含有琥珀酸脱氢酶抑制剂的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有琥珀酸脱氢酶抑制剂的组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 琥珀酸脱氢酶（SDH)抑制剂用于控制植物病原真菌和微生物的应用是现有技术 中已知的。例如，美国专利7,538, 073以引用方式全部并入本文，其描述了琥珀酸脱氢酶 (SDH)抑制剂N-[2-(l，3-二甲基丁基）苯基]-5-氟-1，3-二甲基-IH-吡唑-4-甲酰胺 (下文中其通用名为氟唑菌苯胺（penflufen))用于控制不期望的微生物和植物病原真菌 的用途。然而，本领域已知以低的施用率或剂量使用琥珀酸脱氢酶抑制剂可能导致不令人 满意的结果。
[0003] 现有技术中已经建议将琥珀酸脱氢酶抑制剂与其他活性化合物进行联合。例如， 美国专利申请公开2008/0293566A1描述了加入含有甲酰胺的杀虫活性化合物（其是琥珀 酸脱氢酶抑制剂）以形成活性物质的组合。所得活性物质的组合具有用于控制不期望的植 物病原真菌和不期望的害虫包括动物、昆虫和螨的特性。
[0004] 虽然甲酰胺已被证明当用于作物保护时是有效的抗真菌剂并且在许多其他物质 的保护和防腐应用中具有潜力，这些化合物的典型用法是以相当高的剂量使用。结果，这些 化合物的许多潜在的用途由于甲酰胺化合物的高成本而不能实现。因此，本领域中需要提 高甲酰胺化合物的效力以使它们可以较低的剂量使用，从而使甲酰胺在其他潜在用途中更 头惠。
[0005] 因此，本领域中需要提高含琥珀酸脱氢酶的组合物的效力，使得这些化合物可以 较低的剂量有效地使用。本发明针对该需求提供了答案。
【发明内容】
[0006] 在一个方面，本发明提供包含琥珀酸脱氢酶抑制剂和有效量的增效剂 (potentiator)的组合物。已发现该组合物与抑制剂本身相比具有提高的抗微生物效力并 且所述抑制剂的量可减少而实现相同水平的效力。
[0007] 在本发明的另一个方面，已发现该组合物还能有效地作为添加剂用于油漆和涂 料、以保护作物、种子、墙板、金属加工液、木材免受真菌和其它微生物。
[0008] 当阅读本发明的详细描述时，这些和其他方面将变得显而易见。
[0009] 现在已出乎意料地发现本文中称为"增效剂"的某些化合物可以有效地提高抑制 线粒体呼吸链中琥珀酸脱氢酶的活性物质的活性。因此，将在本文中描述琥珀酸脱氢酶抑 制剂与有效量的增效剂的联合所具有的优点。
[0010] 结合本发明，抑制线粒体呼吸链中琥珀酸脱氢酶的所有活性物质均可使用。在本 发明的具体实施方案中，琥珀酸脱氢酶抑制剂为甲酰胺化合物。合适的甲酰胺化合物包括 甲酰苯胺类、羧基吗啉类、苯甲酰胺类以及其他甲酰胺类。
[0011] 示例性的甲酰苯胺类包括例如苯霜灵、苯霜灵-M、麦锈灵、联苯吡菌胺、啶酰菌胺、 萎锈灵、甲呋酰胺、环酰菌胺、氟酰胺、氟唑菌酰胺、呋吡菌胺、异皮姆、异噻菌胺、精苯霜灵 (kiralaxyl)、灭锈胺、甲霜灵、甲霜灵-M(精甲霜灵）、甲呋酰胺、噁霜灵、氧化萎锈灵、氟 唑菌苯胺、吡噻菌胺、环苯吡菌胺（sedaxane)、叶枯酞、溴氟唑菌、噻酰菌胺、2-氨基-4-甲 基-噻唑-5-甲酰胺、N-(4' -三氟甲基硫代联苯-2-基）-3-二氟甲基-1-甲基-IH-吡 唑-4-甲酰胺和N-(2-(1,3,3-三甲基-丁基）-苯基）-1,3-二甲基-5-氟-IH-吡唑-4-甲 酰胺。
[0012] 示例性的羧基吗啉类包括例如烯酰吗啉、氟吗啉和丁吡吗啉。
[0013] 示例性的苯甲酰胺类包括例如氟联苯菌、氟吡菌胺、氟吡菌酰胺和苯酰菌胺。
[0014] 示例性的"其他"甲酰胺类包括例如环丙酰菌胺、双氯氰菌胺、双炔酰菌胺、土霉 素、硅噻菌胺、烟酰胺、尼克酰胺和N-(6-甲氧基-吡啶-3-基）环丙烷甲酰胺。
[0015] 上述甲酰胺类中每一种均是本领域已知的。一些特别提及的包括下述：
[0016] 化学名称为N-{[3-氯-5-(三氟甲基）-2-吡啶基]乙基}-2, 6-二氯苯甲酰胺的 氟吡菌酰胺是属于吡啶乙基苯甲酰胺化学种类的杀真菌剂。氟吡菌酰胺及其由已知的和市 场上可买到的化合物起始的制备工艺在EP-A-1389614中进行了描述，其通过引用方式整 体并入本文。
[0017] 化学名称为N-[2-(1，3-二甲基丁基）苯基]-5-氟-1，3-二甲基-IH-吡唑-4-甲 酰胺的氟唑菌苯胺及其由已知的和市场上可买到的化合物起始的制备工艺在W003/010149 中进行了描述，其通过引用方式整体并入本文。
[0018] 化学名称为N-(3'，4' -二氯_5_氟-1，1 ' -联苯_2_基）_3_(二氟甲基）-1-甲 基-1H-吡唑-4-甲酰胺的联苯吡菌胺及其由已知的和市场上可买到的化合物起始的制备 工艺在W003/070705中进行了描述，其通过引用方式整体并入本文。
[0019] 氣挫环菌胺是2顺式-异构体2' -[ (IRS, 2RS) _1，1 ' -二环丙_2_基]_3_ (二 氟甲基）-1_甲基吡唑-4-甲酰苯胺和2反式-异构体2' -[(1RS，2SR)-1，1' -二环 丙-2-基]-3-(二氟甲基）-1-甲基吡唑-4-甲酰苯胺的混合物。氟唑环菌胺及其由 已知的和市场上可买到的化合物起始的制备工艺在W003/074491、W02006/015865和 W02006/015866中进行了描述，每一篇均通过引用方式整体并入本文。
[0020] 异皮姆是2顺式-异构体3-(二氟甲基）-1-甲基-N- [ (1RS，4SR，9RS) -1，2, 3, 4-四 氢-9-异丙基-1，4-亚甲基萘-5-基]吡唑-4-甲酰胺和2反式-异构体3-(二氟甲 基）-1-甲基-N-[ (1RS，4SR，9SR) -1，2, 3, 4-四氢-9-异丙基-1，4-亚甲基萘-5-基]吡 唑-4-甲酰胺的混合物。异皮姆及其由已知的和市场上可买到的化合物起始的制备工艺在 W02004/035589中进行了描述，其通过引用方式整体并入本文。
[0021] 化学名称为（RS)-N-[2-(l，3-二甲基丁基）-3-噻吩基]-1-甲基-3-(三氟甲 基）吡唑-4-甲酰胺的吡噻菌胺及其由已知的和市场上可买到的化合物起始的制备工艺在 EP-A-0737682中进行了描述，其通过引用方式整体并入本文。
[0022] 化学名称为2-氯-N_(4' -氯联苯-2-基）烟酰胺的啶酰菌胺及其由已知的和市 场上可买到的化合物起始的制备工艺在DE-A19531813中进行了描述，其通过引用方式整 体并入本文。
[0023] 化学名称为3_(二氟甲基）_1_甲基_N_(3'，4'，5' -二氟联苯_2_基）_1H_ P比 唑-4-甲酰胺的氟唑菌酰胺及其由已知的和市场上可买到的化合物起始的制备工艺在 W02006/087343中进行了描述，其通过引用方式整体并入本文。
[0024] 除了甲酰胺化合物之外，其他的琥珀酸脱氢酶抑制剂包括化合物例如3-硝基丙 酸酯和丙二酸钠。
[0025] 所述甲酰胺化合物可以以外消旋体或对映体纯的形式或对映体富集的混合物使 用。也可使用盐或酸加成化合物。盐可以是甲酰胺的钠、钾、镁、钙、锌、铝、铁和铜的盐。同 样地，应当理解的是，也可以使用酸加成化合物，特别是与氢卤酸例如盐酸和氢溴酸，羧酸 例如甲酸、乙酸、酒石酸和草酸，磺酸例如对-甲苯磺酸，硫酸，磷酸和硝酸的加成物。
[0026] 在本发明的一个具体实施方案中，所述甲酰胺是氟唑菌苯胺。氟唑菌苯胺可以以 外消旋体或对映体纯的形式或对映体富集的混合物使用。也可使用盐或酸加成化合物。盐 可以是氟唑菌苯胺的钠、钾、镁、钙、锌、铝、铁和铜的盐。同样地，应当理解的是，也可使用酸 加成化合物，特别是与氢卤酸例如盐酸和氢溴酸，羧酸例如甲酸、乙酸、酒石酸和草酸，磺酸 例如对-甲苯磺酸，硫酸，磷酸和硝酸的加成物。
[0027] 可加入到琥珀酸脱氢酶抑制剂中的增效剂通常是其本身表现出很少（如果有的 话）的抗微生物性能，并且通常是某种类化合物中的廉价的和容易获得的化合物。增效剂 的种类包括螯合剂、有机酸及其酯、胺、胺氧化物、羧酸铵盐、醛类、外排泵抑制剂、其他酶抑 制剂、甜菜碱、酰胺、抗氧化剂、天然化合物、磺胺类（呼吸抑制剂）以及其他各种各样的化 合物。
[0028] 适合用作增效剂的螯合剂包括例如铁、钙、镁以及其他硬质金属螯合剂以及铜或 其他"软"金属的螯合剂。示例性的铁、钙、镁以及其他硬质金属螯合剂包括但不限于羟基 乙酸、水杨酸、柠檬酸、3, 4-二羟基苯乙酸（DOPAC)、4, 5-二羟基-1，3-苯二磺酸、二亚乙基 三胺五乙酸（DTPA)、N，N' -双（2-羟基苄基）乙二胺-N，N'二乙酸（HBED)、N，N' -1，2-乙 烷二基-天冬氨酸（乙二胺二琥珀酸盐（EDDS))、3_羟基-2-甲基-4-吡喃酮（麦芽酚）、 1，2-二甲基-3-羟基-4-吡啶酮、8-羟基喹啉、植酸、N，N-双（羧甲基）-L-谷氨酸（GLDA)、 水杨醛异烟酰肼（SIH)、1_羟基乙烷1，1-二膦酸（HEDP)、2_羟基吡啶-N-氧化物、脱氢乙 酸和其盐（DHA)以及它们的混合物。其他类似的铁、钙或镁螯合剂也可以使用。合适的铜 或其他的"软"金属螯合剂包括但不限于三乙四胺、新亚铜、0 -thujaplcin、环庚三烯酚酮、 2, 6-吡啶二甲酸（DPC)及其混合物。也可使用其他类似的软金属螯合剂。
[0029] 适合用作增效剂的有机酸包括但不限于例如乳酸、酒石酸、辛酸、十一烷酸、苯甲 酸、松香酸及其混合物或其盐。也可使用其他类似的有机酸。有机酸的酯诸如例如十二烷 酸2, 3-二羟丙基酯。
[0030] 适合用作增效剂的胺包括但不限于例如肉豆蔻胺、Tomamine die (C16烷基醚胺）、 Tomamine dl4 (C14烷基醚胺）、N, N-二甲基癸胺、N, N-二甲基辛胺、二甲十八胺、二异丙醇 胺、油胺、乙醇胺、乙氧基化胺，例如N, N'，N' -聚氧乙稀（15) -N-牛脂烷基-1, 3-二氨基丙 烷以及它们的混合物。也可以使用其他类似的胺。
[0031] 适合用作增效剂的氧化胺包括三脂肪基取代的氧化胺、N-烷基化环氧化胺、二烷 基哌嗪二-N-氧化物、烷基二（羟基烷基