在插入所述系统之后检测到delta生长。可以在医院内达到响应时间平均减少5小时，并且如果对于依赖于阳性血培养烧瓶的系统而在医院之间运送样品，则可以减少16小时的响应时间。
120.有助于使采取行动的时间更快的解决方案的一个重要方面是简化工作流程。因此，从常规运送部位到微生物实验室对来自于患者的已采样的血培养烧瓶进行沉积是至关重要的。为了确保预培养，则孵育器必须是可运送的，并且应该能够在运送过程中对医学样品进行加热和搅动。
121.如图7a至图7c的实例所示，清楚的是，对于刺激病原体生长而言，在室温下进行运送显著地不如在高温下进行运送那么有效。将不同细菌的三个样品分离并在生长培养基中在室温或35℃下生长以模拟在不同条件下的运送。每小时使用ocelloscope(philips，netherlands)对样品中存在的细菌数量进行测量，并且基于从ocelloscope获得的图像来确定生物量。对于大肠杆菌而言1e4 cfu/ml用作起始样品，对于金黄色葡萄球菌而言是2.7e3 cfu/ml，并且对于白色念珠菌而言是3.6e2 cfu/ml，如通过非选择性琼脂平板上的活菌计数来确定的。大肠杆菌是革兰氏阴性细菌，金黄色葡萄球菌是革兰氏阳性细菌，白色念珠菌是真菌。图7a
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7c示出了，与35℃下的细菌生长(循环数据点)相比，在室温下(三角数据点)的(a)大肠杆菌、(b)金黄色葡萄球菌和(c)白色念珠菌的细菌生长。在需要进行预培养的诊断测试的背景下，就预培养而言具有明显的好处。