提高甜味增强剂的稳定性的方法和包含稳定的甜味增强剂的组合物与流程
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年6月24日提交的标题为“METHOD OF IMPROVING STABILITY OF SWEET ENHANCER AND COMPOSITION CONTAINING STABILIZED SWEET ENHANCER”的美国临时申请No.61/500,834和2010年8月12日提交的标题为“METHOD OF IMPROVING STABILITY OF SWEET ENHANCER AND COMPOSITION CONTAINING STABILIZED SWEET ENHANCER”的美国临时申请No.61/373,083的优先权权益，为了所有目的，这两个申请的全部内容据此以引用方式并入。
技术领域
本发明涉及液体组合物中的甜味增强剂的稳定化。
背景技术：
味觉系统提供关于外部世界的化学组成的感觉信息。味觉传导是动物中化学触发感觉的最复杂形式之一。味觉的信号传导存在于整个动物界，从简单的后生动物到最复杂的脊椎动物。据信哺乳动物具有五种基本味觉形式：甜味、苦味、酸味、咸味和鲜味(谷氨酸一钠的味道，也称为香味)。
肥胖症、糖尿病和心血管疾病是全球范围内处于上升趋势的健康问题，但在美国正以惊人的速度增长。糖和卡路里是可以限制从而使得对健康产生积极营养效果的关键要素。高强度甜味剂可以多种味觉品质提供糖的甜味。因为它们比糖甜很多倍，所以需要少得多的甜味剂就可以替代糖。
高强度甜味剂具有广泛范围的不同化学结构，并因此具有多种不同特性，例如但不限于气味、风味、口感和余味。这些特性，尤其是风味和余味，是熟知会随着品尝时间而改变的，使得每种时间特征都是甜味剂特有的(Tunaley,A.，“Perceptual Characteristics of Sweeteners”，Progress in Sweeteners，T.H.Grenby,Ed.Elsevier Applied Science,1989)。
诸如糖精和6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物钾盐(乙酰磺胺酸钾)的甜味剂通常表征为具有苦味和/或金属余味。用2,4-二羟基苯甲酸制备的产品被宣称显示降低了与甜味剂相关的不可取余味，并且是在低于其自身味道明显的那些浓度的浓度下实现该效果。另外，据报道，诸如三氯蔗糖和天冬甜素的高强度甜味剂具有甜味递送问题，即甜味延迟发生和甜味缓慢消失(S.G.Wiet等，J.Food Sci.,58(3):599-602,666(1993))。
已报道，化学感觉受体的胞外域，如,捕蝇夹域(Venus flytrap domain)，尤其是捕蝇夹域内的一个或多个相互作用位点，是化合物或其他实体调节化学感觉受体和/或其配体的合适靶。已报道某些化合物具有优异的甜味增强特性，并且这些化合物在以下所列的专利申请中有所描述。
(1)2007年6月8日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”的美国专利申请序列号11/760,592；(2)2007年8月8日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”的美国专利申请序列号11/836,074；(3)2008年2月8日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”的美国专利申请序列号61/027,410；和(4)2008年6月3日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”的国际申请No.PCT/US2008/065650；(5)2010年4月2日提交的标题为“SWEET FLAVOR MODIFIER”的美国临时申请序列号61/320,528；以及(6)2011年3月31日提交的标题为“SWEET FLAVOR MODIFIER”的美国专利申请序列号13/076,632。为了所有目的，这些申请的全部内容以引用方式并入本文。
本发明提供使甜味增强剂稳定的方法以及包含稳定的甜味增强剂的组合物。
技术实现要素：
在一个实施方案中，本发明提供一种液体组合物，所述液体组合物包含：具有结构式(I)或(II)的甜味增强剂或其盐或溶剂化物；和光稳定剂或其盐或溶剂化物；
其中所述甜味增强剂具有结构式(I)：
其中：
A为-OR1、-NR1C(O)R2、-NHOR1、-NR1R2、-NR1CO2R2、-NR1C(O)NR2R3、-NR1C(S)NR2R3或-NR1C(＝NH)NR2R3；
B为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-CN、-OR4、-S(O)aR4、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-CO2R4、-NR4CO2R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4C(S)NR5R6、-NR4C(＝NH)NR5R6、-SO2NR4R5、-NR4SO2R5、-NR4SO2NR5R6、-B(OR4)(OR5)、-P(O)(OR4)(OR5)或-P(O)(R4)(OR5)；
C为-OR7、-S(O)bR7、SO3R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-NR7CO2R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(＝NH)NR8R9、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7SO2NR8R9、-B(OR7)(OR8)、-P(O)(OR7)(OR8)、-P(O)(R7)(OR8)或杂芳基；
a和b独立地为0、1或2；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；或者作为另外的选择，R1和R2、R2和R3、R4和R5、R5和R6、R7和R8或R8和R9，与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；
H为-C(R21)-或-N-；
I为-C(R22)或-N-；
J为-C(R23)-或-N-；
K为-C(R24)-或-N-；
R21为氢、烷基、取代的烷基、卤素、-CN、-OR25；
R22为氢、烷基、取代的烷基、卤素、-CN、-OR27；
R23为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-CN、-OR29、-S(O)fR29、-OC(O)R29、-NR29R30、-C(O)NR29R30、-CO2R29、-SO2NR29R30、-NR29SO2R30、-B(OR29)(OR30)、-P(O)(OR29)(OR30)或-P(O)(R29)(OR30)；
R24为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-CN、-OR31、-S(O)gR31、-OC(O)R31、-NR31R32、-C(O)NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-SO2NR31R32、-NR31SO2R32、-B(OR31)(OR32)、-P(O)(OR31)(OR32)或-P(O)(R31)(OR32)；或者作为另外的选择，R23和R24与它们连接的原子合在一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；
f和g独立地为0、1或2；并且
R25、R27、R29、R30、R31和R32独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、或取代的杂芳基烷基；或者作为另外的选择，R25和R27、R27和R29、R29和R30、R29和R31或R31和R32，与它们连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；
前提条件是，H、I、J和K中的至多两者为-N-；
所述甜味增强剂具有结构式(II)：
其中，
A为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；
R17为氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基；
X1为–CH2–、–O–、–NR9–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；
X2为亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基或取代的杂亚烷基；
m为0或1；
Y1为杂芳基、取代的杂芳基、环杂烷基、取代的环杂烷基或
X3和X5独立地为共价键、–O–或–NR9–；
X4为O、NR9、N-OR9或S；
Rx为卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
n为0、1、2或3；
Ry为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基、-NR9R10；并且
每个R9和R10独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
前体条件是，当X1为–O–或–S–，并且m为零时；则X3不为–O–。
在另一个实施方案中，本发明提供提高液体组合物中具有结构式(I)或(II)的甜味增强剂的稳定性的方法，所述方法包括：使光稳定剂与液体组合物中的甜味增强剂接触，其中所述光稳定剂选自色酮衍生物、香豆素衍生物、苯基丙烯酸羰基化合物及其组合。
在另一个实施方案中，本发明提供减少液体组合物中具有结构式(I)或(II)的甜味增强剂的降解的方法，所述方法包括：使光稳定剂与液体组合物中的甜味增强剂接触，其中所述光稳定剂选自色酮衍生物、香豆素衍生物、苯基丙烯酸羰基化合物及其组合。
附图说明
图1是显示化合物A(25ppm)在多种介质中的光稳定性的图。
图2是显示化合物A分别被两种光稳定剂稳定化的图。
图3是显示化合物B分别被两种光稳定剂稳定化的图。
图4显示适于用作光稳定剂的某些示例性抗氧化剂的化学结构。这些抗氧化剂中的一些为FEMA GRAS化合物。
图5是显示在存在多种抗氧化光稳定剂的情况下化合物A的光稳定性的图。
图6A是显示在存在EMIQ的情况下化合物C的光稳定性的图。
图6B是显示在存在EMIQ的情况下化合物D的光稳定性的图。
图7显示一些天然存在的肉桂酸和香豆素衍生物的化学结构。
图8是显示在存在某些抗氧化光稳定剂的情况下化合物A的光稳定性的图。
图9是显示在存在瑞香素的情况下化合物C的光稳定性的图。
图10是显示在存在EMIQ或绿原酸的情况下化合物E的光稳定性的图。
发明详述
本发明的这些和其他实施方案、优点和特征在以下章节中提供。除非另有规定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。
定义
术语“一个(种)”并不表示数量的限制，而是表示存在至少一个(种)所引项。术语“一个(种)”可与“一个或多个(一种或多种)”或“至少一个(种)”互换使用。术语“或”或“和/或”用作功能词以表示两个词语或表述合在一起或为单独的。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应理解为开放性术语(即意指“包括但不限于”)。涉及相同组分或特性的所有范围的端点均为包括端值在内的并可独立地组合。
“烷基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上移除一个氢原子而得的饱和或不饱和的、支链、直链或环状的一价烃基。术语“烷基”包括如下文所定义的“环烷基”。典型的烷基基团包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。术语“烷基”具体地旨在包括具有任何饱和程度或水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单键、碳-碳双键和碳-碳三键的混合物的基团。当旨在表明具体的饱和水平时，则使用表述“烷烃基”、“烯基”和“炔基”。在一些实施方案中，烷基基团包含1至20个碳原子(C1-C20烷基)。在其他实施方案中，烷基基团包含1至12个碳原子(C1-C12烷基)。还在其他实施方案中，烷基基团包含1至6个碳原子(C1-C6烷基)。应当指出的是，当烷基基团还与另一个原子连接时，其变成“亚烷基”基团。换句话讲，术语“亚烷基”是指二价烷基。例如，-CH2CH3为乙基，而-CH2CH2-为亚乙基。也就是说，“亚烷基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子或两个不同碳原子上移除两个氢原子而得的饱和或不饱和的、支链、直链或环状的二价烃基。术语“亚烷基”包括如下文所定义的“亚环烷基”。术语“亚烷基”具体地旨在包括具有任何饱和程度或水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单键、碳-碳双键和碳-碳三键的混合物的基团。当旨在表明具体的饱和水平时，则使用表述“亚烷烃基”、“亚烯基”和“亚炔基”。在一些实施方案中，亚烷基基团包含1至20个碳原子(C1-C20亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基基团包含1至12个碳原子(C1-C12亚烷基)。还在其他实施方案中，亚烷基基团包含1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)。
“烷烃基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指通过从母体烷烃的单个碳原子上移除一个氢原子而得的饱和的支链、直链或环状烷基。术语“烷烃基”包括如下文所定义的“环烷烃基”。典型的烷烃基基团包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁烷基如丁-1-基、丁-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔-丁基)、环丁-1-基等；等等。
“烯基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指通过从母体烯烃的单个碳原子上移除一个氢原子而得的具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状烷基基团。术语“烯基”包括如下文所定义的“环烯基”。该基团可为围绕双键的顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；等等。
“炔基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指通过从母体炔烃的单个碳原子上移除一个氢原子而得的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或环状烷基。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
“烷氧基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指式-O-R199表示的基团，其中R199为烷基或取代的烷基，如本文所定义。
“酰基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指基团-C(O)R200，其中R200为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，如本文所定义。代表性的例子包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等等。
“芳基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指通过从母体芳族环体系的单个碳原子上移除一个氢原子而得的一价芳族烃基，如本文所定义。典型的芳基基团包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵烯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、迫苯并萘、菲、二萘品苯、七曜烯、嵌二萘、吡蒽、玉红省、三亚苯、三萘等等的基团。在一些实施方案中，芳基基团包含6至20个碳原子(C6-C20芳基)。在其他实施方案中，芳基基团包含6至15个碳原子(C6-C15芳基)。还在其他实施方案中，芳基基团包含6至15个碳原子(C6-C10芳基)。
“芳基烷基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指其中键合到碳原子(通常是末端碳原子或sp3碳原子)的氢原子中的一个被如本文所定义的芳基基团置换的无环烷基基团。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯乙烷-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等等。当旨在表明具体的烷基部分时，则使用命名芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施方案中，芳基烷基基团为(C6-C30)芳基烷基，例如，芳基烷基基团的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C10)烷基，芳基部分是(C6-C20)芳基。在其他实施方案中，芳基烷基基团为(C6-C20)芳基烷基，例如，芳基烷基基团的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C8)烷基，芳基部分是(C6-C12)芳基。还在其他实施方案中，芳基烷基基团为(C6-C15)芳基烷基，例如，芳基烷基基团的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C5)烷基，芳基部分是(C6-C10)芳基。
“环烷基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指饱和或不饱和的环状烷基基团，如本文所定义。类似地，“亚环烷基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指饱和或不饱和的环状亚烷基基团，如本文所定义。当旨在表明具体的饱和水平时，则使用命名“环烷烃基”、“环烯基”或“环炔基”。典型的环烷基基团包括但不限于衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等等的基团。在一些实施方案中，环烷基基团包含3至10个环原子(C3-C10环烷基)。在其他实施方案中，环烷基基团包含3至7个环原子(C3-C7环烷基)。环烷基可进一步被一个或多个通过一价或多价键与环烷基的碳原子连接的杂原子(包括但不限于N、P、O、S和Si)取代。
“杂烷基”、“杂烷烃基”、“杂烯基”和“杂炔基”，它们单独地或作为其他取代基的部分，分别是指其中一个或多个碳原子(以及任选地任何相连的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同杂原子或杂原子基团置换的烷基、烷烃基、烯基和炔基基团。类似地，“杂亚烷基”、“杂亚烷烃基”、“杂亚烯基”和“杂亚炔基”，它们单独地或作为其他取代基的部分，分别是指其中一个或多个碳原子(以及任选地任何相连的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同杂原子或杂原子基团置换的亚烷基、亚烷烃基、亚烯基和亚炔基基团。可以置换碳原子的典型杂原子或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等等及其组合。所述杂原子或杂原子基团可设置在烷基、烯基或炔基基团内的任何位置。可包含在这些基团中的典型杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR201R202-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR203R204、-PR205-、-P(O)2-、-POR206-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR207R208-等等，其中R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207和R208独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
“环杂烷基”或“杂环基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指其中一个或多个碳原子(以及任选地任何相连的氢原子)独立地被相同或不同杂原子置换的饱和或不饱和的环状烷基基团。类似地，“环杂亚烷基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指其中一个或多个碳原子(以及任选地任何相连的氢原子)独立地被相同或不同杂原子置换的饱和或不饱和的环状亚烷基基团。环杂烷基可进一步被一个或多个通过一价或多价键与环杂烷基的碳原子连接的杂原子(包括但不限于N、P、O、S和Si)取代。用于置换碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。当旨在表明具体的饱和水平时，则使用命名“环杂烷烃基”或“环杂烯基”。典型的环杂烷基基团包括但不限于衍生自环氧化物、吖丙因、噻丙烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷酮、奎宁环等等的基团。在一些实施方案中，环杂烷基基团包含3至10个环原子(3-10元环杂烷基)。在其他实施方案中，环烷基基团包含5至7个环原子(5-7元环杂烷基)。环杂烷基基团可在杂原子(如氮原子)处被(C1-C6)烷基基团取代。具体的例子是，N-甲基-咪唑烷基、N-甲基-吗啉基、N-甲基-哌嗪基、N-甲基-哌啶基、N-甲基-吡唑烷基和N-甲基-吡咯烷基包含在“环杂烷基”的定义内。环杂烷基基团可通过环碳原子或环杂原子与分子的其余部分连接。
如本文所用的术语“本发明化合物”、“本发明的化合物”或“甜味增强剂”是指本文公开的结构式(例如，式(I)、(Ia)和(II))涵盖的化合物并且包括在这些结构在本文中公开了的式内的任何具体化合物。这些化合物可通过其化学结构和/或化学名辨别。当化学结构和化学名矛盾时，则化学结构决定化合物的种类。本文所述的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可作为立体异构体而存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本文所示出的化学结构涵盖所示化合物的所有可能对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(如几何纯、对映纯或非对映纯)以及对映异构和立体异构混合物。对映异构和立体异构混合物可使用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术拆分成其组成对映异构体和立体异构体。这些化合物也可以多种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所示出的化学结构涵盖所示化合物的所有可能互变异构形式。如本文所用的术语“互变异构体”是指非常容易互相转变从而使得它们可一起平衡地存在的异构体。一般来讲，这些化合物可为水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以多晶体或无定形形式存在。一般来讲，所有物理形式对于本文设想的用途而言均为等价的并且旨在在本发明的范围内。此外，应当理解，当示出化合物的部分结构时，括号指示该部分结构与分子的其余部分的连接点。
“卤素”，单独地或作为另一取代基的部分，是指基团-F、-Cl、-Br或-I。
“杂芳基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指通过从母体杂芳族环体系的单个原子上移除一个氢原子而得的一价杂芳族基团，如本文所定义。典型的杂芳基基团包括但不限于衍生自吖啶、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等等的基团。在一些实施方案中，杂芳基基团包含5至20个环原子(5-20元杂芳基)。在其他实施方案中，杂芳基基团包含5至10个环原子(5-10元杂芳基)。示例性杂芳基基团包括衍生自呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪的那些基团。
“杂芳基烷基”，单独地或作为另一取代基的部分，是指其中键合到碳原子(通常是末端碳原子或sp3碳原子)的氢原子中的一个被杂芳基基团置换的无环烷基基团。当旨在表明具体的烷基部分时，则使用命名“杂芳基烷烃基”、“杂芳基烯基”和/或“杂芳基炔基”。在一些实施方案中，杂芳基烷基基团为6-21元杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C6)烷基，杂芳基部分是5-15元杂芳基。在其他实施方案中，杂芳基烷基为6-13元杂芳基烷基，例如，烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C3)烷基，杂芳基部分是5-10元杂芳基。
“保护基团”是指当与分子中的反应性官能团连接时掩蔽、降低或阻止官能团的反应性的原子团。保护基团的例子可见于Green等，“Protective Groups in Organic Chemistry”，(Wiley，2nd ed.，1991)和Harrison等，“Compendium of Synthetic Organic Methods”，Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“CBZ”)、叔-丁氧羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧基羰基、9-芴甲氧羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦氧羰基(“NVOC”)等等。代表性的羟基保护基团包括但不限于羟基基团被酰化或烷基化(例如苄基)的那些、和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“盐”是指化合物的盐，其具有母体化合物的所需药理活性。此类盐包括：(1)酸加成盐，用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等的无机酸形成；或用诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等等的有机酸形成；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等等的有机碱配位而形成的盐。
“溶剂化物”意指通过溶剂化(溶剂分子与溶质分子或离子组合)形成的化合物，或由溶质离子或分子(即本发明的化合物)与一种或多种溶剂分子构成的聚集体。当水是溶剂时，相应的溶剂化物为“水合物”。
“N-氧化物”，也称为胺氧化物或胺-N-氧化物，意指通过氧化本发明化合物的胺基由本发明化合物衍生而来的化合物。N-氧化物通常包含官能团R3N+-O-(有时写成R3N＝O或R3N→O)。
“取代的”，当用于修饰指定基团时，意指该指定基团的一个或多个氢原子各自彼此独立地被相同或不同取代基置换。用于取代指定基团中的饱和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卤素、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；每个Rb独立地为氢或Ra；并且每个Rc独立地为Rb，或作为另外的选择，两个Rc可以与它们键合的氮原子合在一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷基，该环杂烷基可以任选地包含1至4个选自O、N和S的相同或不同附加杂原子。作为具体的例子，-NRcRc意在包括–NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。作为另一个具体例子，取代的烷基意在包括–亚烷基-O-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-环杂烷基、-亚烷基-C(O)ORb、-亚烷基-C(O)NRbRb和–CH2-CH2-C(O)-CH3。所述一个或多个取代基与它们键合的原子合在一起可形成包括环烷基和环杂烷基的环。
类似地，适用于取代指定基团中的不饱和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卤素、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如此前所定义。
适用于取代杂烷基和环杂烷基基团中的氮原子的取代基包括但不限于-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如此前所定义。
上述列表中用于取代其他指定基团或原子的取代基对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。
用于取代指定基团的取代基可进一步通常被一个或多个选自以上指定的多种基团的相同或不同基团取代。
“糖环”包括由单糖、二糖、低聚糖、多糖、糖酸、糖醇或还原糖形成的任何环结构。
“媒介物”是指使用其施用化合物的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。
如本文所用，“可摄入组合物”包括单独地或与另一种物质一起可通过口服用的任何物质，而不管该物质是否旨在用来消耗。可摄入组合物包括“食品或饮料产品”和“不可食用的产品”。所谓“食品或饮料产品”，其意指旨在用于被人或动物消耗的任何可食用产品，包括固体、半固体或液体(如饮料)。术语“不可食用的产品”或“不可吃的组合物”包括补充剂、保健品、功能性食品(例如，任何宣称具有超出提供营养的基本营养功能的促进健康和/或预防疾病特性的新鲜或加工食品)、医药和非处方药物、口腔护理产品如洁齿剂和漱口水、美容产品如甜唇膏以及其他使用三氯蔗糖和/或其他甜味剂的个人护理产品。
“可接受摄入的载体或赋形剂”是这样的固体或液体介质和/或组合物，其用于制备本发明化合物的所需分散剂型，以便以分散/稀释的形式施用本发明化合物，从而使得本发明化合物的生物效果最大化。可接受摄入的载体包括许多常用的食品成分，例如中性、酸性或碱性pH的水、水果汁或蔬菜汁、醋、腌泡汁、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳液如乳或炼乳、食用油和酥油、脂肪酸及其烷基酯、丙二醇的低分子量低聚物、脂肪酸的甘油酯、以及这些疏水性物质在含水介质中的分散体或乳液、盐如氯化钠、小麦粉、溶剂如乙醇、固体可食用稀释剂如蔬菜粉或面粉、或其他液体媒介物；分散体或悬浮液辅助物；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂、防腐剂；固体粘结剂；润滑剂等等。
本文的“增强剂”是指调节(增加)特定受体(优选是化学感觉受体，如T1R2/T1R3受体)的激活但其单独并不导致特定受体的实质上激活的化合物。本文的此类增强剂将通过化学感觉受体的配体增强该受体的激活。通常，“增强剂”将是对特定配体特异的，即其将不通过不是与化学感觉受体密切相关的特定化学感觉配体的化学感觉配体增强该化学感觉受体的激活。
本文的“风味”是指受试者的味觉感受，其包括甜味、酸味、咸味、苦味和鲜味。该受试者可为人或动物。
本文的“风味剂”是指引起动物或人的风味或味觉的化合物或其生物学可接受的盐或溶剂化物。
本文的“风味调节剂”是指调节(包括增强或加强以及诱导)动物或人对天然或合成风味剂的味觉的化合物或其生物学可接受的盐或溶剂化物。
本文的“风味增强剂”是指增强和/或增加对天然或合成风味剂的味觉的化合物或其生物学可接受的盐、或包含风味增强剂的可吃的组合物。
“甜风味”是指通常由糖(如蔗糖)引起的动物或人的甜味觉。
本文的“甜风味剂”、“甜风味实体”、“甜味剂”、“甜化合物”或“甜味受体激活化合物”是指引起受试者可察觉的甜风味的化合物或其生物学可接受的盐，例如蔗糖或体外激活T1R2/T1R3受体的化合物。该受试者可为人或动物。
本文的“甜风味调节剂”是指调节(包括增强或加强、诱导和阻止)动物或人对天然或合成甜风味剂的甜味味觉的化合物或其生物学可接受的盐或溶剂化物。
本文的“甜风味增强剂”是指增强或加强动物或人对天然或合成甜风味剂的甜味味觉的化合物或其生物学可接受的盐。
本文的“甜味受体激活化合物”是指激活甜味受体(如T1R2/T1R3受体)的化合物。
本文的“甜味受体调节化合物”是指调节(激活、增强或阻止)甜味受体(如T1R2/T1R3受体)的化合物。
本文的“甜味受体增强化合物”是指增强或加强天然或合成甜味受体激活化合物(如蔗糖)的效果的化合物。
本文的“甜风味增强量”是指足以增强动物或人所感知的可摄入组合物中的天然或合成风味剂(如蔗糖或三氯蔗糖)的味觉的化合物的量。甜风味增强量的宽范围可为约0.001ppm至100ppm，或窄范围可为约0.1ppm至约10ppm。可供选择的甜风味增强量的范围可为约0.01ppm至约30ppm、约0.05ppm至约15ppm、约0.1ppm至约5ppm或约0.1ppm至约3ppm。
“光稳定剂”是指可在光暴露下使甜味增强剂稳定的化合物。也就是说，光稳定剂可以提高、增加或增强甜味增强剂的光稳定性或降低或减少甜味增强剂在暴露于光源时的降解。光源可为人造的(如紫外(UV)灯)或天然的(如阳光)。本发明光稳定剂可通过广泛范围的机制发挥其光稳定能力。换句话讲，本发明光稳定剂并不限于任何特定稳定化机制。在一个实施方案中，甜味增强剂的降解由光氧化引起，因此光稳定剂可为抗氧化剂。
“甜味增强剂稳定量”是指足以显著减少、降低、减轻或防止甜味增强剂在光暴露下的降解的光稳定剂的量或浓度。根据给定组合物中甜味增强剂的量和/或浓度，甜味增强剂稳定量可在广泛范围内变化。在一个实施方案中，光稳定剂在含甜味增强剂的组合物中的存在量在约10ppm至约500ppm范围内。在一个实施方案中，光稳定剂在含甜味增强剂的组合物中的存在量在约50ppm至约300ppm范围内。在另一个实施方案中，光稳定剂在含甜味增强剂的组合物中的存在量在约100ppm至约200ppm范围内。
“液体组合物”是指不完全为固体的组合物。该液体组合物可为可摄入组合物或不可摄入的组合物。例如，液体组合物可为溶液、悬浮液、油、凝胶、糊剂、粥剂或其混合物的形式。液体组合物也可为食品或饮料产品、药物组合物、营养产品、饮食补充剂、非处方药物或口腔护理产品。
式(I)的化合物
在一个实施方案中，本发明的甜味增强剂具有结构式(I)或(I’)或其互变异构体、盐和/或溶剂化物：
或其互变异构体、盐和/或溶剂化物，其中：
A为-OR1、-NR1C(O)R2、-NHOR1、-NR1R2、-NR1CO2R2、-NR1C(O)NR2R3、-NR1C(S)NR2R3或-NR1C(＝NH)NR2R3；
B为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-CN、-OR4、-S(O)aR4、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-CO2R4、-NR4CO2R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4C(S)NR5R6、-NR4C(＝NH)NR5R6、-SO2NR4R5、-NR4SO2R5、-NR4SO2NR5R6、-B(OR4)(OR5)、-P(O)(OR4)(OR5)或-P(O)(R4)(OR5)；
C为-OR7、-S(O)bR7、SO3R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-NR7CO2R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(＝NH)NR8R9、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7SO2NR8R9、-B(OR7)(OR8)、-P(O)(OR7)(OR8)、-P(O)(R7)(OR8)或杂芳基(例如四唑)；
D为芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环，其中所述环任选地与另一个芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环稠合；
a和b独立地为0、1或2；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；或者作为另外的选择，R1和R2、R2和R3、R4和R5、R5和R6、R7和R8或R8和R9，与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；
H为-C(R21)-或-N-；
I为-C(R22)或-N-；
J为-C(R23)-或-N-；
K为-C(R24)-或-N-；
R21为氢、烷基、取代的烷基、卤素、-CN、-OR25；
R22为氢、烷基、取代的烷基、卤素、-CN、-OR27；
R23为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-CN、-OR29、-S(O)fR29、-OC(O)R29、-NR29R30、-C(O)NR29R30、-CO2R29、-SO2NR29R30、-NR29SO2R30、-B(OR29)(OR30)、-P(O)(OR29)(OR30)或-P(O)(R29)(OR30)；
R24为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-CN、-OR31、-S(O)gR31、-OC(O)R31、-NR31R32、-C(O)NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-SO2NR31R32、-NR31SO2R32、-B(OR31)(OR32)、-P(O)(OR31)(OR32)或-P(O)(R31)(OR32)；或者作为另外的选择，R23和R24与它们连接的原子合在一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；
f和g独立地为0、1或2；并且
R25、R27、R29、R30、R31和R32独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、或取代的杂芳基烷基；或者作为另外的选择，R25和R27、R27和R29、R29和R30、R29和R31或R31和R32，与它们连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；
前提条件是，H、I、J和K中的至多两者为-N-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，H、I、J和K中的一者或两者为-N-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，H为-N-，I为-C(R22)-，J为-C(R23)-，K为-C(R24)-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，H为-C(R21)-，I为-N-，J为-C(R23)-，K为-C(R24)-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，H为-C(R21)-，I为-C(R22)-，J为-N-，K为-C(R24)-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，H为-C(R21)-，I为-C(R22)，J为-C(R23)-，K为-N-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，H和I为-N-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，H和J为-N-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，H和K为-N-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，I和J为-N-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，I和K为-N-。
在式(I)或(I’)的一个实施方案中，J和K为-N-。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物具有结构式(Ia)或(I’a)，
或其互变异构体、盐和/或溶剂化物。
在式(Ia)或(I’a)的一个实施方案中，R21、R22、R23和R24中的两者或三者为氢。
在式(Ia)或(I’a)的一个实施方案中，R21为氢；R22为氢、烷基、取代的烷基、卤素、-CN或-OR27；R23为氢、烷基、取代的烷基、-CN、-OR29、-S(O)fR29、-OC(O)R29、-NR29R30、-C(O)NR29R30、-C(O)R29、-CO2R29、-SO2NR29R30或-NR29SO2R30；R24为氢、烷基、取代的烷基、-CN、-OR31、-S(O)gR31、-OC(O)R31、-NR31R32、-C(O)NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-SO2NR31R32或-NR31SO2R32；或者作为另外的选择，R23和R24与它们连接的原子合在一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；并且R27、R29、R30、R31和R32独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；或者作为另外的选择，R25和R27、R27和R29、R29和R30、R29和R31或R31和R32，与它们连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。
在式(Ia)或(I’a)的一个实施方案中，R21和R22均为氢。
在式(Ia)或(I’a)的一个实施方案中，R23和R24与它们连接的原子合在一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。
在式(Ia)或(I’a)的一个实施方案中，R23和R24与它们连接的原子合在一起形成包含一个或多个选自如下的取代基的取代的环杂烷基环：-Ra、卤素、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；每个Rb独立地为氢或Ra；并且每个Rc独立地为Rb，或者作为另外的选择，两个Rc可以与它们键合的氮原子合在一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷基，该环杂烷基可以任选地包含1至4个选自O、N和S的相同或不同附加杂原子；或者作为另外的选择，环杂烷基环上的两个取代基与它们键合的原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。
在式(Ia)或(I’a)的一个实施方案中，R21、R22、R23和R24均为氢。
在式(Ia)或(I’a)的一个实施方案中，A为-OR1、-NR1C(O)R2、-NHOR1、-NR1R2、-NOR1、-NR1CO2R2、-NR1C(O)NR2R3、-NR1CSNR2R3或-NR1C(＝NH)NR2R3。
在式(Ia)或(I’a)的一个实施方案中，C为-S(O)bR7、SO3R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-NR7CO2R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(S)NR8R9、-NR7C(＝NH)NR8R9、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7SO2NR8R9、-B(OR7)(OR8)、-P(O)(OR7)(OR8)或-P(O)(R7)(OR8)。
在式(Ia)或(I’a)的一个实施方案中，B为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在式(Ia)或(I’a)的一个实施方案中，R21、R22、R23和R24中的三者为氢；A为-OR1、-NR1C(O)R2、-NHOR1、-NR1R2、-NR1CO2R2、-NR1C(O)NR2R3、-NR1C(S)NR2R3或-NR1C(＝NH)NR2R3；C为-S(O)bR7、SO3R7、--C(O)NR7R8、-CO2R7、-NR7CO2R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(S)NR8R9、-NR7C(＝NH)NR8R9、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7SO2NR8R9、-B(OR7)(OR8)、-P(O)(OR7)(OR8)或-P(O)(R7)(OR8)或四唑；B为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)或(I’a)的化合物具有结构式(Ib)或(I’b)，
或其互变异构体、盐和/或溶剂化物；其中
L1为亚烷基或取代的亚烷基；
L2为–NR34-、-O-、-S-、–NR34-C(O)-、-C(O)-NR34-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、–NR34-C(O)-O-、-O-C(O)-NR34-、–NR34-C(O)-NR35-、-O-C(O)-O-、–杂环烯–C(O)-或–(取代的杂环烯)-C(O)-；
R33为烷基、取代的烷基、碳环基、取代的碳环基；芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；并且
R34和R35独立地为氢、烷基、取代的烷基、碳环基、取代的碳环基；芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)或(I’a)的化合物具有结构式(Ic)、(I’c)、(Id)或(I’d)，
或其互变异构体、盐和/或溶剂化物；其中R33为烷基、取代的烷基、碳环基、取代的碳环基；芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在式(Ic)、(I’c)、(Id)或(I’d)的一个实施方案中，R33为烷基、取代的烷基、碳环基、取代的碳环基；杂环基、取代的杂环基、杂烷基或取代的杂烷基。
在式(Ib)、(Ic)或(Id)的一个实施方案中，A为-OR1、-NR1C(O)R2、-NHOR1、-NR1R2、-NR1CO2R2、-NR1C(O)NR2R3、-NR1CSNR2R3或-NR1C(＝NH)NR2R3。
在式(Ib)、(Ic)或(Id)的一个实施方案中，C为-S(O)bR7、SO3R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-NR7CO2R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(S)NR8R9、-NR7C(＝NH)NR8R9、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7SO2NR8R9、-B(OR7)(OR8)、-P(O)(OR7)(OR8)或-P(O)(R7)(OR8)。
在式(Ib)、(Ic)或(Id)的一个实施方案中，B为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
在式(Ib)的一个实施方案中，A为-OR1、-NHOR1或-NR1R2；B为氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；C为-SO3R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-SO2NR7R8、-B(OR7)(OR8)、-P(O)(OR7)(OR8)或-P(O)(R7)(OR8)；L1为亚烷基或取代的亚烷基；L2为–NR34-、-O-、–NR34-C(O)-、-C(O)-NR34-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、–杂环烯–C(O)-或–(取代的杂环烯)-C(O)-；R33为烷基、取代的烷基、碳环基、取代的碳环基；芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；并且R34和R35独立地为氢、烷基或取代的烷基。
在式(Ic)或(Id)的一个实施方案中，A为-OR1、-NHOR1或-NR1R2；B为氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；C为-SO3R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-SO2NR7R8、-B(OR7)(OR8)、-P(O)(OR7)(OR8)或-P(O)(R7)(OR8)；R33为烷基、取代的烷基、碳环基、取代的碳环基；杂环基、取代的杂环基、杂烷基或取代的杂烷基。
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物可由结构式(Ie)表示：
或其盐和/或溶剂化物；其中
R1和R2独立地为氢或C1至C6烷基；
L为C1至C12亚烷基或取代的C1至C12亚烷基；
M为–NR4-C(O)-或-C(O)-NR4-；
R4为氢或C1至C6烷基；或者作为另外的选择，当M为–NR4-C(O)-时，R4和L的一个或多个原子与它们连接的氮一起形成5-至8-元杂环，该杂环为任选地取代的并且包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子；并且
R3为C1至C12烷基、取代的C1至C12烷基、5-至8-元杂环基或取代的5-至8-元杂环基；或者作为另外的选择，当M为-C(O)-NR4-时，R4和R3的一个或多个原子与它们连接的氮一起形成5-至8-元杂环，该杂环为任选地取代的并且包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式(Ie)的一个实施方案中，C1至C12亚烷基、杂环基、杂环和C1至C12烷基上的取代基选自卤素、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、＝O、＝S、＝NRa、＝N-ORa、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRa、-OC(O)OH、-OC(O)ORa、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORa和-NRaC(O)NRaRa，其中每个Ra独立地为氢或烷基(包括直链、支链和环状烷基)；或者作为另外的选择，两个Ra与它们连接的氮合在一起形成杂环；并且每个Rb为包括直链、支链和环状烷基的烷基。
在式(Ie)的一个实施方案中，R1和R2均为氢。
在式(Ie)的一个实施方案中，所述亚烷基为直链、支链、环状的或其组合。
在式(Ie)的一个实施方案中，所述烷基为直链、支链、环状的或其组合。
在式(Ie)的一个实施方案中，所述化合物可由结构式(IeA)表示：
其中，
L为C1至C12亚烷基或取代的C1至C12亚烷基；
R4为氢或C1至C6烷基；或者作为另外的选择，R4和L的一个或多个原子与它们连接的氮一起形成5-至8-元杂环，该杂环为任选地取代的并且包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子；并且
R3为C1至C12烷基、取代的C1至C12烷基、5-至8-元杂环基或取代的5-至8-元杂环基。
在式(IeA)的一个实施方案中，L为支链或环状C3至C6亚烷基；R4为氢；并且R3为支链C3至C6烷基或直链C1至C6烷基。
在式(I)的一个实施方I案中，所述化合物可由结构式(IeB)表示：
其中：
L为C1至C12亚烷基或取代的C1至C12亚烷基；
R4为氢或C1至C6烷基；并且
R3为C1至C12烷基、取代的C1至C12烷基、5-至8-元杂环基、取代的5-至8-元杂环基；或者作为另外的选择，R4和R3的一个或多个原子与它们连接的氮一起形成5-至8-元杂环，该杂环为任选地取代的并且包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式(IeB)的一个实施方案中，L为直链C1至C6亚烷基或支链C3至C6亚烷基；R4为氢；并且R3为直链C1至C6烷基或支链或环状C3至C6烷基。
在一些具体实施方案中，具有结构式(I)或(I’)的甜味增强剂选自
或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
式(II)的化合物
在一个实施方案中，本发明提供具有结构式(II)的化合物或其互变异构体、盐或溶剂化物：
其中，
A为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；
R17为氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基；
X1为–CH2–、–O–、–NR9–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；
X2为亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基或取代的杂亚烷基；
m为0或1；
Y1为杂芳基、取代的杂芳基、环杂烷基、取代的环杂烷基或
X3和X5独立地为共价键、–O–或–NR9–；
X4为O、NR9、N-OR9或S；
Rx为卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
n为0、1、2或3；
Ry为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基、-NR9R10；并且
每个R9和R10独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
前体条件是，当X1为–O–或–S–，并且m为零时；则X3不为–O–。
在式(II)的一个实施方案中，X1为–CH2-；Y1为
在式(II)的一个实施方案中，X1为–O–、–NR9–或–S–；m为0或1，并且Y1为环杂烷基或取代的环杂烷基。
在式(II)的一个实施方案中，X1为–O–、–NR9–或–S–；m为1，并且Y1为
在式(II)的一些实施方案中，X2为亚烷烃基、取代的亚烷烃基、杂亚烷烃基、取代的杂亚烷烃基、亚烯基、取代的亚烯基、杂亚烯基或取代的杂亚烯基。
在式(II)的一些实施方案中，X2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、异-亚丙基、亚丁基、异-亚丁基、仲-亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、二甲基亚乙基、甲基环亚丙基、环丙基亚甲基、亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。
在式(II)的一个实施方案中，A为氢、烷基、取代的烷基、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11。
在式(II)的一个实施方案中，R17为氢、烷基或取代的烷基。
在式(II)的一个实施方案中，Y1为环杂烷烃基、取代的环杂烷烃基、环杂烯基或取代的环杂烯基。优选的是，Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取代的二氢呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧杂环丁基、取代的氧杂环丁基、糖环或其衍生物、取代的糖环或其衍生物。
在式(II)的一个实施方案中，Y1为杂芳基或取代的杂芳基。优选的是，Y1为吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、呋喃基、取代的呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、异噁唑基、取代的异噁唑基、噁唑基和取代的噁唑基。还优选的是，取代的环杂烷烃基或取代的环杂烯基包含一个或多个选自如下的取代基：烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、酰基、取代的酰基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9和-NR9CO2R10。
在式(II)的一个实施方案中，Y为
优选的是，X4为O。
在式(II)的一个实施方案中，-X3-C(X4)-X5-为–C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、–C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-C(N-OH)-或-C(S)-。
在式(II)的一个实施方案中，A为氢、烷基、取代的烷基或-NR9R10；R17为氢；并且Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取代的二氢呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧杂环丁基、取代的氧杂环丁基、单糖环、取代的单糖环、吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、呋喃基、取代的呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、异噁唑基、取代的异噁唑基、噁唑基或取代的噁唑基。
在式(II)的一个实施方案中，A为氢、烷基、取代的烷基或-NR9R10；R17为氢；Y1为-X3-C(X4)-X5-；并且-X3-C(X4)-X5-为–C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、–C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(N-OH)-或-C(S)-。
在式(II)的一些具体实施方案中，所述化合物具有选自如下的结构式：
或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯。在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
光稳定剂
甜味增强剂在暴露于光源(人造和/或天然)如紫外(UV)辐射和/或阳光时可降解，从而降低其甜味增强能力并且可甚至产生其他不可取的后果。光稳定剂可用于使在光暴露下的甜味增强剂稳定。
当本发明的甜味增强剂与光稳定剂一起使用时，那些甜味增强剂的光稳定性将会增加。换句话讲，当本发明的甜味增强剂与光稳定剂一起使用时，将会减少那些甜味增强剂在暴露于光源时的降解。在一个实施方案中，本发明提供提高液体组合物中一种或多种甜味增强剂的稳定性的方法，其中使光稳定剂与甜味增强剂接触，例如，光稳定剂和甜味增强剂共存于相同液体组合物中。在另一个实施方案中，本发明提供减少液体组合物中一种或多种甜味增强剂在暴露于光源时的降解的方法，其中使光稳定剂与甜味增强剂接触，例如，光稳定剂和甜味增强剂共存于相同液体组合物中。
适用于本发明的光稳定剂包括但不限于抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为酚类化合物，即酚类抗氧化剂。所谓“酚类化合物”，其意指包含苯酚部分(即-C6H5-OH)的有机化合物。在一个施方案中，所述酚类抗氧化剂选自二氢查尔酮衍生物、黄烷酮衍生物、色酮衍生物、香豆素衍生物、苯基丙烯酸羰基化合物、苯基丙酸羰基化合物以及它们的组合。在另一个实施方案中，所述酚类抗氧化剂为天然存在的化合物和/或FEMA GRAS化合物。
在一个实施方案中，色酮衍生物具有结构式(III)：
其中，
m为1、2、3或4；
n为0、1或2；
每个R1和R2独立地为-Ra、卤素、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb或-NRbC(NRb)NRcRc；并且R1中的至少一个为–OH；
Ra选自糖环、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；
每个Rb独立地为氢或Ra；并且
每个Rc独立地为Rb，或者作为另外的选择，两个Rc可以与它们键合的氮原子合在一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷基，该环杂烷基可以任选地包含1至4个选自O、N和S的相同或不同附加杂原子。
在一个实施方案中，香豆素衍生物具有结构式(IV)：
其中，
m为1、2、3或4；
n为0、1或2；
每个R1和R2独立地为-Ra、卤素、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb或-NRbC(NRb)NRcRc；并且R1中的至少一个为–OH；
Ra选自糖环、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；
每个Rb独立地为氢或Ra；并且
每个Rc独立地为Rb，或者作为另外的选择，两个Rc可以与它们键合的氮原子合在一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷基，该环杂烷基可以任选地包含1至4个选自O、N和S的相同或不同附加杂原子。
在一个实施方案中，苯基丙烯酸羰基化合物具有结构式(V)：
其中，
m为1、2、3、4或5；
X为-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤甲基、-OCN、-SCN、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb或-NRbC(NRb)NRcRc，
每个R1独立地为-Ra、卤素、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb或-NRbC(NRb)NRcRc；并且R1中的至少一个为–OH；
Ra选自糖环、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；
每个Rb独立地为氢或Ra；并且
每个Rc独立地为Rb，或者作为另外的选择，两个Rc可以与它们键合的氮原子合在一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷基，该环杂烷基可以任选地包含1至4个选自O、N和S的相同或不同附加杂原子。
在一个实施方案中，二氢查尔酮衍生物具有结构式(VI)：
其中，
L为任选地取代的C1至C4亚烷基；
m为1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
每个R1和R2独立地为-Ra、卤素、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb或-NRbC(NRb)NRcRc；并且R1和R2中的至少一个为–OH；
Ra选自糖环、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；
每个Rb独立地为氢或Ra；并且
每个Rc独立地为Rb，或者作为另外的选择，两个Rc可以与它们键合的氮原子合在一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷基，该环杂烷基可以任选地包含1至4个选自O、N和S的相同或不同附加杂原子。
在一个实施方案中，色酮衍生物具有结构式(VII)：
其中，
m为1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4或5；
每个R1、R2和R3独立地为-Ra、卤素、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb或-NRbC(NRb)NRcRc；并且R1和R2中的至少一个为–OH；
Ra选自糖环、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；
每个Rb独立地为氢或Ra；并且
每个Rc独立地为Rb，或者作为另外的选择，两个Rc可以与它们键合的氮原子合在一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷基，该环杂烷基可以任选地包含1至4个选自O、N和S的相同或不同附加杂原子。
在一个实施方案中，适用于本发明的酚类抗氧化剂包括但不限于肉桂酸衍生物；黄酮；异黄酮；色酮；香豆素；查耳酮；以及它们的组合。
在另一个实施方案中，适用于本发明的酚类抗氧化剂包括但不限于咖啡酸、阿魏酸、芥子酸、迷迭香酸、绿原酸、菊苣酸、咖啡酰酒石酸、松果菊苷、杨梅苷、杨梅素、芹菜素、山奈酚、野漆树苷、木犀草素、香叶木苷、芹菜苷、桑色素、新地奥明、栎精、芦丁,姜黄素、橡精、香叶木素、漆黄素、高良姜素、棉花皮素、三叶草素、扁柏双黄酮、黄芩素、黄酮醇、羟基苯基苯并吡喃酮、车轴草醇、刺槐亭、六羟黄酮、甜橙素、金圣草黄素、异鼠李素、牡荆素、异槲皮苷、黄豆苷、黄豆苷原、生原禅宁A、樱黄素、染料木苷、黄豆黄素、黄豆黄苷、染料木黄酮、6,7,4’-三羟基异黄酮、7,3’,4’-三羟基异黄酮、色酮、阿密茴素、苦参色酮A(sophorachromone A)、volkensiachromone、花柏色酮(sawarachromone)、真菌色酮(mycochromone)、2-羧基乙烯基-5,7-二羟基色酮、7-羟基-5-(4-羟基-2-氧代戊基)-2-甲基色酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、8-葡糖基-5,7-二羟基-2-(1-甲基丙基)色酮、甲色酮、羟甲香豆素、5-羟基-2-甲基色酮、决明色酮、香豆素、拟雌内酯、黄檀素、瑞香素、七叶亭、莉莓素、伞形酮、东莨菪素、花椒毒醇、补骨脂素、佛手柑内酯、皮亭、紫铆因、根皮苷、刺甘草查尔酮、马里苷、异甘草素、根皮素、聚羟基查耳酮、根皮素(pholoretin)、三叶苷、柚苷二氢查耳酮、新橙皮苷二氢查耳酮、柚皮素、高圣草素、橙皮素、杨梅苷、酶改性异槲皮苷(EMIQ)以及它们的组合。
组合物
本发明的甜味增强剂和光稳定剂可在液体组合物中一起配制，所述液体组合物可为可摄入组合物或不可摄入组合物。甜味增强剂可为甜风味增强量，而光稳定剂可为甜味增强剂稳定量。在液体组合物中，甜味增强剂和光稳定剂可完全溶解或部分溶解于液体中。
在本发明的一个实施方案中，液体组合物包含甜味增强剂和酚类抗氧化剂，其中所述甜味增强剂具有结构式(II)，或其互变异构体、盐或溶剂化物；并且所述酚类抗氧化剂选自具有结构式(VII)的黄烷酮衍生物、具有结构式(V)的苯基丙烯酸羰基化合物、具有结构式(IV)的香豆素衍生物以及它们的组合。在液体组合物的某些更具体的实施方案中，结构式(II)包括如本文所述的式(II)的任何亚属和物类。在液体组合物的某些更具体的实施方案中，所述酚类抗氧化剂选自EMIQ、绿原酸、咖啡酸、阿魏酸、芥子酸、东莨菪素、瑞香素以及它们的组合。
在本发明的一个实施方案中，液体组合物包含甜味增强剂和酚类抗氧化剂，其中所述甜味增强剂具有结构式(I)，或其互变异构体、盐或溶剂化物；并且所述酚类抗氧化剂选自具有结构式(III)的色酮衍生物、具有结构式(VII)的黄烷酮衍生物、具有结构式(IV)的香豆素衍生物以及它们的组合。在液体组合物的某些更具体的实施方案中，结构式(I)包括如本文所述的式(I)的任何亚属和物类。在液体组合物的某些更具体的实施方案中，所述酚类抗氧化剂选自EMIQ、芦丁、瑞香素以及它们的组合。
在本发明的一个实施方案中，液体组合物包含甜味增强剂和酚类抗氧化剂，其中所述甜味增强剂具有结构式(Ie)，或其互变异构体、盐或溶剂化物；并且所述酚类抗氧化剂选自具有结构式(III)的色酮衍生物、具有结构式(V)的苯基丙烯酸羰基化合物以及它们的组合。在液体组合物的某些更具体的实施方案中，结构式(Ie)包括如本文所述的式(Ie)的任何亚属和物类。在液体组合物的某些更具体的实施方案中，酚类抗氧化剂为绿原酸(CGA)或EMIQ。
可摄入组合物包括“食品或饮料产品”和“不可食用的产品”。不可摄入组合物包括半固体或液体形式的风味浓缩物。所谓“食品或饮料产品”，其意指旨在用于被人或动物消耗的任何可食用产品，包括半固体或液体(如饮料)。术语“不可食用的产品”或“不可吃的组合物”包括补充剂、保健品、功能性食品(例如，任何宣称具有超出提供营养的基本营养功能的促进健康和/或预防疾病特性的新鲜或加工食品)、医药和非处方药物、口腔护理产品如洁齿剂和漱口水、美容产品以及其他使用蔗糖和/或其他甜味剂的个人护理产品。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以非常低的浓度(每一百万份大约几份)与一种或多种已知的甜味剂(天然或人造的)组合使用，以便降低制备具有所需程度的甜味的可摄入组合物所需要的已知甜味剂的浓度。
用于这种甜味剂组合的常用已知或人造甜味剂包括但不限于常用糖类甜味剂，例如，蔗糖、果糖、葡萄糖；和包含天然糖的甜味剂组合物，例如玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆)或衍生自天然水果和蔬菜源的其他糖浆或甜味剂浓缩物；半合成“糖醇”甜味剂，例如赤藓醇、异麦芽、乳糖醇、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖糊精等等；以及人造甜味剂，例如天冬甜素、糖精、丁磺氨-K、环磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜。甜味剂还包括环拉酸、罗汉果苷、塔格糖、麦芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、纽甜(neotame)和其他天冬甜素衍生物、葡萄糖、D-色氨酸、甘氨酸、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽、氢化葡萄糖浆(HGS)、氢化淀粉水解产物(HSH)、蛇菊苷、甜菊双糖苷A和其他基于甜菊的糖苷、carrelame和其他基于胍的甜味剂等。术语“甜味剂”还包括如本文所公开的甜味剂的组合。
本发明化合物也可单独地提供或与任何已知或以后发现的可摄入组合物组合提供。例如，可摄入组合物可为可吃的组合物或不可吃的组合物。所谓“可吃的组合物”，其意指可作为食物被人或动物消耗的任何组合物，包括凝胶、糊剂、泡沫材料、半固体、液体或它们的混合物。所谓“不可吃的组合物”，其意指旨在不作为食物被人或动物消耗或使用的任何组合物，包括固体、凝胶、糊剂、泡沫材料、半固体、液体或它们的混合物。不可吃的组合物包括但不限于医用组合物，其是指旨在被人或动物使用以用于治疗目的的不可吃的组合物。所谓“动物”，其包括任何非人的动物，例如农场动物和宠物。
本发明的液体组合物可为即消耗型最终产品(如下文所述的类别)的形式或将进一步加工以变成即消耗型最终产品的中间体和/或前体的形式。
食品和饮料产品或制剂的例子包括但不限于用于可吃的产品的甜味包衣、糖霜或糖汁，或包含在汤类别、干加工食品类别、饮料类别、即食餐类别、罐装或腌制食品类别、冷冻加工食品类别、冷藏加工食品类别、小吃食品类别、焙烤食品类别、甜食类别、乳制品类别、冰淇淋类别、膳食替代品类别、面食类别、和调料、酱汁、调味品类别、婴儿食品类别和/或涂抹调味品类别内的任何实体。
一般来讲，汤类别是指罐装/腌制、脱水的、即食的、冷藏的、UHT和冷冻的汤。为了该定义的目的，汤意指由肉类、家禽、鱼类、蔬菜、谷物、水果和其他成分制备、在可包含这些成分中的一些或所有的可见片块的液体中烹制的食品。其可为澄清(作为清汤)或粘稠的(作为杂烩浓汤)、细腻的、糊状或块状、即用型、半浓缩或浓缩的，并且可为热用或冷用的、作为膳食的第一道菜或主菜或作为膳食以外的小吃(如同饮料啜饮)。汤可用作制备其他膳食组分的成分并且可涵盖清汤(清炖肉汤)至调料(基于奶油或奶酪的汤)。
一般来讲，汤类别是指罐装/腌制、脱水的、即食的、冷藏的、UHT和冷冻的汤。为了该定义的目的，汤意指由肉类、家禽、鱼类、蔬菜、谷物、水果和其他成分制备、在可包含这些成分中的一些或所有的可见片块的液体中烹制的食品。其可为澄清(作为清汤)或粘稠的(作为杂烩浓汤)、细腻的、糊状或块状、即用型、半浓缩或浓缩的，并且可为热用或冷用的、作为膳食的第一道菜或主菜或作为膳食以外的小吃(如同饮料啜饮)。汤可用作制备其他膳食组分的成分并且可涵盖清汤(清炖肉汤)至调料(基于奶油或奶酪的汤)。
“脱水的烹调用食品类别”一般意指：(i)烹饪辅助产品如：粉剂、颗粒剂、糊剂、浓缩液体产品，包括浓缩清汤、清汤和压紧的立方体、片剂或粉末或颗粒形式的清汤类似产品，其作为成品或作为产品、调味料和食谱混合物(不考虑技术)内的成分独立地出售；(ii)膳食溶液产品如：脱水冻干汤包括脱水汤混合物、脱水即食汤、脱水即烹饪型汤、现成的菜、膳食和一次用主菜的脱水或常温常压制剂包括意大利面食、马铃薯和米饭；和(iii)膳食点缀产品如：调味品、腌泡汁、沙拉酱、沙拉浇头、蘸料、拌粉、面浆混料、架藏稳定的涂抹调味品、烧烤调料、液体配方混合物、浓缩物、调料或调料混合物，包括用于沙拉的配方混合物，作为成品或产品内的成分出售，无论是脱水的、液体的或是冷冻的。
饮料类别一般意指饮料、饮料混合物和浓缩物，包括但不限于碳酸饮料和非碳酸饮料、含酒精饮料和不含酒精饮料、即饮型饮料、用于制备诸如碳酸水的饮料的液体浓缩物制剂和干粉饮料前体混合物。饮料类别还包括含酒精饮品、软饮品、运动饮品、等渗饮料和热饮品。含酒精饮品包括但不限于啤酒、苹果酒/梨酒、FAB、葡萄酒和烈酒。软饮品包括但不限于碳酸盐，例如可乐和非可乐碳酸盐；水果汁，例如果汁、花蜜、果汁饮品和水果调味的饮品；瓶装水，其包括起泡水、泉水和纯化/矿泉水；功能性饮品，其可为碳酸饮品或还包括运动饮品、能量饮品或酏剂饮品；浓缩物，例如即饮量度的液体和粉末浓缩物。热饮品包括但不限于咖啡，例如新鲜、即溶和混合咖啡；茶，例如黑茶、绿茶、白茶、乌龙茶和风味茶；和其他热饮品，包括与乳或水混合的基于风味、麦芽或植物的粉末剂、颗粒剂、块剂或片剂。
小吃食品类别一般是指可为轻便膳食的任何食品，包括但不限于甜味和咸味小吃和小吃棒。小吃食品的例子包括但不限于水果小吃、薯条/薯片、挤压膨化小吃、玉米粉圆饼/玉米薯片、爆米花、椒盐卷饼、坚果和其他甜味和咸味小吃。小吃棒的例子包括但不限于麦棒/牛奶什锦早餐棒、早餐棒、能量棒、水果棒和其他小吃棒。
焙烤食品类别一般是指制备过程涉及暴露于热或过量阳光的任何可食用产品。焙烤食品的例子包括但不限于面包、小甜面包、饼干、松饼、谷类食物、烤面包糕点、糕点、华夫饼、玉米粉圆饼、软饼、馅饼、硬面包圈、果馅饼、乳蛋饼、糕饼、任何焙烤食品以及它们的任何组合。
冰淇淋类别一般是指包含奶油和糖和调味剂的冷冻甜点。冰淇淋的例子包括但不限于：即食冰淇淋；可带回家的冰淇淋；冷冻酸乳酪和手工冰淇淋；大豆、燕麦、豆(例如红豆和绿豆)以及基于稻米的冰淇淋。
甜食类别一般是指味觉上为甜味的可食用产品。甜食的例子包括但不限于糖果、明胶、巧克力甜食、糖甜食、口香糖等等以及任何组合产品。
膳食替代品类别一般是指旨在替代尤其是具有健康或健身考虑的人的正常膳食的任何食品。膳食替代品的例子包括但不限于瘦身产品和康复产品。
即食膳食类别一般是指可用作膳食而无需广泛制备或加工的任何食品。即食膳食包括已具有制造商向其添加的烹饪“技术”从而导致高度容易性、完整性和便利性的产品。即食膳食的例子包括但不限于罐装/腌制、冷冻、干燥、冷藏即食膳食；主餐混合物；冷冻披萨；冷藏披萨；和预制沙拉。
面食类别包括任何意粉和/或面条，包括但不限于罐装、干燥和冷藏/新鲜意粉；以及阳春面、即食面、冷藏面、冷冻面和泡面。
罐装/腌制食品类别包括但不限于罐装/腌制肉和肉制品、鱼/海产品、蔬菜、西红柿、豆类、水果、即食膳食、汤、意粉以及其他罐装/腌制食品。
冷冻加工食品类别包括但不限于冷冻加工红肉、加工家禽、加工鱼/海产品、加工蔬菜、肉替代品、加工土豆、烘烤制品、甜点、即食膳食、披萨、汤、面条和其他冷冻食品。
干燥加工食品类别包括但不限于稻米、甜点混合物、干燥即食膳食、脱水汤、即食汤、干燥意粉、阳春面和即食面。
冷藏加工食品类别包括但不限于冷藏加工肉、加工鱼/海产品、午餐包、鲜切水果、即食膳食、披萨、预制沙拉、汤、新鲜意粉和面条。
调料、酱汁、调味品类别包括但不限于番茄糊和番茄泥、法国肉汤/汤块、香草和香料、谷氨酸一钠(MSG)、佐餐调料、基于大豆的调料、意粉调料、湿/烹调调料、干调料/粉混合物、蕃茄酱、蛋黄酱、芥末、沙拉酱、油醋汁、蘸料、腌渍制品以及其他调料、酱汁和调味品。
婴儿食品类别包括但不限于基于乳的配方或基于大豆的配方；和预制的、干燥的和其他婴儿食品。
涂抹调味品类别包括但不限于果酱和饯、蜂蜜、巧克力涂抹酱、基于坚果的涂抹调味品和基于酵母的涂抹调味品。
乳制品类别一般是指由哺乳动物乳制备的可食用产品。乳制品的例子包括但不限于饮用乳制品、奶酪、酸乳酪和酸乳饮品和其他乳制品。
通常将至少甜风味增加量的一种或更多种本发明化合物添加到液体组合物中(任选地在存在已知甜味剂的情况下)，例如使得甜风味调整的可摄入组合物相比于不用本发明的化合物制备的可摄入组合物具有增加的甜味味觉，如一般情况下人类或动物所评判的或在配方测试的情况下如至少八名人味觉测试者的小组的大多数通过本领域通常已知的程序所评判的。
调节或提高可摄入组合物的风味所需要的甜味风味剂的浓度将理所当然地取决于许多变量，包括可摄入组合物和其多种其他成分的具体类型、尤其是其他已知的甜味风味剂的存在和其浓度、品尝组合物的多个人的天然基因变异性和个体偏好及健康状况、以及特定化合物对这类化学感觉化合物的味觉的主观影响。
本发明化合物的一种应用是用于调节(诱导、增强或抑制)其他天然或合成甜味促味剂和由其制成的可吃的组合物的甜味味觉或其他味觉特性。通常需要宽泛而且低浓度范围的本发明化合物或实体，即约0.001ppm至100ppm，或约0.1ppm至约10ppm、约0.01ppm至约30ppm、约0.05ppm至约10ppm、约0.01ppm至约5ppm或约0.02ppm至约2ppm或约0.01ppm至约1ppm的较窄的可供选择范围。
可以通过经常在密封室中通常于受控条件下进行的光稳定性测试来测量甜味增强剂的光稳定性，在所述密封室中，可递送产品可能遇到的光谱的准确曝光水平以用于精确分析效果。光稳定性测试中使用的光照水平一般足够高，从而将几小时、几天、几周、几月或甚至几年的光暴露加速降至测试室中的几秒、几分钟或几小时。曝光水平的监测是关键的并且通过所述室内的内置测量设备或通过外部仪器进行。这种类型的准确、加速的实验室水平的光稳定性测试通常用于医药、油漆、油墨和染料制造工业等。可见光和UVA是首要考虑的光谱，是因为这两种类型光谱在阳光和典型的室内照明中的丰度，阳光和典型的室内照明是这些光敏感产品在使用中或原位时最有可能遇到的光源。
制备
用于制备本发明化合物的起始物质，即式(I)的本发明化合物的合成前体化合物的多个结构亚类和物类，通常是已知的化合物，或可通过文献中所述的已知方法合成，或可从本领域的普通技术人员熟知的多种来源商购获得，例如Sigma-Aldrich Corporation(St.Louis,Missouri USA)和其子公司Fluka and Riedel-de Haen(在其多个其他世界范围的办公室)以及其他熟知的化学品供应商，例如FisherScientific、TCI America(Philadelphia,PA)、ChemDiv(San Diego,CA)、Chembridge(San Diego,CA)、Asinex(Moscow,Russia)、SPECS/BIOSPECS(the Netherlands)、Maybridge(Cornwall,England)、Acros、TimTec(Russia)、Comgenex(South San Francisco,CA)和ASDI Biosciences(Newark,DE)。
已经认识到，有机化学领域的技术人员可以容易地进行许多起始物质的合成和后续操作而无需另外的指导，也就是说，进行许多所需的操作完全在技术人员的范围和实践内。这些包括将羰基化合物还原成其相应的醇、氧化、酰化、芳族取代(亲电和亲核)、醚化、酯化、皂化、硝化、氢化、还原胺化等等。这些操作描述于标准教科书中，例如March's Advanced Organic Chemistry(3d Edition，1985，Wiley-Interscience,New York)、Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis，以及多个卷和版本的der Organischen Chemie(Houben-Weyl)等等。用于制备包含多种取代的杂环、杂芳基和芳基环的起始物质(Ar、hAr1和/或hAr2的前体)的许多通用方法可见于Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)，其多个卷和版本可得自Georg Thieme Verlag,Stuttgart。上述论文的全部公开内容据此以引用方式全文并入，它们的教导内容有关用于合成有机化合物及其前体的方法。
技术人员也将容易地认识到，某些反应最好在分子中的其他官能团被掩蔽或保护时进行，从而避免任何不可取的副反应和/或增加反应收率。通常技术人员利用保护基团来实现这种增加的收率或避免不可取的反应。这些反应可见于文献中并且也完全在技术人员的范围内。这些操作的许多例子可见于例如T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，3r Ed/，John Wiley&Sons(1999)。
用于制备本发明化合物的一些示例性合成方法示于以下方案1至6。
方案1：由取代的苯胺(I)制备取代的4-氨基喹啉-3-羧酸酯衍生物(VI)
如方案1所示，取代的4-氨基喹啉-3-羧酸酯衍生物(VI)可以按照如下方式来制备：使相应的苯胺I与2-(烷氧基亚甲基)丙二酸酯II反应，然后在高温下环化中间体III从而得到羟基中间体IV，该中间体可用POCl3或SO2Cl2处理从而得到相应的氯化物衍生物V，该氯化物衍生物可进一步用氨或胺处理从而产生所需的氨基-喹啉VI。(Kamal,A.等，Bioorg.Med.Chem.2005,13,2021-2029；Fryer,R.I.等，J.Med.Chem.1993,36,1669-1673；Bi,Y.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,1577-1580；Li,S.Y.等，Bioorg.Med.Chem.2006,14,7370-7376。Koga,H.等，J.Med.Chem.1980,23,1358-1363.)。
方案2：由取代的2-氨基苯甲酸衍生物(VIII)制备取代的4-氨基喹啉-3-羧酸酯衍生物(VI)
取代的4-氨基喹啉-3-羧酸酯衍生物(VI)也可以按照如下方式来制备：使相应的2-氨基苯甲酸VIII与光气或等同物反应从而得到衣托酸酐IX，该酸酐可进一步与X反应从而产生衍生物IV(Mai,A.等，J.Med.Chem.2006,49,6897-6907。Beutner,G.L.等，J.Org.Chem.2007,72,7058-7061，以及其中引用的参考文献)，该衍生物可转化成如方案1所述的VI。
方案3：由取代的2-氨基苯甲腈衍生物(XI)制备取代的4-氨基喹啉-3-羧酸酯衍生物(VI)
作为另外的选择，取代的4-氨基喹啉-3-羧酸酯衍生物(VI)可以按照如下方式来制备：使相应的氨基苯甲腈XI与X反应从而得到氨基衍生物XII(Sestili,I.等，Eur.J.Med.Chem.2004,39,1047-1057。Doucet-Personeni,C.等，J.Med.Chem.2001,44,3203-3215。Veronese,A.C.等Tetrahedron 1995,51,12277-12284，以及其中引用的参考文献)，该氨基衍生物可进一步烷基化从而产生如方案3所示的取代的氨基喹啉VI。氨基喹啉XII也可以按照如下方式来制备：通过将2-氨基苯甲腈XI进行Michael加成到多种α,β-不饱和羧酸酯衍生物XIII、XIV或XV得到加合物XVI(MacNab,H.等，Synthesis 2009,2171-2174。Vicario,J.L.Synthesis 2007,2065-2092，以及其中引用的参考文献)，该加合物可进一步环化从而产生氨基喹啉XII(Han,G.F.等，Synth.Commun.2009,39,2492-2505。Tabarrini,O.等，Bioorg.Med.Chem.2001,9,2921-2928。Shutske,G.M.等，J.Med.Chem.1989,32,1805-1813，以及其中引用的参考文献)。
方案4:制备取代的4-氨基喹啉-3-羧酸(XVII,XX)和酰胺(XVIII和XXI)
如方案4所述，在NaOH存在下水解4-氨基喹啉-3-羧酸酯衍生物VI或XII得到4-氨基喹啉-3-羧酸XVII(Zhao,Y.L.等，Eur.J.Med.Chem.2005,40,792-797.)，其可进一步在标准条件下与胺XXII偶联从而产生4-氨基喹啉-3-甲酰胺衍生物XVIII。当R3和/或R4＝H时，4-氨基喹啉-3-羧酸酯VI或XII可进一步通过与酸XXIII偶联而被官能化以产生4-羧酰氨基喹啉-3-羧酸酯XIX。化合物XIX可进一步水解成酸XX，该酸可进一步与胺XXII偶联从而得到酰胺衍生物XXI。
化合物[1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物和稠合的[1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物衍生物(如1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物)可由2-氨基腈、2-氨基酮或2-氨基羧基衍生物A或C合成(方案5)，方式是：与NH2SO2Cl(Hirayama等，Bioorg.&Med.Chem.2002,10,1509；Kanbe等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.2006,16,4090以及其中引用的参考文献)或NH2SO2NH2(Maryanoff等，J.Med.Chem.2006,49,3496以及其中引用的参考文献)反应然后在NaOH存在下环化(Goya等，Heterocycles,1986,24,3451；Albrecht等，J.Org.Chem.1979,44,4191；Goya等，Arch.Pharm.(Weinheim)1984,317,777)。相应的1,3-二羰基衍生物、α,β-不饱和羰基衍生物与硫酰胺衍生物的缩合(方案4)也导致形成[1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物衍生物(Wright,J.Org.Chem.1964,29,1905)。
方案5
化合物1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物衍生物F由相同的起始物质D合成(方案6)，方式是：其与硫酰胺或氨磺酰氯反应，然后用NaOH环化。高温下化合物D与硫酰胺在DBU存在下直接反应也导致形成1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物衍生物F(Maryanoff等，J.Med.Chem.2006,49,3496，以及其中引用的参考文献)。
方案6
具体实施方式
现在已总体上描述了本发明，通过结合以下实施例将更容易理解本发明，以下实施例通过举例说明的方式提供且并非旨在为限制性的。应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的前提下可对本文公开的示例性实施方案进行各种修改和改变。
实施例1：4-氨基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸
在室温下向4-氨基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例1a,1.23g,5.0mmol)于EtOH(20.0mL)中的搅拌溶液中加入含水NaOH(2.0N,5.0mL)。然后将反应混合物回流3小时。然后将该溶液过滤并用水洗涤。将滤液冷却至0℃并用1N HCl小心地中和至pH 7。在减压下移除大部分的EtOH，并通过过滤收集沉淀，用冷水洗涤，并在真空下干燥从而得到为灰白色固体的标题化合物(1.01g,93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.89(s,3H),7.40(dd,J＝2.8,9.4Hz,1H),7.73(d,J＝9.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),8.77(s,1H)。MS 219(MH+)。
实施例1a：4-氨基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯
在压力反应器中于110℃下将于异丙醇(40mL)中的4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例1b,796mg,3.0mmol)和氨(25％水溶液,10mL)的混合物搅拌过夜。然后在减压下移除大部分的溶剂，并用水稀释反应混合物。通过过滤收集沉淀，用冷水洗涤，并在真空下干燥从而得到为灰白色固体的标题化合物(680mg,92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝7.0Hz,3H),3.88(s,3H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),7.36(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(bs,2H),8.77(s,1H)。MS 247(MH+)。
实施例1b：4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯
在氮气氛下将4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例1c,1.24g,5.0mmol)于POCl3中的溶液回流3小时。将该溶液冷却至室温并在减压下进行蒸发。用冰小心地使残余物骤冷，并用2.0N NaOH中和至pH 7。通过过滤收集沉淀，用冷水洗涤，并在真空下干燥从而得到为浅黄色固体的标题化合物(1.29g,97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(t,J＝7.0Hz,3H),3.96(s,3H),4.41(q,J＝7.0Hz,2H),7.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),8.97(s,1H)。MS 266,268(MH+)。
实施例1c：4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯
在氮气氛下于120℃下将4-甲氧基苯胺(12.3g,100mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(21.6g,100mmol)的混合物搅拌4小时。将该溶液冷却至室温并加入Ph2O(100mL)。在氮气氛下于260℃下将反应混合物回流8小时。将该溶液冷却至室温并用己烷稀释。通过过滤收集所得沉淀，用于己烷中的25％的乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥从而得到为浅黄色固体的4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(4.21g,17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(t,J＝7.0Hz,3H),3.83(s,3H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),7.32(dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),7.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),8.47(s,1H),12.27(s,1H)。MS 248(MH+)。
实施例2：4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例2a)制备灰白色固体(41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.73(t,J＝7.6Hz,3H),1.25(s,6H),1.33-1.42(m,2H),2.76(s,3H),3.00-3.05(m,2H),4.16(s,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝5.8Hz,1H),8.85(bs,1H),12.28(bs,1H),12.78(bs,1H)。MS 360(MH+)。
实施例2a：4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
在室温下在氮气氛下通过注射器向3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙-酰胺(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO2008154221,1.38g,5.0mmol)和乙酰乙酸乙酯(0.66g,5.0mmol)于无水甲苯(150mL)中的溶液中滴加SnCl4(2.61g,10.0mmol)。在室温下1小时之后，将反应混合物再回流5小时。将该溶液冷却至室温并在减压下移除溶剂。将残余物用EtOAc稀释，并在室温下加入含水NaOH(2N)至pH>8。过滤溶液并分离有机层。将含水层用EtOAc(5X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱法(于EtOAc中的0.5％MeOH)纯化残余物从而得到为灰白色固体的标题化合物(1.63g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.73(t,J＝7.6Hz,3H),1.25(s,6H),1.32(t,J＝7.4Hz,3H),1.35-1.42(m,2H),2.54(s,3H),3.00-3.05(m,2H),4.12(s,2H),4.31(q,J＝7.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝5.6Hz,1H),8.08(s,2H)。MS 388(MH+)。
实施例3：4-氨基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例3a)制备白色固体(87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.83(s,3H),3.90(s,3H),7.57(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),9.39(s,1H),9.67(s,1H)。MS 233(MH+)。
实施例3a：4-氨基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(Campbell,J.B.等，Synth.Commun.1989,19,2255-2263)和乙酰乙酸乙酯制备灰白色固体(92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.8Hz,3H),2.57(s,3H),3.86(s,3H),4.33(q,J＝6.8Hz,2H),7.28(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(bs,2H),7.63(d,J＝2.8Hz,1H)。MS 261(MH+)。
实施例4：4-氨基-2-苯基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例4a)制备灰白色固体(33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.52(m,7H),7.79(m,3H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),12.63(bs,1H)。MS 265(MH+)。
实施例4a：4-氨基-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基苯甲腈和3-氧代-3-苯基丙酸乙酯制备黄色固体(45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.72(t,J＝8.0Hz,3H),3.92(q,J＝8.0Hz,2H),7.44(m,5H),7.50(m,1H),7.61(bs,2H),7.73(m,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 293(MH+)。
实施例5：4-氨基-2-乙基喹啉-3-羧酸
如实施例2中一样由4-氨基-2-乙基喹啉-3-羧酸甲酯(实施例5a)制备白色固体(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+1滴D2O)δ1.24(t,J＝8.0Hz,3H),3.28(q,J＝8.0Hz,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H)。)。MS 217(MH+)。
实施例5a：4-氨基-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基苯甲腈和3-氧代戊酸甲酯制备固体(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(t,J＝8.0Hz,3H),2.88(q,J＝8.0Hz,2H),3.86(s,3H),7.40(m,1H),7.44(bs,2H),7.64(m,1H),7.68(m,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 231(MH+)。
实施例6：4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例6a)制备灰白色固体(41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05(t,J＝8.0Hz,3H),2.84(s,3H),7.56(bs,1H),7.76(m,1H),7.82(bs,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.99(bs,1H),12.00(bs,1H),12.98(bs,1H)。MS 203(MH+)。
实施例6a：4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基苯甲腈和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体(32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝8.0Hz,3H),2.61(s,3H),4.34(q,J＝8.0Hz,2H),7.41(m,1H),7.66(m,2H),7.74(bs,2H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 231(MH+)。
实施例7：4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)-2-乙基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)-2-乙基喹啉-3-羧酸甲酯(实施例7a)制备固体(75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.75(t,J＝8.0Hz,3H),1.03(t,J＝8.0Hz,3H),1.27(s,6H),1.39(m,2H),3.04(q,J＝4.0Hz,2H),3.45(q,J＝4.0Hz,2H),4.17(s,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(t,J＝4.0Hz,1H),8.89(bs,1H),12.75(bs,1H)。MS 374(MH+)。
实施例7a：4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)-2-乙基喹啉-3-羧酸甲酯
如实施例2a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙-酰胺(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO 2008154221)和3-氧代戊酸甲酯制备黄色固体(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.75(t,J＝8.0Hz,3H),1.17(t,J＝8.0Hz,3H),1.26(s,6H),1.40(m,2H),2.84(q,J＝8.0Hz,2H),3.04(q,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,3H),4.13(s,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.81(m,3H)。MS 388(MH+)。
实施例8：4-氨基-6-苯氧基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-6-苯氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例8a)制备灰白色固体(50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(m,2H),7.49(dd,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝4.0Hz,1H),8.86(s,1H)。MS 281(MH+)。
实施例8a：4-氨基-6-苯氧基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1a中一样由4-氯-6-苯氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例8b)和氨制备灰白色固体(82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(t,J＝8.0Hz,3H),4.35(q,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(m,d,2H),7.46(dd,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(bs,2H),8.87(s,1H)。MS 309(MH+)。
实施例8b：4-氯-6-苯氧基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1b中一样由4-羟基-6-苯氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例8c)和POCl3制备棕褐色固体(96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(t,J＝8.0Hz,3H),4.40(q,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝4.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),9.06(s,1H)。MS 328,330(MH+)。
实施例8c：4-羟基-6-苯氧基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1c中一样由4-苯氧基苯胺和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯制备白色固体(41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(t,J＝8.0Hz,3H),4.18(q,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(m,2H),7.69(d,J＝12.0Hz,1H),12.39(bs,1H)。MS 310(MH+)。
实施例9：4-氨基-7-氟喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯(实施例9a)制备灰白色固体(66％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.49(m，2H)，8.50(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),8.94(s,1H)。MS 207(MH+)。
实施例9a：4-氨基-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1a中一样由4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯(实施例9b)和氨制备灰白色固体(99％)。MS 235(MH+)。
实施例9b：4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1b中一样由7-氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例9c)和POCl3制备灰白色固体(96％)。MS 254,256(MH+)。
实施例9c：7-氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1c中一样由3-氟苯胺和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯制备棕色固体(51％)。MS 236(MH+)。
实施例10：4-氨基-6-异丙氧基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-6-异丙氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例10a)制备灰白色固体(94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(s,3H),1.32(s,3H),4.82(m,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(s,1H),8.75(s,1H)。MS 247(MH+)。
实施例10a：4-氨基-6-异丙氧基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1a中一样由4-氯-6-异丙氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例10b)和氨制备灰白色固体(75％)。MS 275(MH+)。
实施例10b：4-氯-6-异丙氧基喹啉-3-羧酸酯
如实施例1b中一样由4-羟基-6-异丙氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例10c)和POCl3制备浅黄色固体(93％)。MS 294,296(MH+)。
实施例10c：4-羟基-6-异丙氧基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1c中一样由4-异丙氧基苯胺和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯制备黄色固体(20％)。MS 276(MH+)。
实施例11：4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-1,5-萘啶-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(实施例11a)制备灰白色固体(56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.68(s,3H),4.02(s,3H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H)。MS 234(MH+)。
实施例11a：4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由3-氨基-6-甲氧基吡啶腈(实施例11b)和3-氧代丁酸乙酯制备灰白色固体(45％)。MS 262(MH+)。
实施例11b：3-氨基-6-甲氧基吡啶腈
在0℃下向6-甲氧基-3-硝基吡啶腈(Piersanti,G.等，Org.Biomolecular Chem.2007,5,2567-2571.)(2.0g,11.1mmol)于二甘醇二甲醚(52mL)中的溶液中滴加SnCl2(6.35g,33.5mmol)于浓HCl溶液(26mL)中的溶液。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后将反应混合物用浓NaOH溶液中和，并用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过色谱法在硅胶(于己烷中的50％EtOAc)上纯化残余物从而得到为棕色固体的3-氨基-6-甲氧基吡啶腈(966mg,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81(s,3H),4.10(bs,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 150(MH+)。
实施例12：4-氨基-2,5-二甲基喹啉-3-羧酸
将4-(4-甲氧基苄基氨基)-2,5-二甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例12a,0.563g,1.54mmol)溶解于TFA(8mL)中，并将所得溶液在室温下搅拌15分钟，然后在真空下移除TFA从而得到粗制4-氨基-2,5-二甲基喹啉-3-羧酸乙酯产物，该产物溶解于EtOH(4mL)中。向该溶液中加入NaOH(4.0N,3.86mL)并将反应混合物在100℃下搅拌1小时。加入水(25mL)，并将溶剂从不溶物质倾析出，然后用AcOH酸化至pH5.5。通过过滤收集沉淀从而得到为白色固体的标题化合物(300mg,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.78(s,3H),2.88(s,3H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(m,1H),7.8-8.0(br,1H),12.2-12.9(br,2H)。MS 217(MH+)。
实施例12a：4-(4-甲氧基苄基氨基)-2,5-二甲基喹啉-3-羧酸乙酯
在氮气氛下于115℃下将4-氯-2,5-二甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例12b,0.518g,1.96mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(1.15mL,8.86mmol)于甲苯(10mL)和DMF(5mL)中的溶液搅拌12小时。在真空下移除溶剂，并通过硅胶色谱法(于己烷中的0％至50％EtOAc)纯化残余物从而得到为油的标题化合物(563mg,79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(t,J＝7.6Hz,3H),2.45(s,3H),2.78(s,3H),3.73(s,3H),4.2-4.3(m,4H),6.27(t,J＝6.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(m,3H),7.48(m,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H)。MS 365(MH+)。
实施例12b：4-氯-2,5-二甲基喹啉-3-羧酸乙酯
在氮气氛下将5-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(实施例12c)(1.36g,7.68mmol)、3-氧代丁酸乙酯(1.46mL,11.5mmol)和NaOH(0.046g,1.15mmol)于无水二氧杂环己烷(10mL)中的溶液回流15小时。然后在真空下移除溶剂，并将残余物重新溶于DMF(15mL)中。向该溶液中加入POCl3(1.41mL,15.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌45分钟。将反应物小心地用冰水(150mL)终止，并用DCM(2x 75mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱法用于己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化残余物从而得到为红色油的标题化合物(520mg,26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(t,J＝7.6Hz,3H),2.58(s,3H),2.97(s,3H),4.46(q,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(m,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H)。MS 264,266(MH+)
实施例12c：5-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮
在氮气氛下将氯甲酸三氯甲酯(2.04mL,16.9mmol)加到于无水二氧杂环己烷(32mL)中的2-氨基-6-甲基苯甲酸(2.13g,14.1mmol)中，然后回流30分钟。加入二乙基醚(100mL)，并通过过滤收集沉淀固体，得到5-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(1.4g,56％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例13：4-氨基-6-乙氧基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-6-乙氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例13a)制备灰白色固体(76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(t,J＝7.2Hz,3H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),7.50-7.53(m,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(s,1H),9.26(bs,1H),9.86(bs,1H)。MS 233(MH+)。
实施例13a：4-氨基-6-乙氧基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1a中一样由4-氯-6-乙氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例13b)和氨制备灰白色固体(77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.40(m,6H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),4.31(q,J＝6.8Hz,2H),7.34(q,J＝6.4Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),8.21(bs,2H),8.77(s,1H)。MS 261(MH+)。
实施例13b：4-氯-6-乙氧基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1b中一样由6-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例13c)和POCl3制备浅黄色固体(100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.42(m,6H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.56-7.59(m,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),8.94(s,1H)。MS 280,282(MH+)。
实施例13c：6-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1c中一样由4-乙氧基苯胺和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯制备白色固体(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.37(m,6H),4.09(q,J＝6.8Hz,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.32(m,1H),7.52-7.56(m,2H),8.47(s,1H),12.27(s,1H)。MS 262(MH+)。
实施例14：4-氨基-6-丙氧基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-6-丙氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例14a)制备白色固体(56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(t,J＝7.6Hz,3H),1.77-1.82(m,2H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.71-7.78(m,2H),8.77(s,1H)。MS 247(MH+)。
实施例14a：4-氨基-6-丙氧基喹啉-3-羧酸酯
如实施例1a中一样由4-氯-6-丙氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例14b)和氨制备白色固体。MS 275(MH+)。
实施例14b：4-氯-6-丙氧基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1b中一样由4-羟基-6-丙氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例14c)和POCl3制备浅黄色固体。MS 294,296(MH+)。
实施例14c：4-羟基-6-丙氧基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例1c中一样由4-丙氧基苯胺和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯制备白色固体(65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.72-1.77(m,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),4.16-4.21(m,2H),6.97-6.99(m,1H),7.53-7.56(m,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),12.27(s,1H)。MS 276(MH+)。
实施例15：4-氨基-5-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例15a)制备灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.49(s,3H),4.05(s,3H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),9.49(s,1H),9.85(s,1H)。MS 233(MH+)。
实施例15a：4-氨基-5-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-甲氧基苯甲腈和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝7.2Hz,3H),2.55(s,3H),3.96(s,3H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,2H)。MS 261(MH+)。
实施例16：4-氨基-2-甲基-5-(新戊氧基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-(新戊氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例16a)制备白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06(s,9H),2.76(s,3H),3.93(s,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 289(MH+)。
实施例16a：4-氨基-2-甲基-5-(新戊氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(新戊氧基)苯甲腈(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO 2008154221)和3-氧代丁酸乙酯制备白色固体(64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06(s,9H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),2.54(s,3H),3.86(s,2H),4.31(q,J＝6.8Hz,2H)。6.88-6.91(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,2H)。MS 317(MH+)。
实施例17：4-氨基-2-(羧甲基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例17a)制备白色固体(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.76(s,2H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝12.0Hz,1H),7.87(bs,2H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 188(MH+-CH2CO2H)。
实施例17a：4-氨基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基苯甲腈和3-氧代戊二酸二乙酯制备浅黄色固体(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19(t,J＝8.0Hz,3H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H),4.08(m,4H),4.28(q,J＝8.0Hz,2H),7.50(m,1H),7.73(m,2H),8.10(bs,2H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 303(MH+)。
实施例18：4-氨基-5-(环戊基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(环戊基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例18a)制备白色固体(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.36(m,2H),1.55-1.62(m,4H),1.80-1.95(m,2H),2.46-2.50(m,1H),2.74(s,3H),4.11(d,J＝7.6Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 301(MH+)。
实施例18a：4-氨基-5-(环戊基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(环戊基甲氧基)苯甲腈(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO 2008154221)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(75％)。MS 329(MH+)。
实施例19：4-氨基-5-(环戊氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(环戊氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例19a)制备灰白色固体(83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.60(m,2H),1.67-1.70(m,2H),1.83-1.87(m,2H),1.92-1.96(m,2H),2.67(s,3H),5.05-5.07(m,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 287(MH+)。
实施例19a：4-氨基-5-(环戊氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(环戊氧基)苯甲腈(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO 2008154221)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体(40％)。MS 315(MH+)。
实施例20：4-氨基-2,3-亚丁基-6-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2,3-亚丁基-6-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(实施例20a)制备固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.78-1.79(m,4H),2.53(s,3H),2.71-2.72(m,2H),2.94-2.96(m,2H),6.86(s,2H)。MS 263(MH+)。
实施例20a：4-氨基-2,3-亚丁基-6-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲腈(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO 2008154221)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体。MS 291(MH+)。
实施例21：4-氨基-5-(3,3-二甲基丁基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3,3-二甲基丁基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例21a)制备白色固体(88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.93(s,9H),1.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.75(s,3H),3.17(t,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),12.78(s,1H)。MS 287(MH+)。
实施例21a：4-氨基-5-(3,3-二甲基丁基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(3,3-二甲基丁基)苯甲腈(实施例21b)和3-氧代丁酸乙酯制备白色固体(95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.93(s,9H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.42-1.46(m,1H),2.55(s,3H),3.11-3.15(m,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),7.12(s,2H),7.19-7.21(m,1H),7.46-7.52(m,2H)。MS 315(MH+)。
实施例21b：2-氨基-6-(3,3-二甲基丁基)苯甲腈
在室温下用囊将2-氨基-6-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯甲腈(实施例21c,690mg,3.48mmol)和10％Pd/C(100mg)于EtOAc/EtOH(1：1,20mL)中的悬浮液在H2气氛下搅拌过夜。通过过滤移除Pd/C，将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法用于己烷中的20％EtOAc洗脱来纯化，从而得到为浅黄色油的标题化合物(620mg,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(s,9H),1.36-1.40(m,2H),2.52-2.56(m,2H),5.88(s,2H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 203(MH+)。
实施例21c：2-氨基-6-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯甲腈
在室温下在氮气氛下向2-氨基-6-溴苯甲腈(1.97g,10.0mmol)、3,3-二甲基丁-1-炔(2.46g,30mmol)、K2CO3(2.76g,20.0mmol)和CuI(191mg,0.1mmol)于DME/H2O(4:1,50mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(1.16g,0.1mmol)。在氮气氛下将反应混合物回流过夜。在其冷却至室温之后，用盐水将反应终止，用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并进行浓缩。通过硅胶色谱法用于己烷中的20％EtOAc洗脱来纯化残余物从而得到为浅褐色油的标题化合物(1.84g,93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,9H),6.10(s,2H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.22(m,1H)。MS 199(MH+)。
实施例22：4-氨基-5-(2-乙基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-乙基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例22a)制备白色固体(45％)。M.p.：145-151℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J＝8Hz,6H),1.48-1.41,(m,4H),1.84-1.78(m,1H),2.73(s,3H),4.11(d,J＝8Hz,2H),6.99(d,J＝8Hz,1H),7.32(d,J＝8Hz,1H),7.59(t,J＝8Hz,1H),8.40(brs,1H),11.09(brs,1H),13.91(brs,1H)。MS 303(MH+)。
实施例22a：4-氨基-5-(2-乙基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(2-乙基丁氧基)苯甲腈(实施例22b)和3-氧代丁酸乙酯制备白色固体(89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J＝8Hz,6H),1.32(t,J＝8Hz,3H),1.48-1.41(m,4H),1.79-1.73(m,1H),2.54(s,3H),4.08(d,J＝4Hz,2H),4.31(q,J＝8Hz,2H),6.92(dd,J＝2,8Hz,1H),7.23(dd,J＝2,8Hz,1H),7.50(t,J＝8Hz,1H),8.04(brs,1H)。MS 331(MH+)。
实施例22b：2-氨基-6-(2-乙基丁氧基)苯甲腈
在0℃下在氮气氛下向2-乙基丁-1-醇(1.02g,10.0mmol)于无水THF(60mL)中的溶液中小心地以小部分加入NaH(60％，于矿物油中，480mg,12.0mmol)。在0℃下在氮气氛下将反应混合物搅拌2小时。向该溶液中加入2-氨基-6-氟苯甲腈(1.36g,10.0mmol)，并将反应溶液在0℃–RT下搅拌2小时，然后在氮气氛下在65℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，然后用盐水终止，并用EtOAc(3X)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下过滤和蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱液：于己烷中的20％EtOAc)来纯化残余物从而得到为无色油的标题化合物(1.29g,59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J＝8Hz,6H),1.55-1.43(m,4H),1.73-1.65(m,1H),3.90(d,J＝4Hz,2H),4.10(brs,2H),6.25(d,J＝8Hz,1H),6.34(d,J＝8Hz,1H),7.20(t,J＝8Hz,1H)。
实施例23：4-氨基-5-(庚-4-基氧)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(庚-4-基氧)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例23a)制备白色固体(59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(t,J＝7.2Hz,6H),1.49-1.25(m,4H),1.84-1.60(m 4H),2.74(s,3H),4.74-4.71(m,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.4Hz,1H),8.82(brs,1H)。MS 317(MH+)。
实施例23a：4-氨基-5-(庚-4-基氧)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(庚-4-基氧)苯甲腈(实施例23b)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(t,J＝7.2Hz,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.47-1.33(m,4H),1.77-1.59(m,4H),2.54(s,3H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.67-4.64(m,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),8.13(brs,2H)。MS 345(MH+)。
实施例23b：2-氨基-6-(庚-4-基氧)苯甲腈
如实施例22b中一样由庚-4-醇和2-氨基-6-氟苯甲腈制备白色固体(24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,J＝7.2Hz,6H),1.55-1.31(m,8H),3.88(s,br,1H),4.33-4.27(m,1H),6.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例24：4-氨基-5-(2-(异烟酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(异烟酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24a)制备白色固体(67％)。M.p.：195-198℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,6H),2.75(s,3H),4.48(s,2H),7.07(d,J＝8Hz,1H),7.31(d,J＝8Hz,1H),7.67(t,J＝8Hz,1H),7.70(dd,J＝1,8Hz,2H),8.50(s,1H),8.67(dd,J＝1,8Hz,2H),8.76(brs,1H),12.19(brs,1H),12.85(brs,1H)。MS 395(MH+)。
实施例24a：4-氨基-5-(2-(异烟酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
在室温下在氮气氛下向4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24b,1.0g,3.15mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中加入异烟酸(504mg,4.10mmol)，然后加入EDCI(783mg,4.10mmol)、HOBt(554mg,4.10mmol)和三乙胺(414mg,4.10mmol)。在室温下将其搅拌12小时之后，将反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物用水稀释，并用EtOAc(3X)萃取。将含水层用2N NaOH碱化至pH 8并用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法用于二氯甲烷中的10％MeOH洗脱来纯化，从而得到为黄色固体的标题化合物(1.1g,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(t,J＝4Hz,3H),1.51(s,6H),2.94(s,3H),4.28(q,J＝4Hz,2H),4.42(s,2H),6.93(dd,J＝1,8Hz,1H),7.24(dd,J＝1,8Hz,2H),7.52(t,J＝8Hz,1H),7.69(dd,J＝2,4Hz,2H),8.14(s,2H),8.37(s,1H),8.67(dd,J＝2,4Hz,2H)。MS 423(MH+)。
实施例24b：4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸苄酯(实施例24c)和3-氧代丁酸乙酯制备黄褐色固体(91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(s,6H),1.31(t,J＝4Hz,3H),2.54(s,3H),3.87(s,2H),4.31(q,J＝4Hz,2H),6.85(d,J＝4Hz,1H),7.21(d,J＝4Hz,1H),7.49(t,J＝8Hz,1H),8.38(brs,2H)。MS 318(MH+)。
实施例24c：1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸苄酯
在室温下向2-氨基-6-(2-氨基-2-甲基丙氧基)苯甲腈(实施例24d,30.5g,148.6mmol)于THF/H2O(1:1,400mL)中的溶液中加入NaHCO3(24.7g,294mmol)，然后加入(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(44.0g,176mmol)。将反应在室温下搅拌4h，然后分离有机层并将含水层用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。过滤之后，蒸发溶剂并通过硅胶色谱法(洗脱液：于己烷中的0-60％EtOAc)来纯化粗制油从而得到为黄色油的标题化合物(44.8g,89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(s,6H),4.02(s,2H),4.96(s,2H),5.98(s,2H),6.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.12(t,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.21(m,6H)。MS 340(MH+)。
实施例24d：2-氨基-6-(2-氨基-2-甲基丙氧基)苯甲腈
在0℃下在氮气氛下向2-氨基-2-甲基丙-1-醇(14.4g,161mmol)于无水THF(150mL)中的溶液中以小部分加入NaH(6.8g,161mmol,60％，于矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌另外30分钟。将溶液再次冷却至0℃，然后向该溶液中滴加2-氨基-6-氟苯甲腈(20.0g,147mmol)于无水THF(50mL)中的溶液。然后将反应混合物在氮气氛下回流过夜。将反应混合物冷却至室温并小心地用NH4Cl水溶液终止，然后用乙酸乙酯(3X)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制混合物通过硅胶色谱法用于DCM中的10％MeOH洗脱来纯化从而得到为黄色固体的标题化合物(23.4g 71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.08(s,6H),3.15(s,2H),3.64(s,2H),5.98(s,2H),6.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 236(MH+)。
实施例25：4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例25a)制备白色固体(65％)。M.p.：195-198℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48(s,6H),2.75(s,3H),4.47(s,2H),6.87(dt,J＝8,4Hz,1H),7.22-7.16(m,3H),7.06(d,J＝8Hz,1H),7.27(d,J＝8Hz,1H),7.67(t,J＝8Hz,1H),8.08(s,1H),8.84(brs,1H),9.69(s,1H),12.12(brs,1H),12.78(brs,1H)。MS 410(MH+)。
实施例25a：4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3-羟基苯甲酸制备黄褐色固体(64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(t,J＝4Hz,3H),1.48(s,6H),2.55(s,3H),4.30(q,J＝4Hz,2H),4.41(s,2H),6.85-6.88(m,1H),6.92(d,J＝8Hz,1H),7.25-7.15(m,4H),7.52(t,J＝8Hz,1H),7.98(s,1H),8.19(s,2H),9.59(s,1H)。MS 438(MH+)。
实施例26：(S)-4-氨基-5-(2-(环己烷羧酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(环己烷羧酰氨基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例26a)制备白色固体(53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25–1.10(m,5H),1.34-1.31(m,2H),1.69-1.62(m,5H),2.11-2.05(m,1H),2.69(s,3H),3.93(t,J＝9.2Hz,1H),4.13(dd,J＝4,9.6Hz,1H),4.14-4.11(m,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H)。MS 386(MH+)。
实施例26a：(S)-4-氨基-5-(2-(环己烷羧酰氨基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例26b)和环己烷羧酸制备褐色固体(28％)。MS 414(MH+)。
实施例26b：(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由(S)-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丙-2-基)-氨基甲酸苄酯(实施例26c)和3-氧代丁酸乙酯制备褐色固体。MS 304(MH+)。
实施例26c：(S)-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯
如实施例24c中一样由(S)-2-氨基-6-(2-氨基丙氧基)苯甲腈(实施例26d)制备褐色固体(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12(d,J＝6.4Hz,3H),3.81(d,J＝8.4Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),4.99(s,2H),5.36(s,2H),5.96(s,2H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(t,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.38(m,5H)。MS 326(MH+)。
实施例26d：(S)-2-氨基-6-(2-氨基丙氧基)苯甲腈
如实施例24d中一样由(S)-2-氨基丙-1-醇和2-氨基-6-氟苯甲腈制备褐色固体(73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.5Hz,3H),3.08(m,1H),3.71(d,J＝6.1Hz,2H),5.95(s,2H),6.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.2(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(t,J＝8.3Hz,1H)。MS 192(MH+)。
实施例27：(S)-4-氨基-5-(2-(异烟酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(异烟酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例27a)制备灰白色固体(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(d,J＝6.8Hz,3H),2.66(s,3H),4.14(t,J＝9.2Hz,1H),4.28(dd,J＝3.6,9.6Hz,1H),4.70-4.55(m,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝1.2,6.0Hz,2H),8.71(dd,J＝1.2,6.0Hz,2H),8.95(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 409(MH+)。
实施例27a：(S)-4-氨基-5-(2-(异烟酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例26b)和异烟酸制备褐色固体(36％)。MS 409(MH+)。
实施例28：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例28a)制备白色固体(58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(d,J＝7.2Hz,3H),2.65(s,3H),4.11(t,J＝8.8Hz,1H),4.22(dd,J＝4.0,10Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),6.88(d,J＝8.0,2H),7.25-7.13(m,4H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),8.49(d,J＝8.0,1H),9.93(brs,1H)。MS 396(MH+)。
实施例28a：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例26b)和3-羟基苯甲酸制备褐色固体(41％)。MS 424(MH+)。
实施例29：4-氨基-5-(3-(环戊基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-(环戊基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例29a)制备白色粉末(74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,6H),1.36-1.46(m,4H),1.57-1.59(m,2H),1.72-1.78(m,2H),2.78(s,3H),4.04(m,1H),4.19(s,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.71(m,2H),8.83(brs,1H),12.25(brs,1H),12.93(brs,1H)。MS 386(MH+)。
实施例29a：4-氨基-5-(3-(环戊基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-环戊基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例29b)和3-氧代丁酸乙酯制备亮黄色固体(62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(s,6H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H),1.40-1.46(m,4H),1.57-1.59(m,2H),1.74-1.77(m,2H),2.57(s,3H),4.09(q,J＝4.0Hz,1H),4.15(s,2H),4.33(q,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.26(dd,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),8.09(brs,2H)。MS 414(MH+)。
实施例29b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-环戊基-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例22b中一样由N-环戊基-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例29c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备白色固体(45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19(s,6H),1.40-1.49(m,4H),1.61-1.63(m,2H),1.74-1.79(m,2H),3.95(s,2H),4.03(m,1H),5.98(s,2H),6.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 302(MH+)。
实施例29c：N-环戊基-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例24a中一样由羟基新戊酸和环戊基胺制备橙色油(32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00(s,6H),1.32-1.40(m,2H),1.43-1.49(m,2H),1.57-1.65(m,2H),1.73-1.81(m,2H),3.34(d,J＝4.0Hz,2H),3.98(m,1H),4.87(t,J＝4.0Hz,1H),7.22(d,J＝4.0Hz,1H)。MS 186(MH+)。
实施例30：4-氨基-5-(环丁基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(环丁基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例30a)制备白色粉末(51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.84-1.99(m,4H),2.10-2.15(m,2H),2.77(s,3H),2.92(m,1H),4.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),8.71(brs,1H),12.23(brs,1H),12.81(brs,1H)。MS 287(MH+)。
实施例30a：4-氨基-5-(环丁基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(环丁基甲氧基)苯甲腈(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO 2008154221)和3-氧代丁酸乙酯制备橙色固体(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝8.0Hz,3H),1.83-1.90(m,4H),2.10-2.13(m,2H),2.59(s,3H),2.86(m,1H),4.16(d,J＝4.0Hz,2H),4.32(q,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),8.05(brs,2H)。MS 315(MH+)。
实施例31：4-氨基-5-(2-(环戊烷羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(环戊烷羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例31a)制备灰白色固体(68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,6H),1.43-1.51(m,6H),1.65-1.69(m,2H),2.58(m,1H),2.78(m,3H),4.37(s,2H),7.04(m,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(m,1H),7.80(s,1H),8.84(brs,1H),12.42(brs,1H),12.73(brs,1H)。MS 386(MH+)。
实施例31a：4-氨基-5-(2-(环戊烷羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24b)和环戊烷羧酸制备黄色固体(33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝4.0Hz,3H),1.37(s,6H),1.42-1.53(m,6H),1.64-1.69(m,2H),2.58(m,1H),2.62(s,3H),4.32(s,2H),4.35(m,2H),6.96(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(m,1H),7.66(s,1H),8.41(d,2H)。MS 414(MH+)。
实施例32：4-氨基-5-(环庚氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(环庚氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例32a)制备亮黄色固体(34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49-1.65(m,8H),1.83-1.89(m,2H),2.04-2.09(m,2H),2.74(s,3H),4.85(m,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),8.82(brs,1H),12.24(brs,1H),12.64(brs,1H)。MS 315(MH+)。
实施例32a：4-氨基-5-(环庚氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(环庚氧基)苯甲腈(实施例32b)和3-氧代丁酸乙酯制备亮黄色固体(72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝8.0Hz,3H),1.49-1.65(m,8H),1.78-1.87(m,2H),2.04-2.10(m,2H),2.53(s,3H)。4.31(q,J＝8.0Hz,2H),4.79(m,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),8.14(brs,2H)。MS 343(MH+)。
实施例32b：2-氨基-6-(环庚氧基)苯甲腈
如实施例22b中一样由环庚醇和2-氨基-6-氟苯甲腈制备黄色油(11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42-1.71(m,10H),1.88-1.93(m,2H),4.56(m,1H),5.95(s,2H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 231(MH+)。
实施例33：4-氨基-2-甲基-5-(3-苯氧基丙氧基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-(3-苯氧基丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例33a)制备黄色固体(90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.35(m,2H),2.77(s,3H),4.19(t,J＝4.0Hz,2H),4.42(t,J＝4.0Hz,2H),6.91-6.96(m,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.30(m,3H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),8.96(brs,1H),12.24(brs,1H),12.75(brs,1H)。MS 353(MH+)。
实施例33a：4-氨基-2-甲基-5-(3-苯氧基丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(3-苯氧基丙氧基)苯甲腈(实施例33b)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体(47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝8.0Hz,3H),2.34(m,2H),2.57(s,3H),4.19(t,J＝4.0Hz,2H),4.33(q,J＝8.0Hz,2H),4.37(t,J＝4.0Hz,2H),6.91-6.97(m,4H),7.24-7.29(m,3H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,2H)。MS 381(MH+)。
实施例33b：2-氨基-6-(3-苯氧基丙氧基)苯甲腈
如实施例22b中一样由3-苯氧基-1-丙醇和2-氨基-6-氟苯甲腈制备黄色油(93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.14(m,2H),4.10-4.16(m,4H),5.98(s,2H),6.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.94(m,5H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例34：44-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例34a)制备橙色粉末(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(brs,2H),1.79-1.88(m,2H),2.29(m,1H),2.77(s,3H),3.07(brs,2H),3.65(brs,1H),4.17(d,J＝8.0Hz,2H),4.50(brs,1H),6.74-6.83(m,3H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),8.74(brs,1H),9.75(s,1H),12.25(brs,1H),12.71(brs,1H)。MS 436(MH+)。
实施例34a：4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈(实施例34b)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体(49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(m,2H),1.31(t,J＝4.0Hz,3H),1.77-1.89(m,2H),2.22(brs,1H),2.55(s,3H),2.79(brs,1H),3.04(brs,1H),3.64(brs,1H),4.10(m,2H),4.32(q,J＝8.0Hz,2H),4.49(brs,1H),6.71-6.82(m,3H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),8.06(brs,2H),9.64(s,1H)。MS 464(MH+)。
实施例34b：2-氨基-6-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例24a中一样由2-氨基-6-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲腈(实施例34c)和3-羟基苯甲酸制备橙色玻璃(66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(m,2H),1.66-1.92(m,2H),2.06(m,1H),2.80(brs,1H),3.05(brs,1H),3.62(brs,1H),3.91(d,J＝8.0Hz,2H),4.49(brs,1H),5.99(s,2H),6.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.72-6.83(m,3H),7.15-7.24(m,2H),9.65(s,1H)。MS 352(MH+)。
实施例34c：2-氨基-6-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲腈
在0℃下向4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(实施例34d,1.33g,4.0mmol)于EtOAc(20mL)中的溶液中滴加HCl水溶液(12N,6.6mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下移除溶剂，得到为褐色固体的标题化合物(100％)，该化合物为足够纯的并且在下一步骤中直接使用而无需进一步纯化。MS 232(MH+)。
实施例34d：4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸2叔-丁酯如实施例22b中一样由N-Boc-4-哌啶甲醇和2-氨基-6-氟-苯甲腈制备灰白色固体(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15-1.21(m,2H),1.40(s,9H),1.74(m,2H),1.99(brs,1H),2.74(brs,2H),3.87(d,J＝4.0Hz,2H),3.96(m,2H),5.99(s,2H),6.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 232(MH+-Boc)。
实施例35：4-氨基-5-((1-丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((1-丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例35a)制备白色固体(61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(t,J＝8.0Hz,3H),1.05-1.22(m,2H),1.50(m,2H),1.80(m,2H),2.24-2.31(m,3H),2.65(s,3H),3.02(2H),3.88-3.92(m,1H),4.11(m,2H),4.44(m,1H),7.05(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(m,1H),8.76(brs,1H),12.33(brs,1H),12.65(brs,1H)。MS 386(MH+)。
实施例35a：4-氨基-5-((1-丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例35b)和丁酸制备黄色油(50％)。MS 414(MH+)。
实施例35b：4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(实施例35c)和3-氧代丁酸乙酯制备橙色固体(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.37(m,5H),1.77-1.80(m,2H),2.07(brs,1H),2.53(s,3H),2.55-2.65(m,3H),3.06-3.09(m,2H),4.06(d,J＝8.0Hz,2H),4.32(q,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,2H)。MS 344(MH+)。
实施例35c：4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯
如实施例22b中一样由1-N-Cbz-4-(羟甲基)哌啶和2-氨基-6-氟-苯甲腈制备黄色油(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.25(m,2H),1.75-1.78(m,2H),1.96(brs,1H),3.88(d,J＝8.0Hz,2H),3.99-4.04(m,4H),5.07(s,2H),5.99(s,2H),6.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.40(m,5H)。MS 366(MH+)。
实施例36：4-氨基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
在室温下向4-氨基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例36a,110g,0.335mol)于EtOH(450mL)中的溶液中加入NaOH(33.5g,0.837mol)于水(200mL)中的溶液。然后将反应混合物回流过夜。将反应溶液冷却至0℃并小心地用4N HCl中和至pH 7。将所得溶液在减压下进行浓缩以移除大部分的EtOH。通过过滤收集沉淀，并在65℃下重新溶于EtOH(4L)中，然后用活性炭(5g)处理0.5h。通过经硅藻土过滤将炭移除，并将滤液进行浓缩。通过过滤收集沉淀，用冷水洗涤，并于60℃下在真空下干燥过夜从而得到为白色固体的标题化合物(100g,99％)。M.p.：220.0-221.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.72(m,8H),2.00-2.04(m,2H),2.75(s,3H),4.69-4.71(m,1H),7.10-7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),12.80(brs,1H)。MS 301(MH+)。C17H20N2O3的元素分析计算值(实际值)：C,67.98％(67.74％)；H,6.71％(7.01％)；N,9.33％(9.40％)。
实施例36a：4-氨基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
在氮气氛下于放置在室温油浴中的3L圆底烧瓶中，将3-氧代丁酸乙酯(29.9g,0.230mol)于无水甲苯(200mL)中的溶液加入2-氨基-6-(环己氧基)苯甲腈(实施例36b,49.8g,0.230mol)于无水甲苯(1000mL)中的溶液。经大约1h的时间缓慢加入SnCl4(53.9mL,0.461mol)。然后将油浴温度升至110℃，并将反应混合物在该温度下搅拌2.5h。然后仍在氮气氛下将其冷却至5℃，并将甲苯从烧瓶底部的不能混溶的粘稠油中倾析出。然后于60℃下在真空下将粘稠油进一步浓缩，重新溶于沸腾乙酸乙酯(1L)中，然后转移至4升锥形瓶中。将溶液用更多EtOAc(1.5L)稀释，冷却至-15℃，并用NaOH(3N,500mL)中和。分离有机层，并将水乳液用乙酸乙酯再萃取一次。从含水层中过滤出不溶解的锡盐，然后将盐和含水滤液均用乙酸乙酯再洗涤一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，并使用于己烷中的0％至60％乙酸乙酯使其通过二氧化硅柱。通过从EtOAc重结晶来纯化产物，得到为灰白色固体的标题化合物(64.3g,85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.34(m,1H),1.32(t,3H),1.37-1.45(m,2H),1.51-1.63(m,3H),1.67-1.71(m,2H),1.99-2.03(m,2H),2.54(s,3H),4.28-4.33(q,J＝6.8Hz,2H),4.64(m,1H),6.95-6.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,1H),8.15(brs,2H)。MS 329(MH+)。
实施例36b：2-氨基-6-(环己氧基)苯甲腈
在0℃下在氮气氛下向环己醇(19.1g,0.191mol)于无水THF(500mL)中的溶液中以小部分加入NaH(7.6g,40％，于矿物油中，0.191mol)。将混合物在室温下搅拌1h，并在室温下滴加2-氨基-6-氟苯甲腈(20.0g,0.15mol)于无水THF(150mL)中的溶液。将反应混合物加热回流过夜，然后冷却至室温，并在减压下移除大部分的THF。向浓缩反应混合物中加入冰水(100mL)，然后加入EtOAc(500mL)。分离有机层并相继用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并蒸发。通过硅胶色谱法用于己烷中的25-30％EtOAc洗脱来纯化残余物从而得到为浅黄色油的2-氨基-6-(环己氧基)苯甲腈(17.9g,56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32-1.43(m,3H),1.51-1.55(m,1H),1.62-1.69(m,2H),1.79-1.95(m,4H),4.31-4.36(m,3H),6.23-6.27(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 329(MH+)。
实施例36b：2-氨基-6-(环己氧基)苯甲腈
可选的方法a)：在室温下在氮气氛下向2-(环己氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例36c,50.0g,0.20mol)于THF/AcOH(按体积计1：1，500mL)中的溶液中一次加入铁粉(34.0g,0.61mol)。将反应混合物在氮气氛下回流40分钟并冷却至室温，然后加入EtOAc(2L)。过滤掉形成的沉淀并用EtOAc洗涤。分离有机层并相继用水(2X300mL)、含水NaOH(1.0N,2X300mL)、饱和Na2CO3溶液(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并蒸发。通过硅胶色谱法用于己烷中的25％EtOAc洗脱来纯化残余物从而得到为浅黄色油的2-氨基-6-(环己氧基)苯甲腈(45.0g,94％)，其在室温下储存过夜之后固化。
可选的方法b)将3-L的3-颈圆底烧瓶首先用氮气吹扫。然后在氮气氛下加入10％Pd/C(2.81g)，然后相继加入2-(环己氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例36c,43.2g,0.175mol)、无水甲醇(389mL)和乙酸(80.4mL)。连接回流冷凝器、含有甲酸铵(49.8g,0.790mol)于无水甲醇(498mL)中的溶液的滴液漏斗、温度计、氮气入口和氮气出口。在室温下加入甲酸铵溶液(75mL)，然后将反应缓慢加热至最高温度42℃。小心地监测混合物直至观察到反应的引发(放出气体，伴随发生大约10℃的放热)。反应的引发通常花费达40分钟，然后开始反应。然后以保持内部反应温度为40℃至48℃的速率加入剩余的甲酸铵溶液。在完成添加之后，将反应混合物在45℃下搅拌另外10分钟，然后冷却至室温。使用特氟隆过滤器过滤出Pd/C，并蒸发溶剂。将冰水(1L)加入残余物，然后将水倾析出并丢弃。将残余物溶于二乙基醚中，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并进行浓缩。然后使用等度DCM在硅胶上纯化产物从而得到为黄色油的产物(31.5g,83％)。
实施例36c：2-(环己氧基)-6-硝基苯甲腈
在-40℃下在氮气氛下向环己醇(46.8g,0.467mol)于无水THF(1L)中的溶液中加入氢化钠(20.3g,0.508mol)。使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌另外1小时。然后将其冷却至-55℃并加入2,6-二硝基苯甲腈(78.4g,0.406mol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后冷却至-20℃，并加入柠檬酸(23.4g,0.122mol)。然后将混合物倾倒入含有柠檬酸(7.8g,0.041mol)的冰水(5L)中，搅拌15分钟，然后通过过滤收集沉淀产物。将粗制产物从异丙醇(750mL，加热至沸腾，然后冷却至0℃)中重结晶，过滤，用异丙醇(300mL)洗涤，然后风干从而得到84.4g黄色固体。将固体溶于二氯甲烷(169mL)中并通过氧化铝的滤塞过滤从而得到为浅黄色固体的标题化合物(83.2g,83.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.4(m,4H),1.6(m,2H),1.7(m,2H),1.9(m,2H),4.75(m,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.84-7.91(m,2H)。
实施例37：4-氨基-5-(2-(环己烷羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(环己烷羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例37a)制备白色粉末(78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.22(m,5H),1.33(s,6H),1.56-1.62(m,5H),2.14(m,1H),2.78(s,3H),4.34(s,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(t,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,1H)。MS 400(MH+)。
实施例37a：4-氨基-5-(2-(环己烷羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)环己甲酰胺(实施例37b)和3-氧代丁酸乙酯制备亮黄色固体(55％)。MS 428(MH+)。
实施例37b：N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)环己烷-甲酰胺
如实施例22b中一样由N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)环己烷-甲酰胺(实施例37c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备灰白色固体(29％)。MS 316(MH+)。
实施例37c：N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)环己甲酰胺
如实施例24a中一样由环己烷羧酸和2-氨基-2-甲基丙-1-醇制备无色油(15％)。MS 200(MH+)。
实施例38：4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
向4-氨基-5-(2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸(实施例38a,237mg,0.5mmol)于EtOH/EtOAc(1：1,20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(润湿的，50mg)。然后在室温下将悬浮液在氢气氛下搅拌过夜。过滤掉Pd/C，并将滤液进行浓缩。通过HPLC(洗脱液：于H2O中的10-100％MeOH)纯化残余物，得到为灰白色固体的标题化合物(152mg,63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,6H),2.75(s,3H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.99(t,J＝5.2Hz,1H),4.47(s,2H),6.57(s,1H),6.88(s,1H),6.96(s,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8Hz,1H),7.67(t,J＝8Hz,1H),8.14(s,1H)。MS 484(MH+)。
实施例38a：4-氨基-5-(2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例38b)制备白色粉末(95％)。MS 574(MH+)。
实施例38b：4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸(实施例39c)制备浅褐色固体(90％)。MS 602(MH+)。
实施例38c：3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸
如实施例1中一样由3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(实施例38d)制备白色固体(64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83(s,3H),3.84(t,J＝4.8Hz,2H),4.18(t,J＝4.8Hz,2H),4.65(s,2H),6.74(s,1H),7.25–7.37(m,7H)。
实施例38d：3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在室温下向3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Chakraporty,T.K.和Reddy,G.V.J.Org.Chem,57,1992,5462.)(3.3g,18.1mmol)于无水DMF(30mL)中的溶液中加入K2CO3(6.3g,45.3mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟，然后加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(3.4mL,21.7mmol)，并将混合物在160℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温并用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而得到粗制产物(90％)，该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例39：4-氨基-5-((2-异丁酰氨基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((2-异丁酰氨基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例39a)制备白色粉末(90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(m,3H),1.65(m,4H),1.96(m,1H),2.40(m,1H),2.76(s,3H),4.13(m,1H),4.99(m,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(t,J＝8hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H)。MS 386(MH+)。
实施例39a：4-氨基-5-((2-异丁酰氨基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由N-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)异丁-酰胺(实施例39b)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体(63％)。MS 414(MH+)。
实施例39b：N-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)异丁酰胺
如实施例22b中一样由N-(2-羟基环己基)异丁酰胺(实施例39c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备褐色固体(70％)。MS 302(MH+)。
实施例39c：N-(2-羟基环己基)异丁酰胺
如实施例24a中一样由异丁酸和2-氨基环己醇制备无色油(53％)。MS 186(MH+)。
实施例40：4-氨基-5-((4-异丁酰氨基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((4-异丁酰氨基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例40a)制备白色粉末(87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97(d,J＝7.2Hz,6H),1.34-1.37(m,2H),1.65-1.68(m,2H),1.81-1.84(m,2H),2.13-2.16(m,2H),2.33(m,1H),2.75(s,3H),3.58(m,1H),4.84(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H)。MS 386(MH+)。
实施例40a：4-氨基-5-((4-异丁酰氨基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由N-(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)异丁-酰胺(实施例40b)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体(57％)。MS 414(MH+)。
实施例40b：N-(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)异丁酰胺
如实施例22b中一样由N-(4-羟基环己基)异丁酰胺(实施例40c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备灰白色固体(99％)。MS 302(MH+)。
实施例40c：N-(4-羟基环己基)异丁酰胺
如实施例24a中一样由异丁酸和4-氨基环己醇制备无色油(44％)。MS 186(MH+)。
实施例41：4-氨基-5-异丁氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸
向4-氨基-5-异丁氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例41a,18.0g,59.53mmol)于EtOH(150mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(3N,50mL)并将反应混合物回流过夜。然后将其冷却至室温，并过滤溶液以移除任何可能的固体残余物。在0℃下将滤液小心地用6N HCl中和至pH 7。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，重新溶于EtOH(700mL)和水(20mL)中，然后在70℃下用活性炭(650mg)处理0.5h。通过过滤移除活性炭，然后将滤液进行浓缩并在4℃下保存过夜。通过过滤收集所得沉淀，用冷H2O洗涤，并于60℃下在真空下干燥过夜从而得到为白色固体的标题化合物(4.24g,26％)。M.p.：203.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.02(m,6H),2.19-2.24(m,1H),2.77(s,3H),4.05(d,J＝6.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),8.9(brs,1H),11.45(brs,1H),13.2(brs,1H)。MS 275(MH+)。C15H18N2O3.0.75H2O的元素分析计算值(实际值)：C,62.59％(62.23％)；H,6.83％(7.25％)；N,9.76％(9.73％)。
实施例41a：4-氨基-5-异丁氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
在室温下在氮气氛下经15分钟的时间向2-氨基-6-异丁氧基苯甲腈(实施例41b,16.4g,86.32mmol)和乙酰乙酸乙酯(10.9mL,86.32mmol)于无水甲苯(200mL)中的溶液中加入SnCl4(19.9mL,172.63mmol)。然后将搅拌反应混合物在氮气氛下回流3.5h。在将其冷却至室温之后，将反应溶液在减压下进行浓缩以移除大部分的溶剂。在0℃下将残余物重新溶于EtOAc(3L)中并小心地用NaOH水溶液(6.0N,～110mL)中和至pH 8。将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤掉沉淀，然后分离有机层并用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下进行浓缩。通过硅胶上柱层析用于己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化残余物从而得到为白色固体的标题化合物(18.0g,69％)。MS 303(MH+)。
实施例41b：2-氨基-6-异丁氧基苯甲腈
向2-异丁氧基-6-硝基苯甲腈(实施例41c,34.3g,0.156mol)于AcOH/THF(按体积计1:1，250mL)中的溶液中一次加入铁粉(17.36g,0.311mol)。将搅拌悬浮液加热回流30分钟。在将其冷却至室温之后，将反应溶液用EtOAc(1L)稀释。通过过滤移除固体，然后将滤液相继用水(300mL X 2)、1N NaOH(300mL)、饱和Na2CO3水溶液(300mL)、盐水(300mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱法用于己烷中的20％EtOAc洗脱来纯化残余物从而得到为黄色油的标题化合物(16.4g,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96(d,J＝6.8Hz,6H),1.96-2.02(m,1H),3.75(d,J＝6.4Hz,2H),5.96(s,2H),6.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H)。MS 191(MH+)。
实施例41b可选程序：2-氨基-6-异丁氧基苯甲腈
在氮气氛下将氢化钠(于油中的60％悬浮液，25.0g,0.625mol)悬浮于无水THF(1000mL)中并加热至内部温度为40℃至45℃。然后缓慢且逐部分地加入2-甲基丙-1-醇(61.2mL,0.661mol)。将混合物在40℃至45℃下加热1小时，然后冷却至35℃。加入2-氨基-6-氟苯甲腈(50.0g,0.367mol)并回流21小时。将混合物冷却至室温，然后加入冰(250g)、冰水(750mL)和己烷(1000mL)。过滤出不溶解的固体并分离有机层。将含水层用二乙基醚(250mL)和己烷(250mL)的混合物再萃取一次。将合并的有机层用柠檬酸(53g)于水(500mL)中的溶液洗涤两次，然后用80％盐水(300mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，在减压下过滤并浓缩。将残余物溶于甲醇(500mL)中，并用分液漏斗分离掉从氢化钠悬浮液携带的不能混溶的油。在真空下蒸发溶剂，并用己烷(250mL)洗涤残余物，这之后获得为粘稠油的产物2-氨基-6-异丁氧基苯甲腈(46克，收率：66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.17(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(s,2H),3.75(d,J＝7.2Hz,2H),2.00(m,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,6H)ppm.MS 191(MH+)。
实施例41c：2-异丁氧基-6-硝基苯甲腈
在0℃下在N2下向2-甲基丙-1-醇(9.6mL,0.104mol)于无水THF(200mL)中的溶液中以小部分加入NaH(60％，于矿物油中，4.565g,0.114mol)。在室温下将其搅拌30分钟之后，将反应混合物冷却至-70℃并逐部分地加入2,6-二硝基苯甲腈(20.0g,0.104mol)。在完成添加之后，将反应混合物在-70℃–RT下搅拌过夜，然后倾倒入冰水(600mL)中。通过过滤收集所得沉淀并用水、己烷冲洗，然后风干，从而得到为浅黄色固体的2-异丁氧基-6-硝基苯甲腈(34.3g,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.0(d,J＝6.8Hz,6H),2.04-2.11(m,1H),4.02(d,J＝6.8Hz,2H),7.69-7.71(m,1H),7.84-7.90(m,2H)。MS 221(MH+)。
实施例42：4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例42a)制备白色固体(71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.4(d,J＝6.4Hz,6H),2.73(s,3H),4.87-4.93(m,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 261(MH+)。
实施例42a：4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-异丙氧基苯甲腈(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO 2008154221)和3-氧代丁酸乙酯制备灰白色固体(32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝7.6Hz,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H),2.54(s,3H),4.3(q,J＝7.2Hz,2H),4.83-4.89(m,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),8.14(s,2H)。MS 289(MH+)。
实施例43：4-氨基-5-((1-(羟甲基)环己基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((1-(羟甲基)环己基)-甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例43a)制备灰白色固体(49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.48(m,10H),2.75(s,3H),3.50(s,2H),4.03(s,2H),5.08(brs,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(t,J＝8.4Hz,1H),9.39(brs,1H),12.17(brs,1H),12.74(brs,1H)。MS 345(MH+)。
实施例43a：4-氨基-5-((1-(羟甲基)环己基)甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由(1-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)环己基)-甲基乙酸酯(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO 2008154221)和3-氧代丁酸乙酯制备灰白色固体(60％)。MS 373(MH+)。
实施例44：4-氨基-5-(2-(3,5-二羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3,5-二羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例44a)制备白色固体(73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(s,6H),2.75(s,3H),4.44(s,2H),6.3-6.31(m,1H),6.61(s,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),8.79(brs,1H),9.48(s,2H)。MS 426(MH+)。
实施例44a：4-氨基-5-(2-(3,5-二羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3,5-二羟基苯甲酸制备黄褐色固体(15％)。MS 454(MH+)。
实施例45：4-氨基-5-((4-(异丙基氨甲酰基)环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((4-(异丙基氨甲酰基)环己基)-氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例45a)制备白色粉末(71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.4Hz,6H),1.59-1.68(m,6H),2.06-2.09(m,2H),2.2-2.22(m,1H),2.76(s,3H),3.77-3.83(m,1H),4.96(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,1H),8.79(brs,1H),12.84(brs,2H)。MS 386(MH+)。
实施例45a：4-氨基-5-((4-(异丙基氨甲酰基)环己基)氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-异丙基环己烷-甲酰胺(实施例45b)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体(56％)。MS 414(MH+)。
实施例45b：4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-异丙基环己甲酰胺
如实施例22b中一样由4-羟基-N-异丙基环己甲酰胺(实施例45c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备灰白色固体(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.4Hz,6H),1.47-1.57(m,4H),1.67-1.77(m,2H),1.89-1.93(m,2H),2.08-2.15(m,1H),3.75-3.84(m,1H),4.57(brs,1H),5.93(s,2H),6.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 302(MH+)。
实施例45c：4-羟基-N-异丙基环己甲酰胺
如实施例24a中一样由4-羟基环己烷羧酸和丙-2-胺制备无色油(68％)。MS 186(MH+)。
实施例46：4-氨基-5-(3-((3-甲氧基苄基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-((3-甲氧基苄基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例46a)制备白色粉末(58％)。M.p.：172～174℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(s,6H),2.76(s,3H),3.53(s,3H),4.21(s,2H),4.27(d,J＝5.6Hz,2H),6.64(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.69(m,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-7.10(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),8.47(t,J＝5.6Hz,1H),8.77(brs,1H),12.26(brs,1H),12.79(brs,1H)。MS 438(MH+)。
实施例46a：4-氨基-5-(3-((3-甲氧基苄基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例46b)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体(42％)。MS 466(MH+)。
实施例46b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙-酰胺
如实施例22b中一样由3-羟基-N-(3-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(实施例46c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备白色固体(41％)。MS 354(MH+)。
实施例46c：3-羟基-N-(3-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例24a中一样由3-羟基-2,2-二甲基丙酸和(3-甲氧基苯基)甲胺制备橙色油(41％)。MS 238(MH+)。
实施例47：4-氨基-5-(3-(环己基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-(环己基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例47a)制备灰白色固体(13％)。MS 400(MH+)。
实施例47a：4-氨基-5-(3-(环己基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和环己胺制备黄褐色固体(46％)。MS 428(MH+)。
实施例47b：3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基-丙酸
如实施例2a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-丙酸苄酯(实施例47c)和3-氧代丁酸乙酯制备褐色固体(80％)。MS 192(MH+)。
实施例47c：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯
在室温下向3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(实施例47d,200mg,0.56mmol)于AcOH(5mL)中的溶液中加入铁粉(158mg,2.82mmol)。然后将反应混合物在90℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，然后用AcOEt稀释。过滤掉沉淀并将滤液相继用1NNaOH和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱液：于己烷中的40％EtOAc)来纯化残余物从而得到为无色油的标题化合物(187mg,100％)。MS 325(MH+)。
实施例47d：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯
在0℃下在氮气氛下向3-羟基-2,2-二甲基丙酸苄酯(Yang,D.等，J.Am.Chem.Soc.2002,124,9966。6.68g,32.1mmol)于无水THF(200mL)中的溶液中小心地以小部分加入NaH(60％，于矿物油中，3.5g,87.5mmol)。在0℃下在氮气氛下将反应混合物搅拌2小时。向该溶液中加入2,6-二硝基苯甲腈(6.19g,32.1mmol)，并将反应溶液在0℃–RT下在氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物用盐水终止，并用EtOAc(3X)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱法(洗脱液：于己烷中的20％EtOAc)来纯化残余物从而得到为褐色固体的标题化合物(10.0g,87％)。MS 355(MH+)。
实施例48：4-氨基-5-(3-(环庚基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-(环庚基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例48a)制备灰白色固体(12％)。MS 414(MH+)。
实施例48a：4-氨基-5-(3-(环庚基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和环庚胺制备褐色固体(43％)。MS 456(MH+)。
实施例49：4-氨基-5-(3-(环辛基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-(环辛基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例49a)制备灰白色固体(11％)。MS 428(MH+)。
实施例49a：4-氨基-5-(3-(环辛基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和环辛胺制备褐色固体(46％)。MS 456(MH+)。
实施例50：4-氨基-5-(3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)-氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例50a)制备灰白色固体(87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.71(s,6H),1.28(s,6H),2.74(s,3H),2.97(d,J＝6.0Hz,2H),3.0(s,2H),4.57(brs,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝6.4Hz,1H),8.78(brs,1H),12.04(brs,1H),12.82(brs,1H)。MS 404(MH+)。
实施例50a：4-氨基-5-(3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇制备褐色固体(40％)。MS 432(MH+)。
实施例51：4-氨基-5-(3-(色满-4-基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-(色满-4-基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例51a)制备灰白色固体(80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(d,J＝4.0Hz,6H),1.80-2.00(m,2H),2.76(s,3H),4.05-4.19(m,2H),4.24(s,2H),5.10(q,J＝6.8Hz,1H),6.51(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(dd,J＝15.0,8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(t,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.77(brs,1H),12.31(brs,1H),12.86(brs,1H)。MS 450(MH+)。
实施例51a：4-氨基-5-(3-(色满-4-基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和色满-4-胺(Lu,Y.等，PCT国际申请2008,WO 2008043019)制备褐色固体(37％)。MS 478(MH+)。
实施例52：4-氨基-5-(3-((5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-((5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例52a)制备灰白色固体(69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(d,J＝4.0Hz,6H),1.52-1.87(m,4H),2.75(s,3H),4.22(s,2H),4.95-5.05(m,1H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),6.67-6.75(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(t,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.74(brs,1H),12.22(brs,1H),12.80(brs,1H)。MS 478(MH+)。
实施例52a：4-氨基-5-(3-((5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺制备褐色固体(40％)。MS 506(MH+)。
实施例53：4-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例53a)制备白色固体。MS 424(MH+)。
实施例53a：4-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和4-甲氧基苯甲酸制备褐色固体。MS 452(MH+)。
实施例54：4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例54a)制备灰白色固体。MS 410(MH+)。
实施例54a：4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和2-羟基苯甲酸制备褐色固体。MS 438(MH+)。
实施例55：4-氨基-5-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例55a)制备白色固体。MS 424(MH+)。
实施例55a：4-氨基-5-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3-甲氧基苯甲酸制备褐色固体。MS 452(MH+)。
实施例56：4-氨基-5-(2-苯甲酰氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-苯甲酰氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例56a)制备白色固体。MS 394(MH+)。
实施例56a：4-氨基-5-(2-苯甲酰氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和苯甲酸制备褐色固体。MS 422(MH+)。
实施例57：4-氨基-5-(2-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例57a)制备灰白色固体。MS 410(MH+)。
实施例57a：4-氨基-5-(2-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和4-羟基苯甲酸制备褐色固体。MS 438(MH+)。
实施例58：4-氨基-5-(2-(2-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(2-氟苯甲酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例58a)制备灰白色固体。MS 412(MH+)。
实施例58a：4-氨基-5-(2-(2-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和2-氟苯甲酸制备褐色固体。MS 440(MH+)。
实施例59：4-氨基-5-(2-(3-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例59a)制备灰白色固体。MS 412(MH+)。
实施例59a：4-氨基-5-(2-(3-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3-氟苯甲酸制备褐色固体。MS 440(MH+)。
实施例60：4-氨基-5-(2-(3-羟基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3-羟基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例60a)制备灰白色固体。MS 440(MH+)。
实施例60a：4-氨基-5-(2-(3-羟基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3-羟基-4-甲氧基苯甲酸制备褐色固体。MS 468(MH+)。
实施例61：4-氨基-5-(2-(3-氨甲酰基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3-氨甲酰基苯甲酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例61a)制备灰白色固体。MS 437(MH+)。
实施例61a：4-氨基-5-(2-(3-氨甲酰基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3-氨甲酰基苯甲酸制备褐色固体。MS 465(MH+)。
实施例62：4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例62a)制备浅黄色固体(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,6H),2.76(s,3H),4.25(m,4H),4.48(s,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.26(m,3H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.99(s,1H),8.83(brs,1H),12.31(brs,1H),12.71(brs,1H)。MS 452(MH+)。
实施例62a：4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸制备褐色固体(60％)。MS 480(MH+)。
实施例63：4-氨基-5-(2-(2-乙基丁酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(2-乙基丁酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例63a)制备灰白色固体。MS 388(MH+)。
实施例63a：4-氨基-5-(2-(2-乙基丁酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和2-乙基丁酸制备褐色固体。MS 416(MH+)。
实施例64：4-氨基-5-(2-(3-甲氧基丙酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3-甲氧基丙酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例64a)制备灰白色固体。MS 376(MH+)。
实施例64a：4-氨基-5-(2-(3-甲氧基丙酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3-甲氧基丙酸制备褐色固体。MS 404(MH+)。
实施例65：4-氨基-5-(2-丁酰氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-丁酰氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例65a)制备灰白色固体。MS 360(MH+)。
实施例65a：4-氨基-5-(2-丁酰氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和丁酸制备褐色固体。MS 388(MH+)。
实施例66：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氢呋喃-3-羧酰氨基)丙氧基)-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氢呋喃-3-羧酰氨基)丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例66a)制备灰白色固体。MS 388(MH+)。
实施例66a：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氢呋喃-3-羧酰氨基)-丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和四氢呋喃-3-羧酸制备褐色固体。MS 416(MH+)。
实施例67：4-氨基-5-(2-(4-(羟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(4-(羟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例67a)制备灰白色固体。MS 424(MH+)。
实施例67a：4-氨基-5-(2-(4-(羟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和4-(羟甲基)苯甲酸制备褐色固体。MS 452(MH+)。
实施例68：4-氨基-5-(2-(2-甲氧基乙酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(2-甲氧基乙酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例68a)制备灰白色固体。MS 362(MH+)。
实施例68a：4-氨基-5-(2-(2-甲氧基乙酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和2-甲氧基乙酸制备褐色固体。MS 390(MH+)。
实施例69：5-(2-乙酰氨基-2-甲基丙氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由5-(2-乙酰氨基-2-甲基丙氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例69a)制备灰白色固体。MS 332(MH+)。
实施例69a：5-(2-乙酰氨基-2-甲基丙氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和乙酸制备褐色固体。MS 390(MH+)。
实施例70：4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例70a)制备灰白色固体。MS 452(MH+)。
实施例70a：4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸制备褐色固体。MS 480(MH+)。
实施例71：4-氨基-5-(2-(3,5-二甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3,5-二甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例71a)制备灰白色固体。MS 454(MH+)。
实施例71a：4-氨基-5-(2-(3,5-二甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3,5-二甲氧基苯甲酸制备褐色固体。MS 482(MH+)。
实施例72：4-氨基-5-(2-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例72a)制备灰白色固体。MS 454(MH+)。
实施例72a：4-氨基-5-(2-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3,4-二甲氧基苯甲酸制备褐色固体。MS 482(MH+)。
实施例73：4-氨基-5-(2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例73a)制备灰白色固体。MS 438(MH+)。
实施例73a：4-氨基-5-(2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸制备褐色固体。MS 466(MH+)。
实施例74：4-氨基-5-(2-(4-氟-3-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(4-氟-3-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例74a)制备灰白色固体。MS 428(MH+)。
实施例74a：4-氨基-5-(2-(4-氟-3-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和4-氟-3-羟基苯甲酸制备褐色固体。MS 456(MH+)。
实施例75：4-氨基-5-(2-(3-羟基-5-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3-羟基-5-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例75a)制备灰白色固体。MS 440(MH+)。
实施例75a：4-氨基-5-(2-(3-羟基-5-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3-羟基-5-甲氧基苯甲酸制备褐色固体。MS 468(MH+)。
实施例76：4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例76a)制备灰白色固体。MS 484(MH+)。
实施例76a：4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(Uto,Y.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,4151.)制备褐色固体。MS 512(MH+)。
实施例77：4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例77a)制备灰白色固体。MS 484(MH+)。
实施例77a：4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酸制备褐色固体。MS 512(MH+)。
实施例78：4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例78a)制备灰白色固体。MS 498(MH+)。
实施例78a：4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸制备褐色固体。MS 526(MH+)。
实施例79：4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例79a)制备灰白色固体。MS 498(MH+)。
实施例79a：4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸酯(实施例24b)和4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(Baraldi,P.G.等，J.Med.Chem.1999,42,5131.)制备褐色固体。MS 526(MH+)。
实施例80：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例80a)制备灰白色固体。MS 438(MH+)。
实施例80a：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例26b)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸制备褐色固体。MS 466(MH+)。
实施例81：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例81a)制备灰白色固体。MS 438(MH+)。
实施例81a：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例26b)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸制备褐色固体。MS 466(MH+)。
实施例82：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例82a)制备灰白色固体。MS 470(MH+)。
实施例82a：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例26b)和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(Uto,Y.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,4151.)制备褐色固体。MS 498(MH+)。
实施例83：(S)-4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例83a)制备灰白色固体。MS 470(MH+)。
实施例83a：(S)-4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例26b)和3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酸制备褐色固体。MS 498(MH+)。
实施例84：(S)-4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例84a)制备灰白色固体。MS 484(MH+)。
实施例84a：(S)-4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例26b)和3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸制备褐色固体。MS 512(MH+)。
实施例85：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例85a)制备灰白色固体。MS 484(MH+)。
实施例85a：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例26b)和4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(Baraldi,P.G.等，J.Med.Chem.1999,42,5131.)制备褐色固体。MS 512(MH+)。
实施例86：(R)-4-氨基-5-(2-(环己烷羧酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸(SID 47687595)
如实施例1中一样由(R)-4-氨基-5-(2-(环己烷羧酰氨基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例86a)制备白色固体(43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25–1.10(m,5H),1.34-1.31(m,2H),1.69-1.62(m,5H),2.11-2.05(m,1H),2.69(s,3H),3.93(t,J＝9.2Hz,1H),4.13(dd,J＝4,9.6Hz,1H),4.14-4.11(m,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H)。MS 386(MH+)。
实施例86a：(R)-4-氨基-5-(2-(环己烷羧酰氨基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(R)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例86b)和环己烷羧酸制备褐色固体(31％)。MS 414(MH+)。
实施例86b：(R)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由(R)-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丙-2-基)-氨基甲酸苄酯(实施例86c)和3-氧代丁酸乙酯制备褐色固体。MS 304(MH+)。
实施例86c：(R)-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯
如实施例24c中一样由(R)-2-氨基-6-(2-氨基丙氧基)苯甲腈(实施例86d)制备褐色固体(79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12(d,J＝6.4Hz,3H),3.81(d,J＝8.4Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),4.99(s,2H),5.36(s,2H),5.96(s,2H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(t,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.38(m,5H)。MS 326(MH+)。
实施例86d：(R)-2-氨基-6-(2-氨基丙氧基)苯甲腈
如实施例24d中一样由(R)-2-氨基丙-1-醇和2-氨基-6-氟-苯甲腈制备褐色固体(81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.5Hz,3H),3.08(m,1H),3.71(d,J＝6.1Hz,2H),5.95(s,2H),6.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.2(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(t,J＝8.3Hz,1H)。MS 192(MH+)。
实施例87：(R)-4-氨基-5-(2-(异烟酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(R)-4-氨基-5-(2-(异烟酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例87a)制备灰白色固体(32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(d,J＝6.8Hz,3H),2.66(s,3H),4.14(t,J＝9.2Hz,1H),4.28(dd,J＝3.6,9.6Hz,1H),4.70-4.55(m,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝1.2,6.0Hz,2H),8.71(dd,J＝1.2,6.0Hz,2H),8.95(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 409(MH+)。
实施例87a：(R)-4-氨基-5-(2-(异烟酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(R)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例86b)和异烟酸制备褐色固体(41％)。MS 409(MH+)。
实施例88：(R)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(R)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例88a)制备白色固体(51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(d,J＝7.2Hz,3H),2.65(s,3H),4.11(t,J＝8.8Hz,1H),4.22(dd,J＝4.0,10Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),6.88(d,J＝8.0,2H),7.25-7.13(m,4H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),8.49(d,J＝8.0,1H),9.93(brs,1H)。MS 396(MH+)。
实施例88a：(R)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(R)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例86b)和3-羟基苯甲酸制备褐色固体(36％)。MS 424(MH+)。
实施例89：(S)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸(SID 47039333)
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例89a)制备灰白色固体(31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.11(m,5H),1.72-1.51(m,5H),2.08-1.79(m,5H),2.44-2.35(m 1H),2.52(s,3H),3.55-3.45(m,2H),4.02(dd,J＝6.8,9.2Hz,1H),4.17(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),6.75(d,J＝7.2Hz),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 412(MH+)。
实施例89a：(S)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例89b)和环己烷羧酸制备褐色固体(46％)。MS 440(MH+)。
实施例89b：(S)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(实施例89c)和3-氧代丁酸乙酯制备褐色固体。MS 330(MH+)。
实施例89c：(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
如实施例24c中一样由(S)-2-氨基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲腈(实施例89d)制备褐色固体(79％)。MS 351(MH+)。
实施例89d：(S)-2-氨基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲腈
如实施例24d中一样由(S)-吡咯烷-2-基甲醇和2-氨基-6-氟-苯甲腈制备褐色固体(51％)。MS 218(MH+)。
实施例90：(S)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)-甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例90a)制备灰白色固体(39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(dd,J＝2.0,6.8Hz,6H),2.05-1.83(m,4H),2.65(s,3H),3.53(t,J＝7.2Hz,2H),4.08(dd,J＝6.8,10.0Hz,1H),4.20(dd,J＝6.0,10.0Hz,1H),4.54(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 344(MH+)。
实施例90a：(S)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)-甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例89b)和异丁酸制备褐色固体(46％)。MS 400(MH+)。
实施例91：(S)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例91a)制备灰白色固体(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.98(s,3H),2.03-1.82(m,4H),2.71(s,3H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),4.05(dd,J＝6.4,10.0Hz,1H),4.22(dd,J＝6.8,10.0Hz,1H),4.54-4.46(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝10.0Hz,1H)。MS 344(MH+)。
实施例91a：(S)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例89b)和乙酸酐制备褐色固体(31％)。MS 372(MH+)。
实施例92：(R)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(R)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例92a)制备灰白色固体(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.11(m,5H),1.72-1.51(m,5H),2.08-1.79(m,5H),2.44-2.35(m 1H),2.52(s,3H),3.55-3.45(m,2H),4.02(dd,J＝6.8,9.2Hz,1H),4.17(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),6.75(d,J＝7.2Hz),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 412(MH+)。
实施例92a：(R)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(R)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例92b)和环己烷羧酸制备褐色固体(39％)。MS 440(MH+)。
实施例92b：(R)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(实施例92c)和3-氧代丁酸乙酯制备褐色固体。MS 330(MH+)。
实施例92c：(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
如实施例24c中一样由(R)-2-氨基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲腈(实施例92d)制备褐色固体(71％)。MS 351(MH+)。
实施例92d：(R)-2-氨基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲腈
如实施例24d中一样由(R)-吡咯烷-2-基甲醇和2-氨基-6-氟-苯甲腈制备褐色固体(57％)。MS 218(MH+)。
实施例93：(R)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(R)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)-甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例93a)制备灰白色固体(44％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(dd,J＝2.0,6.8Hz,6H),2.05-1.83(m,4H),2.65(s,3H),3.53(t,J＝7.2Hz,2H),4.08(dd,J＝6.8,10.0Hz,1H),4.20(dd,J＝6.0,10.0Hz,1H),4.54(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 344(MH+)。
实施例93a：(R)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)-甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(R)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例92b)和异丁酸制备褐色固体(39％)。MS 400(MH+)。
实施例94：(R)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(R)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例94a)制备灰白色固体(19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.98(s,3H),2.03-1.82(m,4H),2.71(s,3H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),4.05(dd,J＝6.4,10.0Hz,1H),4.22(dd,J＝6.8,10.0Hz,1H),4.54-4.46(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝10.0Hz,1H)。MS 344(MH+)。
实施例94a：(R)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(R)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例92b)和乙酸酐制备褐色固体(28％)。MS 372(MH+)。
实施例95：(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰氨基)-3-甲基-丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例95a)制备白色固体(82％)。MS 424(MH+)。
实施例95a：(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例95b)和2-羟基苯甲酸制备褐色固体(56％)。MS 452(MH+)。
实施例95b：(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由(S)-1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁-2-基氨基甲酸苄酯(实施例95c)和3-氧代丁酸乙酯制备褐色固体(79％)。MS 332(MH+)。
实施例95c：(S)-1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁-2-基氨基甲酸苄酯
如实施例24c中一样由(S)-2-氨基-6-(2-氨基-3-甲基丁氧基)苯甲腈(实施例95d)制备褐色固体(82％)。MS 354(MH+)。
实施例95d：(S)-2-氨基-6-(2-氨基-3-甲基丁氧基)苯甲腈
如实施例24d中一样由(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇和2-氨基-6-氟-苯甲腈制备褐色固体(71％)。MS 220(MH+)。
实施例96：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)-3-甲基-丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例96a)制备白色固体(83％)。MS 424(MH+)。
实施例96a：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例95b)和3-羟基苯甲酸制备褐色固体(35％)。MS 452(MH+)。
实施例97：(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例97a)制备灰白色固体(78％)。MS 410(MH+)。
实施例97a：(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例97b)和2-羟基苯甲酸制备褐色固体(46％)。MS 438(MH+)。
实施例97b：(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由(S)-1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丁-2-基氨基甲酸苄酯(实施例97c)和3-氧代丁酸乙酯制备褐色固体(75％)。MS 318(MH+)。
实施例97c：(S)-1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丁-2-基氨基甲酸苄酯
如实施例24c中一样由(S)-2-氨基-6-(2-氨基丁氧基)苯甲腈(实施例97d)制备褐色固体(87％)。MS 340(MH+)。
实施例97d：(S)-2-氨基-6-(2-氨基丁氧基)苯甲腈
如实施例24d中一样由(S)-2-氨基丁-1-醇和2-氨基-6-氟-苯甲腈制备褐色固体(73％)。MS 206(MH+)。
实施例98：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例98a)制备灰白色固体(83％)。MS 484(MH+)。
实施例98a：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例97b)和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(Uto,Y.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,4151.)制备褐色固体(38％)。MS 512(MH+)。
实施例99：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例99a)制备灰白色固体(78％)。MS 452(MH+)。
实施例99a：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)-丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例97b)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸制备褐色固体(40％)。MS 480(MH+)。
实施例100：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例100a)制备灰白色固体(79％)。MS 498(MH+)。
实施例100a：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例97b)和4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(Baraldi,P.G.等，J.Med.Chem.1999,42,5131.)制备褐色固体(41％)。MS 526(MH+)。
实施例101：(S)-4-氨基-5-(2-(3,5-二羟基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(3,5-二羟基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例101a)制备灰白色固体(69％)。MS 426(MH+)。
实施例101a：(S)-4-氨基-5-(2-(3,5-二羟基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例97b)和3,5-二羟基苯甲酸制备褐色固体(37％)。MS 454(MH+)。
实施例102：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例102a)制备灰白色固体(71％)。MS 452(MH+)。
实施例102a：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例97b)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸制备褐色固体(46％)。MS 480(MH+)。
实施例103：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例103a)制备灰白色固体(72％)。MS 410(MH+)。
实施例103a：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰氨基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例97b)和3-羟基苯甲酸制备褐色固体(49％)。MS 438(MH+)。
实施例104：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲基-丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例104a)制备灰白色固体(69％)。MS 512(MH+)。
实施例104a：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例95b)和4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(Baraldi,P.G.等，J.Med.Chem.1999,42,5131.)制备褐色固体(29％)。MS 540(MH+)。
实施例105：(S)-4-氨基-5-(2-(3,5-二羟基苯甲酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(3,5-二羟基苯甲酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例105a)制备白色固体(72％)。MS 440(MH+)。
实施例105a：(S)-4-氨基-5-(2-(3,5-二羟基苯甲酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例95b)和3,5-二羟基苯甲酸制备褐色固体(29％)。MS 468(MH+)。
实施例106：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例106a)制备白色固体(81％)。MS 466(MH+)。
实施例106a：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例95b)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸制备褐色固体(36％)。MS 494(MH+)。
实施例107：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例107a)制备灰白色固体(76％)。MS 466(MH+)。
实施例107a：(S)-4-氨基-5-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酰氨基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例95b)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸制备褐色固体(29％)。MS 494(MH+)。
实施例108：4-氨基-5-((4-(异烟酰氨基)环己基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((4-(异烟酰氨基)环己基)-甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例108a)制备灰白色固体(43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52–2.01(m,8H),2.13(m,1H),2.74(s,3H),3.99(m,1H),4.18(d,J＝6.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝6.0Hz,2H),8.40(d,J＝6.8Hz,1H),8.71(d,J＝6.0Hz,2H),12.70(brs,1H)。MS 435(MH+)。
实施例108a：4-氨基-5-((4-(异烟酰氨基)环己基)-甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由N-(4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)环己基)-异烟酰胺(实施例108b)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体(25％)。MS 463(MH+)。
实施例108b：N-(4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)环己基)异烟酰胺
如实施例22b中一样由N-(4-(羟甲基)环己基)异烟酰胺(实施例108c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备无色油(6％)。MS 351(MH+)。
实施例108c：N-(4-(羟甲基)环己基)异烟酰胺
如实施例24a中一样由(4-氨基环己基)甲醇和异烟酸制备黄色油(100％)。MS 235(MH+)。
实施例109：4-氨基-5-((2-甲氧基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((2-甲氧基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例109a)制备白色固体(79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.68(m,6H),2.16(m,2H),2.78(s,3H),3.34(s,3H),3.58(m,1H),4.50(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝8.8Hz,1H),8.92(brs,1H),12.14(brs,1H),12.86(brs,1H)。MS 331(MH+)。
实施例109a：4-氨基-5-((2-甲氧基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(2-甲氧基环己氧基)苯甲腈(实施例109b)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色油(16％)。MS 359(MH+)。
实施例109b：2-氨基-6-(2-甲氧基环己氧基)苯甲腈
如实施例22b中一样由2-甲氧基环己醇和2-氨基-6-氟-苯甲腈制备黄色油(34％)。MS 247(MH+)。
实施例110：4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例110a)制备白色固体(35％)。MS 436(MH+)。
实施例110a：4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例110b)和3-羟基苯甲酸制备白色固体(34％)。MS 464(MH+)。
实施例110b：4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-3-基甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(实施例110c)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色油(21％)。MS 344(MH+)。
实施例110c：3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯
如实施例24c中一样由2-氨基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲腈(实施例110d)制备黄色固体(70％)。
实施例110d：2-氨基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲腈
如实施例24d中一样由3-哌啶甲醇和2-氨基-6-氟-苯甲腈制备浅黄色固体(27％)。MS 232(MH+)。
实施例111：4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例111a)制备灰白色固体(35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.89(m,6H),2.74(s,3H),3.44(m,2H),4.27(m,1H),4.75(m,2H),5.29(m,1H),6.64–6.73(m,2H),6.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(m,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(m,1H),8.87(brs,1H),9.73(brs,1H),11.96(brs,1H),12.70(brs,1H)。MS 436(MH+)。
实施例111a：4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-2-基甲氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例111b)和3-羟基苯甲酸制备白色固体(28％)。MS 464(MH+)。
实施例111b：4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-2-基甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(实施例111c)和3-氧代丁酸乙酯制备无色油(13％)。MS 344(MH+)。
实施例111c：2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯
如实施例24c中一样由2-氨基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苯甲腈(实施例111d)制备黄色固体(100％)。MS 366(MH+)。
实施例111d：2-氨基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苯甲腈
如实施例24d中一样由2-哌啶甲醇和2-氨基-6-氟-苯甲腈制备浅黄色固体(64％)。MS 232(MH+)。
实施例112：4-氨基-5-环丙基-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-环丙基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例112a)制备白色固体(85％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.03(m,2H),1.31(m,2H),2.53(m,1H),2.81(s,3H),7.50(m,1H),7.58(m,1H),7.73(m,1H)。MS 243(MH+)。
实施例112a：4-氨基-5-环丙基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-环丙基苯甲腈(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO 2008154221)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(80％)。MS 271(MH+)。
实施例113：4-氨基-2-(羧甲基)-5-(2-环己基乙基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-环己基乙基)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例113a)制备橙色固体(69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89-0.92(m,2H),1.14-1.29(m,4H),1.44-1.49(m,2H),1.56-1.66(m,4H),1.73-1.76(m,1H),3.15(t,J＝8.0Hz,2H),3.70(s,2H),7.09-7.11(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.46-7.51(m,2H)。MS 338(MH+-H2O)。
实施例113a：4-氨基-5-(2-环己基乙基)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(2-环己基乙基)苯甲腈(实施例113b)和3-氧代戊二酸二乙酯制备橙色固体(33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87-0.96(m,2H),1.14-1.22(m,7H),1.27-1.32(m,4H),1.47-1.52(m,2H),1.61-1.68(m,4H),1.74-1.77(m,2H),3.21-3.25(m,2H),4.03(s,2H),4.09(q,J＝8.0Hz,2H),4.27(q,J＝8.0Hz,2H),7.27(t,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(brs,2H)。MS 413(MH+)。
实施例113b：2-氨基-6-(2-环己基乙基)苯甲腈
如实施例21b中一样由2-氨基-6-(环己基乙炔基)苯甲腈(实施例113c)制备橙色固体(36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.90-0.95(m,2H),1.16-1.24(m,4H),1.41-1.46(m,2H),1.60-1.75(m,5H),2.58-2.62(m,2H),5.90(s,2H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝4.0Hz,1H)。MS 229(MH+)。
实施例113c：2-氨基-6-(环己基乙炔基)苯甲腈
如实施例21c中一样由乙炔基环己烷和2-氨基-6-溴苯甲腈制备褐色油(100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.77(m,10H),2.70(m,1H),6.13(s,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 225(MH+)。
实施例114：4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例114a)制备灰白色固体(38％)。MS 309(MH+)。
实施例114a：4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由3-氨基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲腈(实施例114b)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(55％)。MS 337(MH+)。
实施例114b：3-氨基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲腈
向2-氨基-6-溴苯甲腈(195mg,1.0mmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸(300mg,2mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的搅拌溶液中加入含水碳酸钾(2.0mmol,0.7mL)。通过鼓N2泡2分钟对反应溶液脱气。将四(三苯基膦)钯(5摩尔％)加入反应混合物中，并将反应容器置于微波反应器中并在165℃下照射20分钟。通过过滤移除沉淀并将滤液进行浓缩。通过HPLC(乙腈/水；10-90％梯度，25分钟)纯化残余物，从而得到为灰白色固体的标题化合物(180mg,80％)。MS 225(MH+)。
实施例115：4-氨基-5-(环己基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(环己基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例115a)制备白色固体(84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.29(m,5H),1.63-1.82(m,5H),1.94(m,1H),2.75(s,3H),4.06(d,J＝6.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 315(MH+)。
实施例115a：4-氨基-5-(环己基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(环己基甲氧基)苯甲腈(实施例115b)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(47％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.12-1.37(m,6H),1.42(t,J＝4.0Hz,3H),1.73-2.01(m,5H),2.68(s,3H),4.06(d,J＝4.0Hz,2H),4.42(q,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 343(MH+)。
实施例115b：2-氨基-6-(环己基甲氧基)苯甲腈
如实施例22b中一样由环己基甲醇和2-氨基-6-氟苯甲腈制备无色油(50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07-1.09(m,2H),1.28-1.32(m,3H),1.75-1.90(m,6H),3.79(d,J＝6.4Hz,2H),4.37(s,2H),6.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 231(MH+)。
实施例116：4-氨基-5-(环己基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-苯氧基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例116a)制备灰白色固体(47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.77(s,3H),6.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),8.81(brs,1H),12.20(brs,1H),12.81(brs,1H)。MS 295(MH+)。
实施例116a：4-氨基-2-甲基-5-苯氧基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-苯氧基苯甲腈和3-氧代丁酸乙酯制备黄色油(72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝8.0Hz,3H),2.59(s,3H),4.33(q,J＝8.0Hz,2H),6.61(dd,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝4.0Hz,2H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.52(m,4H),7.93(brs,2H)。MS 323(MH+)。
实施例117：4-氨基-5-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例117a)制备灰白色固体(38％)。MS 438(MH+)。
实施例117a：4-氨基-5-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和(4-甲氧基苯基)甲胺制备黄色固体(100％)。MS 466(MH+)。
实施例118：4-氨基-2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例118a)制备灰白色固体(80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.81(m,2H),2.06(m,2H),2.75(s,3H),3.87(m,2H),4.91(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 303(MH+)。
实施例118a：4-氨基-2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(实施例118b)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(51％)。MS 331(MH+)。
实施例118b：2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈
如实施例22b中一样由四氢-2H-吡喃-4-醇和2-氨基-6-氟苯甲腈制备无色油(48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.87(m,2H),2.00(m,2H),3.63(m,2H),4.00(m,2H),4.42(s,2H),4.58(m,1H),6.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 219(MH+)。
实施例119：4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例119a)制备灰白色固体(44％)。MS 409(MH+)。
实施例119a：4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和吡啶-4-基甲胺制备褐色固体(43％)。MS 437(MH+)。
实施例120：4-氨基-5-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例120a)制备灰白色固体(33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(s,6H),2.75(s,3H),3.37(s,2H),3.97(s,2H),5.12(brs,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),9.27(brs,1H),12.23(brs,1H),12.73(brs,1H)。MS 305(MH+)。
实施例120a：4-氨基-5-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基乙酸酯(Tachdjian,C.等，PCT国际申请2008,WO 2008154221)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(26％)。MS 333(MH+)。
实施例121：4-氨基-5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例121a)制备白色固体(38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(m,6H),1.13-1.23(m,2H),1.78-1.89(m,2H),2.26(brs,1H),2.51(m,1H),2.78(brs,3H),2.88(m,1H),3.06(t,J＝12.0Hz,1H),4.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.41(m,2H),4.44(d,J＝12.0Hz,1H),7.07(brs,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(brs,1H),8.76(brs,1H),12.37(brs,1H),12.67(brs,1H)。MS 386(MH+)。
实施例121a：4-氨基-5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈(实施例121b)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色油(36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97(m,6H),1.32(t,J＝8.0Hz,3H),1.79-1.88(m,3H),2.15-2.18(m,2H),2.55(s,3H),2.86(m,1H),3.04(m,1H),4.00(m,2H),4.07(d,J＝4.0Hz,2H),4.32(q,J＝8.0Hz,2H),4.46(m,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),8.07(brs,2H)。MS 414(MH+)。
实施例121b：2-氨基-6-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例22b中一样由1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(实施例121c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备浅黄色固体(21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(m,6H),1.13-1.24(m,2H),1.74-1.81(m,2H),1.99(m,1H),2.55(m,1H),2.84(m,1H),3.01(m,1H),3.88(m,2H),4.02(m,1H),4.46(m,1H),5.99(s,2H),6.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 302(MH+)。
实施例121c：1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮
如实施例24a中一样由异丁酸和哌啶-4-基甲醇制备无色油(36％)。MS 186(MH+)。
实施例122：4-氨基-5-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例122a)制备白色固体(64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.70(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(t,J＝7.6Hz,6H),0.9-1.0(m,2H),1.04(m,2H),1.50-1.82(m,5H),1.95-2.05(m,1H),2.05-2.20(m,1H),2.72(s,3H),4.52(t-d,J＝10.4,4.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),8.68(brs,1H),11.72(brs,1H),12.73(brs,1H)。MS 357(MH+)。
实施例122a：4-氨基-5-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)苯甲腈(实施例122b)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(43％)。MS 385(MH+)。
实施例122b：2-氨基-6-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)苯甲腈
如实施例22b中一样由(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇和2-氨基-6-氟苯甲腈制备白色固体(51％)。MS 273(MH+)。
实施例123：4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸盐酸盐
向4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸(实施例38,263mg,0.544mmol)于EtOH(2mL)中的搅拌悬浮液中加入于EtOH中的HCl(1.25N,479uL,1.1当量)。在室温下搅拌混合物直至其变成澄清溶液(0.5h)。在减压下浓缩溶液从而得到为白色固体的标题化合物，其通过从EtOH/H2O中重结晶进一步纯化并在真空下干燥过夜(248mg,87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,6H),2.80(s,3H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),4.53(s,2H),6.59(s,1H),6.92(s,1H),6.94(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(t,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),9.40(s,1H),9.98(s,1H)。484(MH+-HCl)。
实施例124：4-氨基-5-(环戊基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸盐酸盐
如实施例123中一样由4-氨基-5-(环戊基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸(实施例18)制备白色固体(100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.37(m,2H),1.51-1.66(m,4H),1.82-1.90(m,2H),2.43-2.51(m,1H),2.81(s,3H),4.18(d,J＝7.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(t,J＝8.4Hz,1H),9.25(brs,1H),9.86(brs,1H)。MS 301(MH+-HCl)。
实施例125：4-氨基-5-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例125a)制备白色固体(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67(brs,2H),2.09(m,2H),2.31(brs,1H),2.92(brs,2H),3.48(brs,2H),3.82(s,3H),4.15(brs,2H),4.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 436(MH+)。
实施例125a：4-氨基-5-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈(实施例125b)和3-氧代丁酸乙酯制备灰白色固体(30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.33(m,5H),1.74(m,2H),1.92(m,3H),2.54(s,3H),2.83(m,2H),3.38(s,2H),3.71(s,3H),4.04(d,J＝8.0Hz,2H),4.31(q,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),8.04(brs,2H)。MS 464(MH+)。
实施例125b：2-氨基-6-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例22b中一样由(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲醇(实施例125c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备橙色固体(19％)。MS 352(MH+)。
实施例125c：(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲醇
向4-哌啶甲醇(2.28g,19.78mmol)和4-甲氧基苯甲醛(2.30mL,19.77mmol)于THF/DCE(按体积计1:1，100mL)中的溶液中加入乙酸(1mL)，然后以小部分加入NaBH(OAc)3(16.76g,79.08mmol)。将反应混合物在室温下在N2下搅拌过夜。将反应物用DCM稀释并用2N NaOH溶液碱化至pH＝10。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱液：于己烷中的60％EtOAc)来纯化残余物从而得到为浅黄色油的标题化合物(2.13g,46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04-1.13(m,2H),1.28-1.32(m,1H),1.58-1.61(m,2H),1.79-1.86(m,2H),2.75-2.77(m,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),3.34(s,2H),3.72(s,3H),4.38(t,J＝4.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H)。MS 236(MH+)。
实施例126：4-氨基-5-((4-(异丙基氨甲酰基)环己基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((4-(异丙基氨甲酰基)环己基)-甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例126a)制备黄色固体(76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00(d,J＝6.8Hz,6H),1.15–2.32(m,10H),2.75(s,3H),3.82(o,J＝7.6Hz,1H),4.16(d,J＝6.8Hz,2H),7.07(br d,J＝7.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(br t,1H),8.77(s,1H),12.23(s,1H),12.66(s,1H)。MS 400(MH+)。
实施例126a：4-氨基-5-((4-(异丙基氨甲酰基)环己基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-异丙基-环己甲酰胺(实施例126b)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.4Hz,6H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.81(m,8H),1.88(m,1H),2.25(m,1H),2.55(s,3H),3.82(宽,J＝7.6Hz,1H),4.10(d,J＝6.4Hz,2H),4.31(q,J＝7.6Hz,2H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(m,2H),8.09(s,2H)。MS 428(MH+)。
实施例126b：4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-异丙基环己甲酰胺
如实施例21b中一样由4-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-异丙基环己甲酰胺(实施例126c)制备黄色固体(81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(d,J＝5.6Hz,6H),1.22–1.99(m,9H),2.17(m,1H),3.80(m,1H),3.88(d,J＝7.2Hz,2H),5.94(brs,2H),6.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H)。MS 316(H+)。
实施例126c：4-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基-N-异丙基环己甲酰胺
在0℃下在N2下向4-(羟甲基)-N-异丙基环己甲酰胺(实施例126d,480mg,2.41mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中以小部分加入NaH(60％，于矿物油中，116mg,4.82mmol)。在0℃下在N2下将反应混合物搅拌2h。向该溶液中加入2,6-二硝基苯甲腈(465mg,2.41mmol)，并将反应混合物在0℃–RT下搅拌另外2h，然后在N2下在60℃下过夜，并冷却至室温。将反应用盐水终止，并用EtOAc(3X)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱液：于己烷中的50％EtOAc)来纯化残余物从而得到为黄色固体的标题化合物(594mg,71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00(d,J＝7.6Hz,6H),1.22-2.08(m,9H),2.19(m,1H),3.79(m,1H),4.15(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(brs,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(m,2H)。MS 346(H+)。
实施例126d：4-(羟甲基)-N-异丙基环己甲酰胺
如实施例24a中一样由4-(羟甲基)环己烷羧酸和丙-2-胺制备无色油(57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00(d,J＝7.6Hz,6H),1.22-2.08(m,9H),2.12(m,1H),3.28(t,J＝7.6Hz,2H),3.79(m,1H),4.34(s,1H),7.43(s,1H)。MS 200(MH+)。
实施例127：4-氨基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸盐酸盐
向4-氨基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸(实施例36,1.0g,3.33mmol)于乙醇(10mL)中的悬浮液中加入HCl于乙醇中的1.25M溶液(2.93mL,3.66mmol)。将澄清溶液搅拌30分钟并蒸发至干，从而得到为白色固体的4-氨基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸盐酸盐(1.12g,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(m,1H),1.39-1.47(m,2H),1.53-1.72(m,5H),2.01-2.05(m,2H),2.82(s,3H),4.78-4.82(m,1H),7.29-7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝8.4Hz,1H),9.30(bs,1H),9.93(bs,1H)。MS 301(MH+-HCl)。
实施例128：4-氨基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸钠
向4-氨基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸(实施例36,1.0g,3.33mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中加入于水(15mL)中的NaHCO3溶液(294mg,3.50mmol)。将混合物搅拌并温热至60℃直至溶液变澄清，然后蒸发至干，从而得到为白色固体的4-氨基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸钠(1.07g,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.45(m,3H),1.50-1.70(m,5H),1.53-1.72(m,5H),1.98-2.00(m,2H),2.64(s,3H),4.59-4.63(m,1H),6.87-6.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 301(MH++H-Na)。
实施例129：(±)-4-氨基-5-((2-(5-(异丙基氨甲酰基)-2-甲氧基苯氧基)环己基)-氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由(±)-4-氨基-5-((2-(5-(异丙基氨甲酰基)-2-甲氧基苯氧基)环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例129a)制备白色固体(34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(d,J＝8.0Hz,6H),1.35-1.51(m,3H),1.63-1.73(m,3H),2.09(d,J＝12.0Hz,1H),2.24(d,J＝12.0Hz,1H),2.72(s,3H),3.56(s,3H),3.99-4.07(m,1H),4.71-4.78(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝12.0Hz,2H),7.42(dd,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.64(brs,1H),12.00(brs,1H),12.61(brs,1H)。MS 508(MH+)。
实施例129a：(±)-4-氨基-5-((2-(5-(异丙基氨甲酰基)-2-甲氧基苯氧基)-环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由(±)-3-((2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺(实施例129b)和3-氧代丁酸乙酯制备黄色固体(78％)。MS 536(MH+)。
实施例129b：(±)-3-((2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺
如实施例21b中一样由(±)-3-((2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺(实施例129c)制备褐色油(29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13-1.19(m,6H),1.42-1.66(m,6H),2.02-2.07(m,2H),3.74(s,3H),4.08(m,1H),4.47(m,1H),4.57(m,1H),5.93(brs,2H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.50(m,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 424(MH+)。
实施例129c：(±)-3-((2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺
如实施例126c中一样由(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺(实施例129d)和2,6-二硝基苯甲腈制备褐色固体(100％)。MS 454(MH+)。
实施例129d：(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺
如实施例24a中一样由(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-4-甲氧基苯甲酸(实施例129e)和丙-2-胺制备白色固体(80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(d,J＝8.0Hz,6H),1.25-1.30(m,4H),1.61(m,2H),1.85(m,2H),3.56(m,1H),3.79(s,3H),4.03-4.12(m,2H),4.81(d,J＝4.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 308(MH+)。
实施例129e：(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-4-甲氧基苯甲酸
如实施例1中一样由(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-4-甲氧基-苯甲酸乙酯(实施例129f)制备白色固体(100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.25(m,4H),1.59(brs,2H),1.88(m,2H),3.53(m,1H),3.72(s,3H),3.92(m,1H),4.73(d,J＝4.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝4.0Hz,1H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H)。
实施例129f：(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-4-甲氧基-苯甲酸乙酯
在室温下向3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(210mg,1.15mmol)和环己烷氧化物(466uL,4.61mmol)于乙醇(11mL)中的溶液中加入K2CO3(637mg,4.61mmol)。然后将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温，并在减压下蒸发直至剩余少量乙醇。将溶液用DCM稀释并相继用1NHCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱液：0-20％EtOAc/己烷)来纯化残余物，从而提供为无色油的(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-4-甲氧基-苯甲酸乙酯(307mg,91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.34(m,7H),1.61(m,2H),1.84-1.94(m,2H),3.55(m,1H),3.83(s,3H),4.03(m,1H),4.28(q,J＝8.0Hz,2H),4.85(d,J＝4.0Hz,1H),7.05(d,J＝12.0Hz,1H),7.55-7.58(m,2H)。
实施例130：4-氨基-5-(环己氧基)-2-(羟甲基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由9-氨基-8-(环己氧基)呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮(实施例130a)制备棕褐色粉末(44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.46(m,2H),1.53-1.71(m,6H),2.00-2.04(m,2H),4.70(m,1H),4.87(s,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),8.74(brs,1H),11.90(brs,1H)。MS 317(MH+)。
实施例130a：9-氨基-8-(环己氧基)呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(环己氧基)苯甲腈(实施例36b)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯制备橙色固体(29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.72(m,8H),2.04-2.08(m,2H),4.70(m,1H),5.26(s,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(m,2H),8.14(brs,1H)。MS 299(MH+)。
实施例131：1-氨基-3-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢苯并呋喃并[2,3-f]喹啉-2-羧酸
如实施例1中一样由1-氨基-3-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-苯并呋喃并[2,3-f]喹啉-2-羧酸乙酯(实施例131a)制备灰白色固体(28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.48(m,4H),1.87-1.97(m,4H),2.76(s,3H),3.38(m 1H),5.03(m 1H),7.20(d,J＝8Hz,1H),7.61(d,J＝8Hz,1H)。MS 299(MH+)。
实施例131a：1-氨基-3-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢苯并呋喃并[2,3-f]喹啉-2-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-(环己-2-烯-1-基氧基)苯甲腈(实施例131b)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(11％)。MS 327(MH+)。
实施例131b：2-氨基-6-(环己-2-烯-1-基氧基)苯甲腈
如实施例22b中一样由环己-2-烯醇和2-氨基-6-氟苯甲腈制备无色油(78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(m,1H),1.96(m,4H),2.15(m,1H),4.39(s,2H),4.82(m,1H),5.87(m,1H),5.98(m,1H),6.30(d,2H),7.20(t,1H)。MS 215(MH+)。
实施例132：4-氨基-3-羧基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉1-氧化物
如实施例1中一样由4-(N-乙酰基乙酰氨基)-5-(环己氧基)-3-(乙氧基-羰基)-2-甲基喹啉1-氧化物(实施例132a)制备白色固体(38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.68(m,8H),1.98-2.04(m,2H),2.69(s,3H),4.71(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.75(brs,2H)。MS 317(MH+)。
实施例132a：4-(N-乙酰基乙酰氨基)-5-(环己氧基)-3-(乙氧基羰基)-2-甲基-喹啉1-氧化物
向4-(N-乙酰基乙酰氨基)-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例132b,100mg,0.24mmol)于DCE(5mL)中的溶液中加入mCPBA(163mg,0.73mmol)。将反应混合物在室温下在N2下搅拌过夜。在减压下移除溶剂，并通过硅胶色谱法用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化残余物，从而得到为橙色油的标题化合物(100mg,97％)。MS 429(MH+)。
实施例132b：4-(N-乙酰基乙酰氨基)-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
在0℃下向4-氨基-5-(环己氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例36a,700mg,2.13mmol)和Et3N(891uL,6.39mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入乙酰氯(455uL,6.39mmol)，并将反应混合物在0℃–RT下搅拌过夜。将反应物用DCM稀释并相继用10％柠檬酸、饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并蒸发。通过硅胶色谱法用0-40％EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化残余物，从而提供为黄色油的标题化合物(100mg,11％)。MS 413(MH+)。
实施例133：4-氨基-5-((2,3-二羟基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)环己烷-1,2-二基二乙酸酯(实施例133a)制备白色固体(74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42-1.50(m,3H),1.66-1.70(m,2H),2.12-2.15(m,1H),2.74(s,3H),3.71-3.73(m,1H),3.90(s,1H),4.60-4.62(m,1H),4.71(brs,1H),5.18(brs,1H),7.06(d,J＝8Hz,1H),7.24(d,J＝8Hz,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 333(MH+)。
实施例133a：3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)环己烷-1,2-二基二乙酸酯
如实施例2a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己烷-1,2-二基二乙酸酯(实施例133b)和3-氧代丁酸乙酯制备浅黄色固体(32％)。MS 445(MH+)。
实施例133b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己烷-1,2-二基二乙酸酯
如实施例21b中一样由3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)环己烷-1,2-二基二乙酸酯(实施例133c)制备白色固体(84％)。MS 333(MH+)。
实施例133c：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)环己烷-1,2-二基二乙酸酯
如实施例132b中一样由2-((2,3-二羟基环己基)氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例133d)和乙酰氯制备白色固体(19％)。MS 363(MH+)。
实施例133d：2-((2,3-二羟基环己基)氧基)-6-硝基苯甲腈
在室温下向2-(环己-2-烯-1-基氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例133e,5.3g,21.7mmol)于THF/H2O(按体积计1:1，110mL)中的溶液中加入OsO4(110.3mg,0.434mmol)。将其搅拌30分钟之后，经1h的时间以小部分加入NaClO3(2.71g,26.04mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌48h。将反应物小心地用亚硫酸氢钠水溶液终止，并用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法用于己烷中的80-100％EtOAc洗脱来纯化残余物从而得到为褐色固体的标题化合物(3.88g,64％)。MS 279(MH+)。
实施例133e：2-(环己-2-烯-1-基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例126c中一样由环己-2-烯醇和2,6-二硝基苯甲腈制备褐色固体(90％)。MS 245(MH+)。
实施例134：4-氨基-5-(3-(异丙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
在室温下向4-氨基-5-(3-(异丙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例134a,14.0g,36.2mmol)于EtOH(140mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2.0N,46mL)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。在0℃下将所得溶液用6N HCl中和至pH 7，并在减压下浓缩。将残余物重新溶于EtOH(400mL)和水(25mL)中，并在65℃下用炭(200mg)处理30分钟。在通过过滤移除炭之后，将滤液进行浓缩，并将所得白色固体通过从EtOH/H2O中重结晶来纯化并在真空下在70℃下干燥，从而得到为白色固体的标题化合物(11.5g,89％)。M.p.：216-218℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.4Hz,6H),1.24(s,6H),2.75(s,3H),3.86-3.93(m,1H),4.17(s,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),8.83(brs,1H),12.34(brs,1H),12.78(brs,1H)。MS 360(MH+)。
实施例134a：4-氨基-5-(3-(异丙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
方法A：在室温下在氮气氛下向3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-异丙基-2,2-二甲基-丙酰胺(实施例134b,11.35g,41.27mmol)和3-氧代丁酸乙酯(5.2mL,41.27mmol)于无水1,2-二氯乙烷(110mL)和甲苯(110mL)中的溶液中滴加SnCl4(9.66mL,82.55mmol)。将反应混合物加热回流3小时。将该溶液冷却至室温并在减压下移除溶剂。将残余物溶于EtOAc(600mL)中并在0℃下用6N NaOH中和至pH 8。分离有机层，并将含水层用EtOAc(100mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过Biotage SP-1,40Sx4柱上色谱法用于二氯甲烷中的0-5％MeOH洗脱来纯化，并从EtOAc中重结晶，从而得到为乳白色固体的标题化合物(14.0g,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.4Hz,6H),1.24(s,6H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),2.55(s,3H),3.87-3.93(m,1H),4.12(s,2H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.53(m,3H),8.09(s,2H)。MS 388(MH+)。
方法B：在室温下在氮气氛下向3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-异丙基-2,2-二甲基-丙酰胺(实施例134b,10.0g,36.4mmol)于3-氧代丁酸乙酯(110mL,874mmol,24当量)中的溶液中加入无水FeCl3(6.5g,40mmol,1.1当量)。将黑色反应混合物在110℃下搅拌2h。在80℃下旋转蒸发过量的3-氧代丁酸乙酯。将所得稠混合物溶于EtOAc(200mL)中。在0℃下缓慢加入NaOH水溶液(15％)(80ml)。将混合物搅拌15分钟。分离有机层，并将水溶液用EtOAc(100mL)再萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，将残余物通过硅胶色谱法用于DCM中的5-10％MeOH洗脱来纯化，并从EtOAc中重结晶，从而得到为灰白色固体的标题化合物(5.57g,40％)。
实施例134b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-异丙基-2,2-二甲基丙酰胺
在0℃下在氮气氛下向3-羟基-N-异丙基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例134c,5.12g,32.15mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中逐部分加入NaH(60％，于矿物油中，1.41g,35.37mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌约30分钟直至停止鼓泡。加入2-氨基-6-氟苯甲腈(4.38g,32.15mmol)并将溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用0℃的水缓慢终止，并在减压下浓缩。使残余物吸收在EtOAc中并相继用盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过从EtOAc/己烷中重结晶来纯化残余物，从而得到为白色结晶固体的标题化合物(4.4g,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,J＝6.8Hz,6H),1.32(s,6H),3.94(s,2H),4.04-4.12(m,1H),4.43(s,2H),5.98(d,J＝6.8Hz,1H),6.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 276(MH+)。
实施例134c：3-羟基-N-异丙基-2,2-二甲基丙酰胺
方法A：在室温下向Parr反应器中加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(66.0g,0.5mol)和丙-2-胺(59.1g,1.0mol)。然后将反应混合物在190℃下搅拌过夜。将反应物冷却至室温并将溶液在减压下进行浓缩。将残余物溶于EtOAc中并相继用盐水(5X)洗涤溶液，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将残余物与无水甲苯(100mL X 2)共蒸发，从而得到为无色油的标题化合物(38.76g,49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(s,6H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H),3.32(d,J＝5.2Hz,2H),3.79-3.88(m,1H),4.83(t,J＝5.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H)。MS 160(MH+)。
方法B：向丙-2-胺(9.7mL,113.0mmol)和3-羟基-2,2-二甲基丙酸(11.1g,94.2mmol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(22.0g,113mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(17.3g,113mmol)和三乙胺(16mL,113mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将粗制混合物在旋转蒸发仪上进行浓缩。使残余物吸收在EtOAc中并用饱和NaHCO3、盐水和水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发，从而提供为澄清油的标题化合物(5.12g,34％)。MS 160(MH+)。
实施例135：4-氨基-5-(3-(环丙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-(环丙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例135a)制备白色固体(60％)。M.p.：227-229℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.40-0.44(m,2H),0.58-0.62(m,2H),1.24(s,6H),2.62(m,1H),2.77(s,3H),4.15(s,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝4.0Hz,1H),8.75(brs,1H),12.25(brs,1H),12.77(brs,1H)。MS 358(MH+)。
实施例135a：4-氨基-5-(3-(环丙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和环丙胺制备浅黄色固体(64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.14-0.45(m,2H),0.57-0.62(m,2H),1.25(s,6H),1.35(t,J＝8.0Hz,3H),2.58(s,3H),2.62-2.65(m,1H),4.13(s,2H),4.35(q,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,1H),7.27(d,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(s,2H)。MS 386(MH+)。
实施例136：4-氨基-5-(3-(环丁基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-(环丁基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例136a)制备白色固体(45％)。M.p.：183-187℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(s,6H),1.52-1.63(m,2H),1.87-1.98(m,2H),2.03-2.12(m,2H),2.75(s,3H),4.16(s,2H),4.17-4.26(m,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.78(brs,1H),12.35(brs,1H),12.70(brs,1H)。MS 372(MH+)。
实施例136a：4-氨基-5-(3-(环丁基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和环丁胺制备灰白色固体(71％)。MS 400(MH+)。
实施例137：4-氨基-5-(((1,4)-反式-4-异丁酰氨基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(((1,4)-反式-4-异丁酰氨基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例137a)制备白色固体(86％)。M.p.：183-185℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95(s,3H),0.97(s,3H),1.34-1.38(m,2H),1.65-1.68(m,2H),1.81-1.84(m,2H),2.13-2.15(m,2H),2.29-2.34(m,1H),2.75(s,3H),3.57-3.59(m,1H),4.64(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.65(m,2H)。MS 386(MH+)。
实施例137a：4-氨基-5-(((1,4)-反式-4-异丁酰氨基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由N-((1,4)-反式-4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)异丁酰胺(实施例137b)和乙酰乙酸乙酯制备灰白色固体(88％)。MS 414(MH+)。
实施例137b：N-((1,4)-反式-4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)异丁酰胺
如实施例22a中一样由N-((1,4)-反式-4-羟基环己基)异丁酰胺(实施例137c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备灰白色固体(91％)。MS 302(MH+)。
实施例137c：N-((1,4)-反式-4-羟基环己基)异丁酰胺
如实施例24a中一样由异丁酸和(1,4)-反式-4-氨基环己醇制备无色油(51％)。MS 186(MH+)。
实施例138：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(3-甲基丁酰氨基)丙氧基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(3-甲基丁酰氨基)丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例138a)制备白色固体(47％)。M.p.：195-198℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(d,J＝4.0Hz,6H),1.37(s,6H),1.90-2.0(m,3H),2.73(s,3H),4.32(s,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),8.45(s,1H),11.14(brs,1H),12.94(brs,1H)。MS 374(MH+)。
实施例138a：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(3-甲基丁酰氨基)丙氧基)-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24b)和3-甲基丁酸制备灰白色固体(100％)。MS 402(MH+)。
实施例139：4-氨基-5-(2-异丁酰氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-异丁酰氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例139a)制备白色固体(38％)。M.p.：184-186℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89(d,J＝8.0Hz,6H),1.35(s,6H),2.41(m,1H),2.79(s,3H),4.35(s,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,1H),8.83(brs,1H),12.10(brs,1H),13.10(brs,1H)。MS 360(MH+)。
实施例139a：4-氨基-5-(2-异丁酰氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24b)和异丁酸制备白色固体(58％)。MS 388(MH+)。
实施例140：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-羧酰氨基)-丙氧基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-羧酰氨基)丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例140a)制备白色固体(65％)。M.p.：170-173℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,6H),1.44-1.49(m,4H),2.40(m,1H),2.76(s,3H),3.19-3.25(m,2H),3.75-3.79(m,2H),4.34(s,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H)。MS 402(MH+)。
实施例140a：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-羧酰氨基)丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24b)和四氢-2H-吡喃-4-羧酸制备浅黄色固体(63％)。MS 430(MH+)。
实施例141：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-丙酰氨基丙氧基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-丙酰氨基-丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例141a)制备白色固体(31％)。M.p.：189-193℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J＝8.0Hz,6H),1.34(s,6H),2.05(q,J＝8.0Hz,2H),2.72(s,3H),4.31(s,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),8.41(brs,1H),11.02(brs,1H),13.17(brs,1H)。MS 346(MH+)。
实施例141a：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-丙酰氨基丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24b)和丙酸制备浅黄色固体(23％)。MS 374(MH+)。
实施例142：4-氨基-5-(2-(环丁烷羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2-(环丁烷羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例142a)制备白色固体(65％)。M.p.：186-190℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(s,6H),1.56-1.66(m,1H),1.73-1.84(m,1H),1.87-2.03(m,4H),2.78(s,3H),3.00-3.08(m,1H),4.36(s,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),8.76(brs,1H),12.01(brs,1H),13.05(brs,1H)。MS 372(MH+)。
实施例142a：4-氨基-5-(2-(环丁烷羧酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24b)和环丁烷羧酸制备灰白色固体(61％)。MS 400(MH+)。
实施例143：4-氨基-5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-((1-异丁酰哌啶-4-基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例143a)制备白色固体(88％)。M.p.：184-186℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95(s,3H),0.99(t,6H),1.68-1.82(m,2H),2.02-2.11(m,2H),2.74(s,3H),2.89(m,1H),3.01(m,1H),3.35(m,1H),3.84(m,1H),4.04(m,1H),4.94(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 372(MH+)。
实施例143a：4-氨基-5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-((1-异丁酰基哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(实施例143b)和乙酰乙酸乙酯制备灰白色固体(82％)。MS 400(MH+)。
实施例143b：2-氨基-6-((1-异丁酰基哌啶-4-基)氧基)苯甲腈
如实施例22a中一样由1-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(实施例143c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备灰白色固体(87％)。MS 288(MH+)。
实施例143c：1-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮
如实施例24a中一样由异丁酸和哌啶-4-醇制备无色油(43％)。MS 172(MH+)。
实施例144：4-氨基-5-(3-(乙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-(乙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例144a)制备白色固体(75％)。M.p.：168-170℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96(t,J＝8Hz,3H),1.24(s,6H),3.06(s,3H),3.09(dq,J＝1.6,8.0Hz,2H),4.14(s,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(t,J＝8.0Hz,1H),8.85(brs,1H),12.32(brs,1H),12.70(brs,1H)。MS 346(MH+)。
实施例144a：4-氨基-5-(3-(乙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和乙胺盐酸盐制备灰白色固体(61％)。MS 374(MH+)。
实施例145：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-丙氧基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例145a)制备白色固体(28％)。M.p.：175-178℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06-1.13(m,2H),1.35-1.38(m,8H),1.79(m,1H),1.98(d,J＝4.0Hz,2H),2.77(s,3H),3.10(t,J＝4.0Hz,2H),3.60(m,2H),4.34(s,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),8.76(brs,1H),12.43(brs,1H),12.71(brs,1H)。MS 416(MH+)。
实施例144a：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24b)和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸制备黄色固体(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05-1.08(m,2H),1.30-1.38(m,11H),1.79(m,1H),1.97(d,J＝4.0Hz,2H),2.56(s,3H),3.07(t,J＝8.0Hz,2H),3.61(d,J＝8.0Hz,2H),4.28-4.34(m,4H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),8.21(s,2H)。MS 444(MH+)。
实施例146：4-氨基-5-(3-((环丙基甲基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-((环丙基甲基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例146a)制备白色固体(39％)。M.p.：177-179℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.12-0.13(m,2H),0.30-0.31(m,2H),0.89(m,1H),1.28(s,6H),2.76(s,3H),2.98(t,J＝4.0Hz,2H),4.17(s,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),8.80(brs,1H),12.26(brs,1H),12.76(brs,1H)。MS 372(MH+)。
实施例146a：4-氨基-5-(3-((环丙基甲基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和环丙基甲胺制备浅黄色固体(80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.12-0.13(m,2H),0.29-0.31(m,2H),0.90(m,1H),1.27(s,6H),1.33(t,J＝8.0Hz,3H),2.56(s,3H),2.97(t,J＝8.0Hz,2H),4.14(s,2H),4.32(q,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝4.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(t,J＝4.0Hz,1H),8.11(s,2H)。MS 400(MH+)。
实施例147：4-氨基-5-(3-(丁基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-(丁基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例147a)制备灰白色固体(59％)。M.p.：195-199℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.74(t,J＝8.0Hz,3H),1.11-1.21(m,2H),1.27(s,6H),1.32-1.39(m,2H),2.77(s,3H),3.09(q,J＝8.0Hz,2H),4.17(s,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),8.87(brs,1H),12.41(brs,1H),12.74(brs,1H)。MS 374(MH+)。
实施例147a：4-氨基-5-(3-(丁基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和正-丁胺制备浅黄色固体(91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.74(t,J＝8.0Hz,3H),1.15-1.20(m,2H),1.27(s,6H),1.32-1.38(m,5H),2.57(s,3H),3.06-3.11(q,J＝8.0Hz,2H),4.14(s,2H),4.35(q,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,2H)。MS 402(MH+)。
实施例148：4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(戊-3-基氨基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(戊-3-基氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例148a)制备白色固体(72％)。M.p.：172-174℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.69(t,J＝8.0Hz,6H),1.29(s,6H),1.32-1.42(m,4H),2.76(s,3H),3.59-3.64(m,1H),4.21(s,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),8.79(brs,1H),12.35(brs,1H),12.73(brs,1H)。MS 388(MH+)。
实施例148a：4-氨基-5-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(戊-3-基氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和戊-3-胺制备浅黄色固体(78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.68(t,J＝8.0Hz,6H),1.27(s,6H),1.31(t,J＝8.0Hz,3H),1.37-1.42(m,4H),2.54(s,3H),3.56-3.61(m,1H),4.16(s,2H),4.30(q,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,2H)。MS 416(MH+)。
实施例149：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙氧基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-吗啉代-乙酰氨基)丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例149a)制备白色固体(32％)。M.p.：173-175℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,6H),2.35(t,J＝4.8Hz,4H),2.74(s,3H),2.85(s,2H),3.47(t,J＝4.8Hz,4H),4.35(s,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H)。MS 417(MH+)。
实施例149a：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24b)和2-吗啉代乙酸制备黄色固体(37％)。MS 445(MH+)。
实施例150：4-氨基-5-(3-(异丁基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-(异丁基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例150a)制备灰白色固体(60％)。M.p.：176-179℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.73(d,J＝6.8Hz,6H),1.27(s,6H),1.65-1.75(m,1H),2.77(s,3H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H),4.17(s,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝8.4Hz,1H),7.90(t,J＝5.8Hz,1H),8.84(brs,1H),12.16(brs,1H),12.91(brs,1H)。MS 374(MH+)。
实施例150a：4-氨基-5-(3-(异丁基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和异丁胺制备灰白色固体(82％)。MS 402(MH+)。
实施例151：4-氨基-5-(3-((环丁基甲基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-5-(3-((环丁基甲基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例151a)制备白色固体(54％)。M.p.：170-172℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(s,6H),1.54-1.71(m,4H),1.76-1.84(m,2H),2.35-2.42(m,1H),2.76(s,3H),3.10(t,J＝6.0Hz,2H),4.18(s,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝6.4Hz,1H),9.21(brs,1H),10.92(brs,1H)。MS 386(MH+)。
实施例151a：4-氨基-5-(3-((环丁基甲基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例24a中一样由3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(实施例47b)和环丁基甲胺制备灰白色固体(67％)。MS 414(MH+)。
实施例152：5-(2-(6-铵基己酰氨基)-2-甲基丙氧基)-3-羧基-2-甲基喹啉-4-铵三氟乙酸盐
在室温下用三氟乙酸(1.0mL)处理4-氨基-5-(2-(6-(叔-丁氧羰基氨基)己酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸(实施例152a)(59.6mg,0.12mmol)于CH2Cl2(9.0mL)中的溶液。在室温下搅拌2h之后，将反应混合物蒸发至干。将残余物溶解于H2O(5.0mL)中并通过制备性HPLC(RPC18,H2O→CH3CN梯度)分离产物。收集适当的级分并在减压下进行蒸发。将残余物在干燥器中经五氧化二磷干燥，得到43.6mg(58％)的为白色固体的5-(2-(6-铵基己酰氨基)-2-甲基丙氧基)-3-羧基-2-甲基喹啉-4-铵三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),9.98(s,1H),9.40(s,1H),7.88(t,J＝8.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.72-7.56(m,3H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),4.42(s,2H),2.81(s,3H),2.72-2.60(m,2H),2.08(t,J＝7.3Hz,2H),1.50-1.39(m,4H),1.38(s,6H),1.26-1.14(m,2H)。MS 404(M+)。
实施例152a：4-氨基-5-(2-(6-(叔-丁氧羰基氨基)己酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸
在室温下在氮气氛下用三乙胺(0.46g,4.51mmol,0.63mL)和N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲四氟硼酸盐(TSTU)(0.30g,0.99mmol)处理6-(叔-丁氧羰基氨基)己酸(0.21g,0.90mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液。在室温下经3h搅拌反应混合物，然后在室温下滴加5-(2-铵基-2-甲基丙氧基)-3-羧基-2-甲基喹啉-4-铵氯化物(实施例152b)(0.33g,0.90mmol)和三乙胺(0.46g,4.51mmol,0.63mL)于无水DMF中的溶液。在室温下经3天搅拌获得的混合物，然后蒸发溶剂。将残余物溶解于MeOH和H2O的混合物(50mL,1:1)中，并通过制备性HPLC(RPC18,H2O→CH3CN梯度)分离产物。收集适当的级分并在减压下进行蒸发。将残余物在干燥器中经五氧化二磷干燥，得到0.21g(45％)的为白色固体的4-氨基-5-(2-(6-(叔-丁氧羰基氨基)己酰氨基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95-12.65(m,1H),12.45-11.95(m,1H),9.05-8.60(m,1H),7.84(s,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(t,J＝5.6Hz,1H),4.36(s,2H),2.78(s,3H),2.70(q,J＝6.4Hz,2H),2.05(t,J＝7.3Hz,2H),1.45-1.34(m,2H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.30-1.19(m,2H),1.14-1.03(m,2H)。MS 503(MH+)。
实施例152b：5-(2-铵基-2-甲基丙氧基)-3-羧基-2-甲基喹啉-4-铵氯化物
在室温下在氮气氛下向4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(实施例24b)(0.65g,2.05mmol)于EtOH(35mL)中的溶液中加入NaOH于H2O中的溶液(2.0M,5.2mL)。将获得的反应混合物在80℃下经3h加热并冷却至室温。用HCl溶液(1.5M)将冷混合物的pH调节至1并将酸化的溶液蒸发至干。将残余物溶解于EtOH和H2O的混合物(30mL,1:1)中，并通过制备性HPLC(RPC18,H2O→CH3CN梯度)分离产物。收集适当的级分并在减压下进行蒸发。将残余物在干燥器中经五氧化二磷干燥，得到为白色固体的0.41g(54％)5-(2-铵基-2-甲基丙氧基)-3-羧基-2-甲基喹啉-4-铵氯化物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05-9.90(m,1H),9.15-9.00(m,1H),8.69-8.57(m,3H),7.91(t,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),4.39(s,2H),2.84(s,3H),1.44(s,6H)。MS 291(M+)
实施例153：4-氨基-2-甲基-5-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例153a)制备灰白色固体(55％)。M.p.：168-170℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96(t,J＝7.6Hz,3H),1.08-1.25(m,2H),1.81(t,J＝15.6Hz,2H),2.19-2.26(m,1H),2.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝12Hz,1H),2.75(s,3H),3.01(t,J＝12Hz,1H),3.88(d,J＝13.6Hz,1H),4.1(d,J＝5.6Hz 2H),4.42(d,J＝13.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 372(MH+)。
实施例153a：4-氨基-2-甲基-5-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由2-氨基-6-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈(实施例153b)和乙酰乙酸乙酯制备灰白色固体(41％)。MS 400(MH+)。
实施例153b：2-氨基-6-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例22a中一样由1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮(实施例153c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备浅黄色固体(15％)。MS 288(MH+)。
实施例153c：1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
如实施例24a中一样由丙酰氯和哌啶-4-基甲醇制备无色油(40％)。MS 172(MH+)。
实施例154：4-氨基-2-甲基-5-(((1,4)-反式-4-(甲基氨甲酰基)环己基)氧基)喹啉-3-羧酸
如实施例1中一样由4-氨基-2-甲基-5-(((1,4)-反式-4-(甲基氨甲酰基)环己基)氧基)喹啉-3-羧酸乙酯(实施例154a)制备白色固体(42％)。M.p.：195-198℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.80(m,6H),2.00-2.10(m,2H),2.20-2.30(m,1H),2.55(d,J＝8.0Hz,3H),2.76(s,3H),4.96(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.72(m,1H),8.76(brs,1H),12.00(brs,1H),12.83(brs,1H)。MS 358(MH+)。
实施例154a：4-氨基-2-甲基-5-(((1,4)-反式-4-(甲基氨甲酰基)环己基-)氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
如实施例2a中一样由(1,4)-反式-4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-甲基环己甲酰胺(实施例154b)和乙酰乙酸乙酯制备黄色固体(43％)。MS 386(MH+)。
实施例154b：(1,4)-反式-4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-甲基环己甲酰胺
如实施例47c中一样由4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-甲基环己甲酰胺(实施例154c)制备浅黄色固体(41％)。MS 274(MH+)。
实施例154c：4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-甲基环己甲酰胺
如实施例24a中一样由4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)环己烷羧酸(实施例154d)和甲胺盐酸盐制备橙色固体(80％)。MS 304(MH+)。
实施例154d：4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)环己烷羧酸
如实施例47d中一样由4-羟基环己烷羧酸和2,6-二硝基苯甲腈制备褐色固体(50％)。MS 291(MH+)。
实施例155：4-氨基-5-(3-(异丙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸磷酸盐
如实施例127中一样由4-氨基-5-(3-(异丙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸(实施例134)和H3PO4制备白色固体(100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.4Hz,6H),1.25(s,6H),2.76(s,3H),3.86-3.95(m,1H),4.17(s,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0Hz,0.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 360(MH++H-H3PO4)。
实施例156：4-氨基-5-(3-(异丙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸钠
如实施例128中一样由4-氨基-5-(3-(异丙基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2-甲基喹啉-3-羧酸(实施例134)和NaHCO3制备白色固体(100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.4Hz,6H),1.23(s,6H),2.56(s,3H),3.86-3.94(m,1H),4.07(s,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H)。MS 360(MH++H-Na)。
表G中的以下化合物通过按照上述程序合成。
表G：
实施例157：N5-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物
将2-氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈硫酰胺(实施例157a)(0.14g,0.54mmol)和NaOH(2N,0.54mL)于EtOH(3mL)中的溶液在氮气氛下于90℃下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下进行浓缩。加入H2O(1mL)，并用10％AcOH将反应混合物中和至pH～3。将所得沉淀用EtOAc萃取，并在蒸发溶剂之后通过制备性薄层色谱法使用CM/EtOAc(4:1)溶液作为洗脱剂纯化残余物，从而得到N5-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物(0.02g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11(d,J＝6.4Hz,6H),1.84(bs,1H),5.24(bs,NH),6.22-6.19(m,2H,NH),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(bs,2H)。MS 255(MH+)。
实施例157a：2-氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈硫酰胺
向2-氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈(实施例157b)(0.09g,0.54mmol)于DMA(3mL)中的溶液中加入氨磺酰氯(0.19g,1.62mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌2小时，用H2O(5mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相的溶剂进行蒸发，并通过制备性薄层色谱法使用己烷/EtOAc(3:2)溶液作为洗脱剂纯化残余物，得到2-氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈硫酰胺(0.14g)。MS 255(MH+)。
实施例157b：2-氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈
向2-(异丙基氨基)-6-硝基苯甲腈(实施例157c)(0.21g,1.02mmol)于MeOH(9mL)中的溶液中加入浓HCl(2mL)。然后逐部分加入Fe(0.17g,3.07mmol)，并将反应混合物在90℃下回流15分钟。在冷却至室温之后，用H2O(50mL)稀释并用DCM(3x 50mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发溶剂，从而得到为褐色油的2-氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈(0.19g,100％)，其在下一步骤中使用而无需进行任何进一步纯化。MS 176(MH+)。
实施例157c：2-(异丙基氨基)-6-硝基苯甲腈
向2,6-二硝基苯甲腈(0.58g,3.00mmol)于DMF(6mL)中的溶液中加入异丙胺(0.71g,12.00mmol)，并将反应混合物在50℃下在氮气氛下搅拌10分钟。在冷却至室温之后，用H2O稀释并用EtOAc萃取，将合并的有机相的溶剂蒸发并通过快速色谱(Biotage系统,80g硅胶柱)使用己烷/EtOAc(3:2)溶液作为洗脱剂纯化残余物，从而得到2-(异丙基氨基)-6-硝基苯甲腈(0.22g,35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20(d,J＝6.4Hz,6H),3.85-3.80(m,1H),5.94(d,J＝8.0Hz,NH),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.8Hz,1H)。
实施例158：4-氨基-5-(丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
向2-氨磺酰基氨基-6-丙氧基苯甲腈(实施例158a)(4.73g,18.53mmol)于乙醇(65mL)中的悬浮液中加入含水NaOH(2N,18.6ml,37.06mmol)。将所得澄清溶液在氮气氛下回流3小时。在冷却至室温之后，过滤所得溶液，将滤液冷却至0℃并用10％乙酸中和。将所得沉淀通过过滤收集，悬浮于50ml的乙醇/水(1:1)中，然后温热至40℃并保持20分钟。通过过滤收集固体，得到为浅黄色粉末的4-氨基-5-(丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(4g,85％)。M.p.：229-230℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96(t,J＝7.3Hz,3H),1.81(sext,J＝7.3Hz,2H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.6Hz,1H),7.81(br s,1H),8.35(br s,1H),10.93(br s,1H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07,22.18,71.41,100.93,105.64,110.21,135.53,145.16,158.47,161.10.MS 256(MH+)。
实施例158a：2-氨磺酰基氨基-6-丙氧基苯甲腈
在N2下向2-氨基-6-丙氧基苯甲腈(实施例158b)(4.23g,24.01mmol)于二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中加入氨磺酰氯(5.56g,48.02mmol)。然后将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌4小时。完成时，通过加入冰/水(250mL)终止反应。将所得沉淀通过过滤收集，用水冲洗并干燥，从而得到为浅黄色固体的2-氨磺酰基氨基-6-丙氧基苯甲腈(4.73g,77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝7.2Hz,3H),1.76(sext,J＝7.2Hz,2H),4.08(t,J＝6.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(t,J＝8.5Hz,1H),7.28(br s,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),9.46(s,1H)。MS 256(MH+)。
实施例158b：2-氨基-6-丙氧基苯甲腈
将2-硝基-6-丙氧基苯甲腈(实施例158c)(4.95g,24.01mmol)溶于EtOH(50mL)和THF(15mL)中。加入10％Pd/C(255mg,2.4mmol)，并使用Parr设备将反应在40psi下氢化12小时。完成时，将反应通过硅藻土过滤并浓缩滤液，从而得到为浅褐色凝胶的2-硝基-6-丙氧基苯甲腈(4.3g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(d,J＝7.4Hz,3H),1.83(sext,J＝7.0Hz,2H),3.96(t,J＝7.0Hz,2H),4.38(br s,2H),6.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(t,J＝8.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H)。
实施例158c：2-硝基-6-丙氧基苯甲腈
在0℃下经30分钟向2,6-二硝基苯甲腈(6g,31.07mmol)于无水DMF(45mL)中的溶液中滴加钠(815mg,35.42mmol)于正丙醇(23.5mL)中的溶液。完全加入之后，将反应混合物温热至室温并搅拌2.5小时。将反应倾倒入冰/水混合物(250mL)中，并通过过滤收集沉淀并干燥，从而得到为浅褐色固体的2-硝基-6-丙氧基苯甲腈(4.95g,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.11(d,J＝7.5Hz,3H),1.93(sext,J＝7.5Hz,2H),4.14(t,J＝7.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(t,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例159：4-氨基-5,6-(5',7'-二氢-4'H-[2',3'-c]吡喃并)噻吩并[2,3-d]-嘧啶-2(1H)-酮
将N-(3-氰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例159a)(500mg,1.53mmol)和NaOH(2N,2.1mL)于EtOH(40mL)中的溶液在100℃下在氮气氛下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将澄清反应溶液进行过滤，并在0℃下小心地用10％AcOH中和滤液，同时进行有力的搅拌。将所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤，然后用于水中的20％EtOH洗涤，从而得到为灰白色固体的最终产物(280mg,82％)，将该产物在真空下干燥过夜。M.p.:>260℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.83(t,J＝5.6Hz,2H),3.86(t,J＝5.6Hz,2H),4.58(s,2H),7.23(brs,2H),11.56(brs,1H)。MS 224(MH+)。
实施例159a：N-(3-氰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺
向2-氨基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲腈(实施例159b)(400mg,2.22mmol)于1.4-二氧杂环己烷(30mL)中的溶液中加入苯甲酰异氰酸酯(327mg,2.22mmol)。然后将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀，用1.4-二氧杂环己烷洗涤，并在空气中干燥从而得到为浅黄色固体的标题化合物(577mg,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.62(t,J＝5.2Hz,2H),3.87(t,J＝5.2Hz,2H),4.62(s,2H),7.56-7.53(m,2H),7.67-7.65(m,1H),8.04-8.01(m,2H),11.60(brs,1H),12.13(brs,1H)。
实施例159b：2-氨基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲腈
向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(820mg,8.19mmol)、丙二腈(541mg,8.19mmol)和硫(263mg,8.19mmol)于乙醇(50mL)中的混合物中加入三乙胺(1.14mL,8.19mmol)。然后将反应混合物在氮气氛下回流过夜。在冷却至室温之后，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤，并在空气中干燥，从而得到为浅褐色固体的标题化合物(1.15g,78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.43-2.40(m,2H),3.80(t,J＝5.6Hz,2H),4.40(t,J＝2.0Hz,2H),7.09(s,2H)。MS 181(MH+)。
实施例160：4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)乙基)氯化哌啶
将叔-丁基-4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸酯(实施例160a)(20mg,0.047mmol)溶于HCl于EtOH中的溶液(1mL,1.25M)中。将反应在N2下在回流下搅拌。完成时，通过真空过滤收集沉淀，从而得到为白色固体的所需产物(17mg,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(m,2H),1.73(m,1H),1.81(m,2H),1.87(m,2H),2.84(m,2H),3.24(m,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(t,J＝8.3Hz,1H),7.81(br s,1H),8.35(br s,1H),8.59(m,1H),8.85(m,1H),10.99(br s,1H)。MS 325(MH+)。
实施例160a：4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
如实施例158中一样由4-(2-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(实施例160b)制备白色固体，收率为15％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07(qd,J＝12.8,4.6Hz,2H),1.40(s,9H),1.60(m,1H),1.70(m,2H),1.79(q,J＝6.7Hz,2H),2.70(m,2H),3.93(m,2H),4.21(t,J＝6.7Hz,2H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(t,J＝8.3Hz,1H),7.82(br s,1H),8.34(br s,1H),10.96(br s,1H)。
实施例160b：叔-丁基-4-(2-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)乙基)哌啶-1-羧酸酯
如实施例158a中一样由4-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(实施例160c)制备澄清浆料，收率为72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.08(m,2H),1.40(s,9H),1.71(m,5H),2.70(m,2H),3.93(m,2H),4.17(t,J＝6.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(br s,2H),7.57(t,J＝8.3Hz,1H),9.45(br s,1H)。
实施例160c：4-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯：
如实施例158b中一样由4-(2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(实施例160d)制备白色泡末，收率为36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(m,2H),1.40(s,9H),1.68(m,5H),2.70(m,2H),3.93(m,2H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),5.98(br s,2H),6.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H)。
实施例160d：叔-丁基-4-(2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-羧酸酯：
在0℃下向叔-丁基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(769μL,3.50mmol)和NaH(118mg,3.50mmol,于矿物油中的60％分散体)于无水DMF(5mL)中的悬浮液中加入2,6-二硝基苯甲腈(614mg,3.18mmol)于无水DMF(4mL)中的溶液。将反应在N2下搅拌，温热至室温。完成时，用H2O(50mL)终止反应，并通过真空过滤收集沉淀，从而得到为棕褐色固体的叔-丁基-4-(2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-羧酸酯(955mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(m,2H),1.40(s,9H),1.73(m,5H),2.70(m,2H),3.94(m,2H),4.32(t,J＝6.8Hz,2H),7.75(m,1H),7.92(m,2H)。
实施例1：4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)氯化哌啶
如WO 2008/154221的实施例166中一样由4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(实施例161a)制备白色固体，收率为89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(m,2H),1.90(d,J＝13.1Hz,2H),2.23(m,1H),2.89(q,J＝11.6Hz,2H),3.30(d,J＝12.3Hz,2H),4.09(br s,J＝6.6Hz,2H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(t,J＝8.2Hz,1H),7.74(br s,1H),8.33(br s,1H),8.69(m,1H),8.92(m,1H),11.01(s,1H)。MS 272(MH+)。
实施例161a：4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
如实施例158中一样由4-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(实施例161b)制备白色固体，收率为91％。MS 355(MH+-C(CH3)3)。
实施例161b：4-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
如实施例158a中一样由4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(实施例161c)制备白色固体，收率为56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20(m,2H),1.41(s,9H),1.76(d,J＝13.2Hz,2H),1.97(m,2H),4.00(m,4H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(s,2H),7.57(t,J＝8.3Hz,1H),9.47(s,1H)。
实施例161c：4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
如实施例158b中一样由4-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(实施例161d)制备白色固体，收率为74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(qd,J＝12.6,3.8Hz,2H),1.41(s,9H),1.74(d,J＝12.6Hz,2H),1.93(m,2H),2.75(m,2H),3.88(d,J＝6.6Hz,2H),3.99(br d,J＝12.1Hz,2H),6.00(br s,2H),6.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H)。
实施例161d：4-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯
如实施例158c中一样由2,6-二硝基苯甲腈和4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯制备棕褐色固体，收率为73％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.24(qd,J＝12.8,4.4Hz,2H),1.41(s,9H),1.78(br d,J＝12.1Hz,2H),2.02(m,2H),2.77(m,2H),4.00(br d,J＝13.1Hz,2H),4.15(d,J＝6.3Hz,2H),7.74(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.91(m,2H)。
实施例2：4-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(实施例162a)制备白色固体，收率为69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77(m,2H),2.05(m,2H),3.51(td,J＝11.6,2.1Hz,2H),3.85(dt,J＝11.4,3.9Hz,2H),4.83(sept,J＝4.1Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),7.78(br s,1H),8.39(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS 298(MH+)。
实施例162a：2-氨磺酰基氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(实施例162b)制备浅橙色固体，收率为58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64(m,2H),1.99(m,2H),3.53(ddd,J＝11.6,8.3,3.1Hz,2H),3.85(m,2H),4.80(sept,J＝4.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(br s,2H),7.56(t,J＝8.5Hz,1H),9.47(br s,1H)。
实施例162b：2-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由2-硝基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(实施例162c)制备橙色浆料，收率为49％。MS 219(MH+)。
实施例162c：2-硝基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
如WO 2008/154221的实施例166d中一样由2,6-二硝基苯甲腈和四氢-2H-吡喃-4-醇制备棕褐色固体，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.69(m,2H),2.03(m,2H),3.56(m,2H),3.87(m,2H),4.98(sept,J＝3.8Hz,1H),7.90(m,3H)。
实施例3：4-氨基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈(实施例163a)制备白色固体，收率为33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07(m,1H),2.26(m,1H),3.74(td,J＝8.4,4.7Hz,1H),3.84(m,2H),3.95(d,J＝10.4Hz,1H),5.23(m,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.64(br s,1H),8.33(br s,1H),10.97(br s,1H)。MS 284(MH+)。
实施例163a：2-氨磺酰氨基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈(实施例163b)制备灰白色固体，收率为40％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.99(m,1H),2.28(m,1H),3.77(td,J＝8.3,4.7Hz,1H),3.83(m,1H),3.87(d,J＝7.3Hz,1H),3.92(dd,J＝10.2,4.4Hz,1H),5.19(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(s,2H),7.58(t,J＝8.3Hz,1H),9.49(br s,1H)。
实施例163b：2-氨基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由2-硝基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈(实施例163c)制备浅褐色浆料，收率为97％。MS 205(MH+)。
实施例163c：2-硝基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈
如WO 2008/154221的实施例166d中一样由2,6-二硝基苯甲腈和四氢呋喃-3-醇制备浅黄色固体，收率为50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.04(m,1H),2.32(m,1H),3.81(td,J＝8.3,4.6Hz,1H),3.89(m,2H),3.98(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),5.36(m,1H),7.75(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.91(t,J＝8.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H)。
实施例4：4-氨基-5-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如WO 2008/154221的实施例111一样由2-氨磺酰基氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈(实施例164a)制备白色固体，收率为12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(d,J＝6.7Hz,6H),2.11(m,2H),2.28(m,2H),3.13(m,4H),4.87(m,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.3Hz,1H),7.67(br s,1H),8.43(br s,1H),10.79(br s,1H)。MS 339(MH+)。
实施例164a：2-氨磺酰基氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈
如WO 2008/154221的实施例111a中一样由2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈(实施例164b)制备。将产物延续用于下一步骤中而无需进一步纯化。
实施例164b：2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈
如WO 2008/154221的实施例111b中一样由2-硝基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈(实施例164c)制备褐色浆料，收率为80％。MS 260(MH+)。
实施例164c：2-硝基-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-6-苯甲腈
如WO 2008/154221的实施例166d中一样由2,6-二硝基苯甲腈和1-异丙基哌啶-4-醇制备棕褐色固体，收率为90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(d,J＝6.8Hz,6H),1.72(m,2H),1.95(m,2H),2.41(m,2H),2.71(m,3H),4.80(m,1H),7.81(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.89(m,2H)。
实施例5：(R)-4-氨基-5-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
向(R)-2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(84mg,0.29mmol)(实施例165a)于乙腈(9mL)中的溶液中加入氨磺酰氯(70mg,0.60mmol)。将反应物在室温下搅拌20h，并在完成时进行真空浓缩。将所得残余物溶于EtOH(1mL)中，并加入2N含水NaOH(4mL)。将混合物回流2h，并在完成时冷却至室温，用1N HCl中和并在0℃下搅拌。通过真空过滤收集所得沉淀，从而得到为白色固体的所需产物(38mg,35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J＝7.3Hz,3H),1.54(sext,J＝7.3Hz,2H),1.94(m,4H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.49(m,2H),4.10(m,1H),4.25(m,1H),4.43(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.2Hz,1H),8.08(br s,1H),8.34(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS 367(MH+)。
实施例165a：(R)-2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如WO 2008/154221的实施例111b中一样由(R)-2-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例165b)制备，收率为77％。MS 274(MH+)。
实施例165b：(R)-2-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
向(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(140mg,0.49mmol)(实施例165c)于THF(3mL)中的悬浮液中加入Et3N(143μL,1.03mmol)和丁酰氯(56μL,0.54mmol)。将反应在室温下在N2下搅拌72h。完成时，过滤反应物，并浓缩滤液，从而得到为黄色浆料的(R)-2-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(127mg,82％)。MS 318(MH+)。
实施例165c：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物
如WO 2008/154221的实施例166中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(实施例165d)制备灰白色固体，收率为71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(m,2H),2.14(m,2H),3.28(m,2H),4.07(m,2H),4.50(dd,J＝710.6,6.4Hz,1H),4.57(dd,J＝10.9,3.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(m,2H),9.36(br s,1H),9.74(br s,1H)。
实施例165d：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯
如实施例160d中一样由2,6-二硝基苯甲腈和(R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯制备棕褐色固体，收率为87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H),1.82(m,1H),2.02(m,3H),3.32(m,2H),4.08(m,1H),4.32(m,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(m,2H)。
实施例166：(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例165中一样由(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例166a)制备白色固体，收率为57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J＝7.6Hz,3H),1.42(sext,J＝7.3Hz,2H),1.90(m,4H),3.00(m,2H),3.20(m,1H),3.43(m,2H),4.01(m,1H),4.16(m,1H),4.33(m,1H),6.27(m,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(t,J＝8.2Hz,1H),8.19(br s,1H),8.27(br s,1H),10.91(s,1H)。MS 382(MH+)。
实施例166a：(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例158b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例166b)制备，收率为14％。MS 303(MH+)。
实施例166b：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例165b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(实施例165c)和异氰酸丙酯制备浅黄色固体，收率为100％。MS 333(MH+)。
实施例167：(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例165中一样由(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例167a)制备白色固体，收率为60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02(t,J＝6.8Hz,3H),1.90(m,4H),3.08(五重峰,J＝6.8Hz,2H),3.20(m,2H),4.01(m,1H),4.16(m,1H),4.33(m,1H),6.27(m,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),8.20(br s,1H),8.27(br s,1H),10.91(s,1H)。MS 368(MH+)。
实施例165a：(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例158b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例167b)制备，收率为62％。MS 289(MH+)。
实施例167b：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例165b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(实施例165c)和异氰酸乙酯制备浅黄色固体，收率为95％。MS 319(MH+)。
实施例168：(R)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例165中一样由(R)-2-氨基-6-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例168a)制备白色固体，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02(d,J＝6.3Hz,6H),1.94(m,4H),2.70(m,1H),3.55(m,2H),4.12(m,1H),4.24(m,1H),4.43(m,1H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),8.04(br s,1H),8.34(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS 367(MH+)。
实施例168a：(R)-2-氨基-6-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由(R)-2-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例168b)制备澄清浆料，收率为80％。MS 288(MH+)。
实施例168b：(R)-2-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例165b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物和异丁酰氯制备黄色固体，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96(dd,J＝6.6,3.5Hz,6H),1.93(m,4H),2.14(m,1H),2.66(sept,J＝6.6Hz,1H),3.55(m,1H),4.28(m,3H),7.79(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.89(m,2H)。
实施例169：(R)-4-氨基-5-((1-新戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如WO 2008/154221的实施例176中一样由(R)-2-氨基-6-((1-新戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例169a)制备白色固体，收率为64％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(s,9H),1.92(m,4H),3.55(m,1H),3.73(m,1H),4.13(m,1H),4.27(m,1H),4.48(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝8.2Hz,1H),7.95(br s,1H),8.37(br s,1H),10.95(br s,1H)。MS 381(MH+)。
实施例169a：(R)-2-氨基-6-((1-新戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由(R)-2-((1-新戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例169b)制备澄清浆料，收率为91％。MS 302(MH+)。
实施例169b：(R)-2-((1-新戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例165b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物和新戊酰氯制备，收率为99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16(s,9H),1.91(m,3H),2.13(m,1H),3.70(m,2H),4.35(m,3H),7.81(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.92(m,2H)。
实施例10：(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例165中一样由(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例170a)制备灰白色固体，收率为23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05(d,J＝6.4Hz,6H),1.87(m,4H),3.17(m,1H),3.79(m,1H),3.98(m,1H),4.15(m,1H),4.31(m,1H),5.88(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(t,J＝8.2Hz,1H),8.18(br s,1H),8.23(br s,1H),10.88(s,1H)。MS 382(MH+)。
实施例170a：(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例158b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例170b)制备澄清浆料，收率为86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07(d,J＝5.9Hz,6H),1.89(m,3H),2.10(m,1H),3.16(m,1H),3.45(m,1H),3.78(m,1H),3.91(m,1H),4.06(m,1H),4.12(m,1H),5.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.00(br s,2H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例170b：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例165b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(实施例165c)和异氰酸异丙酯制备黄色固体，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07(d,J＝6.5Hz,6H),1.91(m,3H),2.13(m,1H),3.17(m,1H),3.79(m,1H),4.19(m,2H),4.32(d,J＝8.8Hz,1H),5.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(m,3H)。
实施例11：(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-叔-丁基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例165中一样由(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-叔-丁基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例171a)制备灰白色固体，收率为56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,9H),1.89(m,4H),3.21(m,1H),4.02(m,1H),4.19(m,1H),4.34(m,1H),5.35(s,1H),6.62(m,1H),6.86(m,1H),7.46(m,1H),8.23(br s,1H),8.25(br s,1H),10.91(s,1H)。MS 396(MH+)。
实施例171a：(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-叔-丁基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例158b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-叔-丁基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例171b)制备白色固体，收率为96％。MS 317(MH+)。
实施例171b：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-叔-丁基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例165b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(实施例176c)和异氰酸叔-丁酯制备灰白色固体，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.s7(s,9H),1.86(m,1H),1.95(m,2H),2.12(m,1H),3.18(m,1H),3.37(m,1H),4.20(m,1H),4.23(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),4.31(dd,J＝9.7,2.7Hz,1H),5.36(s,1H),7.84(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.91(m,2H)。
实施例12：4-氨基-5-(甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈(实施例172a)制备奶油色固体，收率为92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(m,4H),1.63(br m,4H),3.31(br m,2H),3.86(br m,2H),4.01(d,J＝6.8Hz,2H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(br,1H),8.24(s,1H),10.90(br,1H)。MS 312(MH+)。
实施例172a：2-氨磺酰基氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈(实施例172b)制备橙色固体，收率为51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(m,2H),1.66(br,2H),2.01(br,1H),3.32(br,2H),3.87(br m,2H),3.96(d,J＝6.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(br s,2H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),9.44(br s,1H)。
实施例172b：2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由2-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈(实施例172c)制备黄色固体，收率为80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(m,2H),1.64(m,2H),1.97(br,1H),3.31(m,2H),3.86(m,4H),5.97(s,2H),6.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(d,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例172c：2-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈：
在-78℃下在氮气氛下向四氢吡喃-4-甲醇(782mg,6.73mmol)于THF(25mL)中的溶液中缓慢加入于己烷中的1.38M nBuLi(4.13mL,5.70mmol)。在一小时时，加入2,6-二硝基苯甲腈(1.00g,5.18mmol)于THF(25mL)中的溶液。将反应物在室温下在N2下搅拌过夜，然后用水(100mL)终止反应。通过过滤收集沉淀，从而得到为浅褐色固体的2-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈(1.13g,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68(m,2H),2.06(br,1H),3.33(m,2H),3.88(m,2H),4.11(d,J＝6.0Hz,2H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.89-7.85(m,2H)。
实施例13：4-氨基-5-(甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(甲氧基四氢呋喃-3-基)苯甲腈(实施例173a)制备白色固体，收率为26％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64(m,1H),1.99(m,1H),2.73(m,1H),3.56(m,2H),3.67(m,1H),3.75(m,1H),4.04(m,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(br s,1H),8.09(br s,1H),10.92(br s,1H),MS 298(M H+)。
实施例173a：2-氨磺酰基氨基-6-(甲氧基四氢呋喃-3-基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈(实施例173b)制备白色固体，收率为14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62(m,1H),1.96(m,1H),2.43(m,1H),2.61(m,1H),3.48(m,1H),3.60(m,1H),3.71(m,2H),3.99(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,1H),9.42(s,1H)。
实施例173b：2-氨基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈：
如实施例158b中一样由2-硝基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈(实施例173c)制备金褐色油，收率为99％。MS 219(MH+)。
实施例173c：2-硝基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈：
如实施例160d中一样由2,6-二硝基苯甲腈和3-羟甲基四氢呋喃制备橙红色固体，收率为48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68(m,1H),2.00(m,1H),2.70(m,1H),3.54(m,1H),3.66(m,1H),3.76(m,2H),4.03(m,1H),4.19(m,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.90-7.95(m,2H)。
实施例14：4-氨基-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
如实施例158中一样由N-(2-氰基-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例174a)制备，收率为39％。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ1.65(br m,1H),1.85(br m,2H),1.99(br m,1H),3.71(m,2H),3.78(m,1H),3.98(m,1H),6.70-6.67(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.88(s,1H),10.62(s,1H)。
实施例174a：N-(2-氰基-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)
苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例159a中一样由2-氨基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例174b)制备白色固体，收率为45％。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ1.98-1.74(m,4H),3.54(m,1H),3.69(m,1H),4.20-4.07(m,3H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.51(m,4H)。
实施例174b：2-氨基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由2-硝基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例174c)制备浅蓝色澄清油，收率为92％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.97-1.68(m,4H),3.75-3.64(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.98-3.90(m,2H),4.15-4.12(m,1H),5.96(s,1H),6.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例174c：2-硝基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈：
如实施例160d中一样由2,6-二硝基苯甲腈和四糠醇制备，收率为68％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.10-1.70(m,7H),3.68-3.66(m,1H),3.80-3.78(m,1H),4.29-4.20(m,3H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.90-7.84(m,2H)。
实施例15：4-氨基-5-(2-甲氧基苄氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(4-甲氧基苄氧基)苯甲腈(实施例175a)制备，收率为85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.81(s,3H),5.25(s,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.91(s,1H),8.31(s,1H),10.96(s,1H)。MS 334(MH+)。
实施例175a：2-氨磺酰基氨基-6-(2-甲氧基苄氧基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例175b)制备，收率为23％。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.80(s,3H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz 1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.33(m,5H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),11.20(s,1H)。
实施例175b：2-氨基-6-(2-甲氧基苄氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由2-硝基-6-(2-甲氧基苄氧基)苯甲腈(实施例1750c)制备，收率为56％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.79(s,3H),5.04(s,2H),6.30-6.26(m,2H),7.06-6.94(m,3H),7.33-7.28(m,3H),7.54(s,1H)。
实施例175c：2-硝基-6-(2-甲氧基苄氧基)苯甲腈
如实施例158c中一样由2,6-二硝基苯甲腈和2-甲氧基苄醇制备，收率为58％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.82(s,3H),5.34(s,2H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝6.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.93-7.87(m,2H)。
实施例176：4-氨基-5-(甲氧基四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(甲氧基四氢呋喃-2-基)苯甲腈(实施例176a)制备白色固体，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65(m,1H),1.86(m,1H),1.98(m,1H),3.69(m,1H),3.78(m,1H),3.98(m,1H)4.25(m,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例176a：2-氨磺酰基氨基-6-(甲氧基四氢呋喃-2-基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例39b)制备浅黄色固体，收率为79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.02-1.68(m,2H),3.66(m,1H),3.81-3.76(m,1H),4.20-4.03(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.53(t,J＝8.4Hz,1H),9.34(br s,1H)。
实施例16：4-氨基-5-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈(实施例177a)制备灰白色固体，收率为45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.11(s,2H),6.54(d,J＝0.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.74(s,1H),7.81(s,1H),8.23(s,1H),10.90(s,1H)。MS 294(MH+)。
实施例177a：2-氨磺酰基氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈(实施例177b)制备灰白色固体，收率为57％。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ5.04(s,2H),6.62(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.67(s,1H),7.79(s,1H),7.86(s.1H),7.93(s,1H),10.91(s,1H)。
实施例177b：2-氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由2-硝基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈(实施例177c)制备浅黄色油，收率为21％。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ4.92(s,2H),6.31-6.26(m,2H),6.59(s,1H),6.99(t,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.45(s,1H),7.66(s,1H),7.76(s,1H)。
实施例177c：2-硝基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈
如实施例158c中一样由2,6-二硝基苯甲腈和3-呋喃甲醇制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ5.27(s,2H),6.59(s,1H),7.69(s,1H),7.91-7.84(m,4H)。
实施例17：4-氨基-5-(3-甲氧基苄氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基苄氧基)苯甲腈(实施例178a)制备，收率为54％。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.74(s,3H),5.27(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.89(br s,1H),8.32(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS 334(MH+)。
实施例178a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基苄氧基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-(3-甲氧基苄氧基)苯甲腈(实施例178b)制备白色固体，收率为17％。MS 334(MH+)。
实施例178b：2-氨基-6-(3-甲氧基苄氧基)苯甲腈
向2-硝基-6-(3-甲氧基苄氧基)苯甲腈(实施例178c)(480mg,1.69mmol)于5:1的丙酮:水(9mL)中的混合物中加入锌(552mg,8.44mmol)和氯化铵(911mg,16.9mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后过滤并浓缩。通过快速色谱(55:45EtOAc:己烷)纯化残余物，从而得到2-氨基-6-(苄氧基)苯甲腈(337mg,78％)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.73(s,3H),5.04(s,1H),6.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-6.97(m,3H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.55(s,1H)。
实施例178c：2-(3-甲氧基苄氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例158c中一样由2,6-二硝基苯甲腈和3-甲氧基苄醇制备，收率为83％。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.75(s,3H),5.38(s,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,4H),7.93-7.87(m,2H)。
实施例18：4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)吡咯烷氯化物
如实施例160中一样由3-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(实施例179a)制备白色固体，收率为27％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72(m,1H),2.07(m,1H),2.52(m,1H),2.64(m,1H),2.94-2.74(m,3H),3.79(m,2H),6.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(br s,1H),7.96(br s,1H),9.03(br s,1H)。
实施例179a：3-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯
如实施例158中一样由叔-丁基-3-((2-氰基-3-(氨磺酰基甲基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(实施例179b)制备白色固体，收率为94％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H),1.66(br m,1H),1.97(br m,1H),2.78(br m,1H),3.48-3.20(br m,4H),4.12(br,m 2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),8.33(s,1H),10.95(s,1H)。
实施例179b：3-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯
如实施例158a中一样由3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(实施例179c)制备白色固体，收率为47％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H),1.70(br,1H),1.97(br,1H),2.63(br,1H),3.47-2.98(br m,4H),4.08(br m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.48(s,1H),7.54(t,J＝8.0,1H),9.48(br s,1H)。
实施例179c：3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯
如实施例158b中一样由叔-丁基–((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(实施例179d)制备澄清油，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H),1.69(br,1H),1.96(br,1H),2.59(br,1H),3.07(br,1H),3.23(br,1H),3.35(br,1H),3.40(br,1H),3.96(m,2H),5.98(s,2H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例179d：叔-丁基–((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
如实施例160d中一样由2,6-二硝基苯甲腈和3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯制备黄色固体，收率为69％。MS 347(MH+)。
实施例19：(R)-4-氨基-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例165中一样由(R)-2-氨基-6-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例180a)制备白色固体，收率为31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90(m,4H),2.00(s,3H),3.49(m,2H),4.09(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),4.24(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H),4.41(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(t,J＝8.3Hz,1H),8.12(br s,1H),8.33(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS 339(MH+)。
实施例180a：(R)-2-氨基-6-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由(R)-2-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例180b)制备澄清浆料，收率为77％。MS 260(MH+)。
实施例180b：(R)-2-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例165b中一样由(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物和乙酰氯制备黄色浆料，收率为100％。MS 290(MH+)。
实施例20：4-氨基-5-(甲氧基-3-吡咯烷-1-丙酰基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基苯甲腈(实施例181a)制备灰白色固体，收率为29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95(t,J＝7.6Hz,3H),1.66(m,1H),1.77(m,1H),1.97(m,1H),2.05(m,1H),2.21(q,J＝8.0Hz,2H),2.74(m,1H),2.86(m,1H),3.63-3.23(m,4H),4.13(m,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),8.37-8.32(m,1H),10.94(s,1H)。
实施例181a：2-氨磺酰基氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈(实施例181b)制备白色固体，收率为27％。MS 353(MH+)。
实施例181b：2-氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈：
如实施例158b中一样由2-硝基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈(实施例181c)制备澄清油，收率为100％。MS 274(MH+)。
实施例181c：2-硝基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈：
如实施例165b中一样由2-硝基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯甲腈盐酸盐(实施例181d)和丙酰氯制备黄色固体，收率为51％。MS 304(MH+)。
实施例181d：2-硝基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯甲腈盐酸盐：
如实施例160中一样由叔-丁基–((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(实施例44d)制备黄色固体，收率为100％。MS 248(MH+)。
实施例21：4-氨基-5-(甲氧基-3-吡咯烷-1-丁酰基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基苯甲腈(实施例182a)制备白色固体，收率为73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.86(t,J＝7.6Hz,3H),1.48(q,J＝7.6Hz,2H),1.65(m,1H),1.76(m,1H),1.97(m,1H),2.05(m,1H),2.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.74(m,1H),2.85(m,1H),3.10(m,1H),3.64-3.23(m,4H),4.12(m,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),8.35-8.32(m,1H),10.94(s,1H)。
实施例182a：2-氨磺酰基氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基苯甲腈：
如实施例158a中一样由2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈(实施例182b)制备白色固体，收率为19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝7.6Hz,3H),1.48(q,J＝7.6Hz,2H),2.13-1.64(m,2H),2.17(m,2H),2.75-2.53(m,2H),3.65-3.18(m,4H),4.09(m,2H),6.94(m,1H),7.13(m,1H),7.25(s,1H),7.54(m,1H),9.45(m,1H)。
实施例182b：2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈：
如实施例158b中一样由2-硝基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈(实施例182c)制备褐色油，收率为100％。MS 288(MH+)。
实施例182c：2-硝基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈：
如实施例165b中一样由2-硝基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯甲腈盐酸盐(实施例181d)和丁酰氯制备橙色固体，收率为100％。MS 318(MH+)。
实施例22：(E)-4-氨基-5-(1-(丙基氨甲酰基)环丙基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由1-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)-N-丙基环丙烷甲酰胺(实施例183a)制备白色固体，收率为94％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(宽s,1H),8.35(宽s,1H),7.95(宽s,1H),7.76(t,J＝5.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.01(q,J＝6.4Hz,2H),1.40(hex,J＝6.8Hz,2H),1.12-1.18(m,2H),0.88-0.95(m,2H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)。MS 353(MH+)。
实施例183a：1-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)-N-丙基环丙烷甲酰胺
如实施例158a中一样由1-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基环丙烷甲酰胺(实施例183b)和氨磺酰氯制备白色固体，收率为78％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(宽s,1H),7.51-7.61(m,2H),7.26(宽s,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(s,2H),3.04(q,J＝6.4Hz,2H),1.43(hex,J＝7.6Hz,2H),1.08-1.14(m,2H),0.83-0.88(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例183b：1-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基环丙烷甲酰胺
在0℃下在氮气氛下用NaH(0.17g,4.25mmol，于矿物油中的60％悬浮液)处理1-(羟甲基)-N-丙基环丙烷甲酰胺(实施例183c)(0.67g,4.25mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。将获得的混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌超过30分钟。然后，加入2-氨基-6-氟苯甲腈(0.53g,3.86mmol)于THF(5.0mL)中的溶液，并将获得的混合物加热回流过夜。将冷混合物用NH4Cl的饱和水溶液(20mL)终止并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法使用梯度己烷→己烷/EtOAc(4：6)来纯化残余物，从而得到0.75g(71％)的为黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(t,J＝6.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(d,J＝8.4Hz,1H),5.97(宽s,2H),4.13(s,2H),3.04(q,J＝6.4Hz,2H),1.43(hex,J＝6.8Hz,2H),1.05-1.11(m,2H),0.78-0.86(m,5H)。
实施例183c：1-(羟甲基)-N-丙基环丙烷甲酰胺
在室温下向1-(丙基氨甲酰基)环丙烷羧酸乙酯(实施例183d)(1.65g,8.27mmol)于EtOH(70mL)中的溶液中加入NaBH4(0.97g,25.64mmol)。将获得的混合物在室温下经2天搅拌，用1.5M HCl终止并在减压下进行浓缩。将浓缩的混合物用EtOAc(4x70mL)萃取，将合并的萃取物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将滤液蒸发，并通过硅胶色谱法使用溶剂梯度己烷→己烷/EtOAc(1:9)来纯化残余物，从而提供1.14g(88％)的为白色固体的产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(宽s,1H),5.09(宽s,1H),3.49(s,2H),3.05(q,J＝6.4Hz,2H),1.41(hex,J＝7.6Hz,2H),0.86-0.91(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H),0.55-0.60(m,2H)。
实施例183d：1-(丙基氨甲酰基)环丙烷羧酸乙酯
在室温下在氮气氛下向1-(乙氧基羰基)环丙烷羧酸(Wheeler,T.N.；Ray,J.A.Synthetic Communications 1988,18(2),141)(1.52g,9.62mmol)和正-丙胺(0.63g,10.58mmol)于无水DMF(65mL)中的溶液中加入NaHCO3(4.04g,48.11mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.21g,11.54mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(1.77g,11.54mmol)。在室温下搅拌过夜之后，混合物在水(100mL)和EtOAc(300mL)之间分隔开。分离有机相，用水和盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。将滤液蒸发，从而得到1.65g(86％)的粗产物，该产物用于下一步骤中而无需纯化。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(宽s,1H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),3.07(q,J＝6.4Hz,2H),1.43(hex,J＝6.4Hz,2H),1.31(s,4H),1.17(t,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例23：(E)-4-氨基-5-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈(实施例184a)制备白色固体，收率为91％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(宽s,1H),8.34(宽s,1H),7.90(宽s,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.88-6.02(m,2H),4.75-4.81(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.22(s,3H)。MS 298(MH+)。
实施例184a：2-氨磺酰基氨基-6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈
如实施例158a中一样由(E)-2-氨基-6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈(实施例184b)制备白色固体，收率为93％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(宽s,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.26(宽s,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.84-6.00(m,2H),4.68-4.76(m,2H),3.89-3.95(m,2H),3.23(s,3H)。
实施例184b：(E)-2-氨基-6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈
在室温下向(E)-2-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例184c)(0.25g,1.00mmol)于AcOH、EtOH和水的混合物(33mL,1:1:1)中的溶液中加入铁粉(0.56g,10.00mmol)。将获得的混合物在室温下搅拌20分钟，然后加热至50℃并搅拌另外15分钟，使之冷却。将悬浮液在减压下浓缩；用水(50mL)处理残余物并用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的萃取物用饱和含水NaHCO3和盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。将滤液蒸发，并通过硅胶快速色谱法使用梯度己烷→己烷/EtOAc(1:1)来纯化残余物，从而得到0.19g(86％)的为白色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.00(宽s,2H),5.82-5.96(m,2H),4.56-4.62(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.23(s,3H)。
实施例184c：(E)-2-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈
在室温下在氮气氛下向(E)-2-(4-羟基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例184d)(0.50g,2.13mmol)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(2.18g,10.65mmol)于CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.58g,10.65mmol)。在室温下1h之后，将反应物用水(50mL)终止并用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的萃取物用水、1.5M HCl、饱和含水NaHCO3和盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。将滤液蒸发，并通过硅胶色谱法使用溶剂梯度己烷→己烷/EtOAc(3:7)来纯化残余物，从而得到0.25g(72％)的为黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.92(m,2H),7.68-7.73(m,1H),5.82-6.03(m,2H),4.82-4.88(m,2H),3.87-3.93(m,2H),3.21(s,3H)。
实施例184d：(E)-2-(4-羟基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例160d中一样由(E)-丁-2-烯-1,4-二醇(Miller,A.E.G.；Biss,J.W.；Schwartzman,L.H.J.Org.Chem.1959,24,627)制备黄色固体，收率为30％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.94(m,2H),7.67-7.74(m,1H),5.97-6.07(m,1H),5.78-5.89(m,1H),4.80-89(m,3H),3.94-4.02(m,2H)。
实施例24：4-氨基-5-(4,5-二氢呋喃-2-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(实施例185a)制备白色固体，收率为31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.75-2.81(m,2H),4.43(t,J＝9.2Hz,2H),5.35-5.36(m,1H),7.07(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),8.2-8.4(宽s,1H),11.09(s,1H)。MS 266(MH+)。
实施例185a：2-氨磺酰基氨基-6-(4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-(4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(实施例185b)制备白色固体，收率为19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.82-2.88(m,2H),4.45(t,J＝9.6Hz,2H),5.89(t,J＝3.2Hz,1H),7.29(s,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),9.42(s,1H)。MS 266(MH+)。
实施例185b：2-氨基-6-(4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
在氮气氛下将2-氨基-6-溴苯甲腈(0.75g,3.81mmol)、(4,5-二氢呋喃-2-基)三甲基锡烷(Menez,P.；Fargeas,V.；Poisson,J.；Ardisson,J.；Lallemand,J.-Y.；Pancrazi,A.Tetrahedron Letters 1994,35(42),7767)(1.02g,4.38mmol)和四(三苯基膦)钯(0.33g,0.28mmol)在甲苯(10.0mL)中回流1.5h。加入饱和氯化铵(12mL)和氢氧化铵(4mL)，并将混合物用EtOAc萃取。在真空下浓缩有机层并通过二氧化硅上色谱法使用35％EtOAc/己烷来纯化残余物，从而得到0.48g(68％)的为黄色油的标题化合物。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ2.78-2.83(m,2H),4.40(t,J＝9.2Hz,2H),5.76(t,J＝3.2Hz,1H),6.04(s,2H),6.77-6.80(m,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 187(MH+)。
实施例25：4-氨基-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(四氢呋喃-2-基)苯甲腈(实施例186a)制备白色固体，收率为52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94-2.05(m,3H),2.21-2.28(m,1H),3.81-3.87(m,1H),3.92-3.97(m,1H),5.23-5.27(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.9-8.5(宽,2H),10.94(s,1H)。MS 268(MH+)。
实施例186a：2-氨磺酰基氨基-6-(四氢呋喃-2-基)苯甲腈
在氮气氛下将2-氨基-6-(4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(实施例186b)(0.24g,1.28mmol)、10％Pd/C(0.24g)和甲酸铵(2.40g,38.1mmol)在MeOH(25mL)中回流1.5h。过滤出不溶解的固体并丢弃，然后在真空下移除溶剂。将所得残余物溶于EtOAc中，用饱和Na2CO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空下进行浓缩。将残余物溶于无水DMA(2.0mL)中并用氨磺酰氯(0.11g,0.97mmol)处理。将反应混合物在氮气氛下搅拌30分钟，用水(5.0mL)终止并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶制备性TLC使用65％EtOAc/己烷纯化粗产物，从而得到45.0mg(13％)的为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ1.71-1.78(m,1H),2.02-2.07(m,2H),2.45-2.52(m,1H),3.90-3.95(m,1H),4.10-4.15(m,1H),5.08(t,J＝6.8Hz,1H),6.6-6.8(宽,2H),7.36-7.39(m,1H),7.62-7.63(m,2H),8.22(宽s,1H)。MS 268(MH+)。
实施例26：4-氨基-5-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈(实施例187a)制备白色固体，收率为58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.37(五重峰,J＝6.8Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),7.92(s,1H),8.36(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),10.94(宽s,1H)。MS 333(MH+)。
实施例187a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈(实施例187b)制备白色固体，收率为97％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(quint,J＝6.4Hz,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.29(m,4H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),9.49(宽s,1H)。MS 333(MH+)。
实施例187b：2-氨基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈
如实施例49b中一样由2-硝基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈(实施例187c)制备白色固体，收率为85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.12(五重峰,J＝6.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),5.99(s,2H),6.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.71(m,1H),8.49(d,J＝3.6Hz,1H)。MS 254(MH+)。
实施例187c：2-硝基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈
如实施例37c中一样由3-(吡啶-2-基)丙-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈制备白色固体，收率为86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.21(五重峰,J＝6.4Hz,2H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),4.31(t,J＝6.4Hz,2H),7.19-7.22(m,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.74(m,2H),7.86-7.92(m,2H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H)。MS 284(MH+)。
实施例27：4-氨基-5-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈(实施例188a)制备白色固体，收率为22％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29(t,J＝5.6Hz,2H),4.46(t,J＝5.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.75-7.80(m,1H),8.33-8.52(m,3H),10.91(s,1H)。MS 319(MH+)。
实施例188a：2-氨磺酰基氨基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈(实施例188b)制备白色固体，收率为67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.22(t,J＝6.4Hz,2H),4.48(t,J＝6.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.26(m,3H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,1H),9.42(s,1H)。MS 319(MH+)。
实施例188b：2-氨基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例197b中一样由2-硝基-6-(2-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈(实施例188c)制备白色固体，收率为60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.18(t,J＝6.8Hz,2H),4.36(t,J＝6.8Hz,2H),5.97(s,2H),6.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.75(m,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,1H)。MS 240(MH+)。
实施例188c：2-硝基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例172172c中一样由2-(吡啶-2-基)乙醇和2,6-二硝基苯甲腈制备黄色固体，收率为82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.27(t,J＝6.4Hz,2H),4.64(t,J＝6.4Hz,2H),7.23-7.27(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.79(m,2H),7.86-7.91(m,2H),8.50-8.52(m,1H)。MS 270(MH+)。
实施例28：4-氨基-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯甲腈(实施例189a)制备白色固体，收率为83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,3H),5.40(s,2H),6.36(s,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.40(s,1H),11.02(s,1H)。MS 309(MH+)。
实施例189a：2-氨磺酰基氨基-6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯甲腈(实施例189b)制备白色固体，收率为85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,3H),5.32(s,2H),6.34(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,2H),7.59(t,J＝8.8Hz,1H),9.53(s,1H)。MS 309(MH+)。
实施例189b：2-氨基-6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例184184b中一样由2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例189c)制备黄色固体，收率为52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,3H),5.19(s,2H),6.07(s,2H),6.31-6.33(m,2H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 230(MH+)。
实施例189c：2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例172172c中一样由(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇和2,6-二硝基苯甲腈制备黄色固体，收率为86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.43(d,J＝0.8Hz,3H),5.50(s,2H),6.38(d,J＝0.4Hz,1H),7.83(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.91-7.98(m,2H)。MS 260(MH+)。
实施例29：(E)-4-氨基-5-(4-氧代-4-(丙基氨基)丁-2-烯基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由(E)-4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺(实施例190a)制备白色固体，收率为19％。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ0.87(t,J＝7.2Hz,3H),1.47(hex,J＝7.6Hz,2H),3.11-3.17(m,4H),5.35(q,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝6.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.2-7.5(宽s,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),8.19(宽s,1H),9.5-10.5(宽s,1H)。MS 339(MH+)。
实施例190a：(E)-4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺
如实施例158a中一样由(E)-4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺(实施例190b)制备白色固体，收率为87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.2Hz,3H),1.43(hex,J＝6.8Hz,2H),3.06(q,J＝6.8Hz,2H),4.90(d,J＝2.8Hz,2H),6.15(d,J＝15.6Hz,1H),6.70-6.77(m,1H),6.91(d,J 8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(宽s,2H),7.57(t,J＝8.8Hz,1H),8.13-8.16(m,1H),9.52(宽s,1H)。MS 339(MH+)。
实施例190b：(E)-4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺
如实施例184b中一样由(E)-4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺(实施例190c)制备黄色固体，收率为73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.2Hz,3H),1.42(hex,J＝7.2Hz,2H),3.06(q,J＝6.8Hz,2H),4.77-4.79(m,2H),6.04(s,2H),6.11-6.20(m,2H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.67-6.74(m,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),8.11-8.14(m,1H)。MS 260(MH+)。
实施例190c：(E)-4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-丙基丁-2-烯酰胺(Elliott,M.；Farnham,A.W.；Janes,N.F.；Johnson,D.M.；Pulman,D.A.Pesticide Science 198718(4)229)(0.14g,0.70mmol)、2-羟基-6-硝基苯甲腈(0.14g,0.88mmol)、碳酸钾(0.39g,2.81mmol)和18-冠-6(0.11g,0.42mmol)在丙酮(6mL)中回流2h，然后倾倒入冰水(45mL)中。通过过滤收集所得沉淀，从而得到0.16g(79％)的为灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.2Hz,3H),1.42(hex,J＝7.2Hz,2H),3.06(q,J＝6.8Hz,2H),5.07(d,J＝2.8Hz,2H),6.16(d,J＝16.0Hz,1H),6.71-6.78(m,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.96(m,2H),8.11-8.14(m,1H)。
实施例30：(S)-4-氨基-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例165中一样由(S)-2-氨基-6-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例191a)制备白色固体，收率为10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93(m,4H),2.00(s,3H),3.50(m,2H),4.09(dd,J＝10.0,6.2Hz,1H),4.24(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),4.41(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(t,J＝8.5Hz,1H),8.12(br s,1H),8.33(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS 339(MH+)。
实施例191a：(S)-2-氨基-6-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
向(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(130mg,0.46mmol)(实施例191b)于THF(5mL)中的悬浮液中加入Et3N(135μL,0.97mmol)和乙酰氯(36μL,0.50mmol)。将反应物在室温下搅拌18h，过滤并用EtOH(20mL)稀释。使用10％Pd/C作为催化剂将所得溶液氢化(20巴)。完成时，将反应混合物进行浓缩，从而得到为澄清浆料的标题化合物(61mg,51％)。MS 260(MH+)。
实施例191b：(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物
如实施例160中一样由(S)-叔-丁基-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(实施例191c)制备灰白色固体，收率为81％。MS 248(MH+-HCl)。
实施例191c：(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯
如实施例160d中一样由2,6-二硝基苯甲腈和(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯制备棕褐色固体，收率为89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H),1.81(m,1H),2.03(m,3H),3.32(m,2H),4.08(m,1H),4.33(m,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(m,2H)。
实施例31：(S)-4-氨基-5-((1-丙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例165中一样由(S)-2-氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例192a)制备灰白色固体，收率为17％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(t,J＝7.8Hz,3H),1.95(m,4H),2.31(m,2H),3.48(m,2H),4.11(dd,J＝10.0,6.4Hz,1H),4.27(dd,J＝9.8,5.0Hz,1H),4.43(m,1H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.2Hz,1H),8.09(br s,1H),8.34(br s,1H),10.95(br s,1H)。MS 353(MH+)。
实施例192a：(S)-2-氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例191a中一样由(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(实施例191b)和丙酰氯制备澄清浆料，收率为90％。MS 274(MH+)。
实施例32：(S)-4-氨基-5-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例165中一样由(S)-2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例193a)制备灰白色固体，收率为78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J＝7.5Hz,3H),1.54(q,J＝7.5Hz),1.94(m,4H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),3.48(m,2H),4.10(m,1H),4.25(m,1H),4.43(m,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.3Hz,1H),8.08(br s,1H),8.32(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS 367(MH+)。
实施例193a：(S)-2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例191a中一样由(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(实施例191b)和丁酰氯制备白色固体，收率为90％。MS 288(MH+)。
实施例33：(S)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例165中一样由(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例194a)制备灰白色固体，收率为30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89(m,4H),2.60(d,J＝3.9Hz,3H),3.20(m,2H),4.01(m,1H),4.16(m,1H),4.32(m,1H),6.23(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),8.19(br s,1H),8.27(br s,1H),10.92(s,1H)。MS 354(MH+)。
实施例194a：(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例191a中一样由(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(实施例191b)和异氰酸甲酯制备白色固体，收率为53％。MS 275(MH+)。
实施例34：(S)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例237中一样由(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例195a)制备灰白色固体，收率为68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03(t,J＝6.9Hz,6H),1.90(m,4H),3.08(五重峰,J＝6.6Hz,2H),3.20(m,1H),3.31(m,1H),4.00(dd,J＝9.7,6.7Hz,1H),4.17(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),4.33(m,1H),6.27(d,J＝5.7Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),8.20(br s,1H),8.26(br s,1H),10.91(s,1H)。MS 368(MH+)。
实施例195a：(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例191a中一样由(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(实施例191b)和异氰酸乙酯制备白色固体，收率为100％。MS 289(MH+)。
实施例35：(S)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例237中一样由(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例196a)制备灰白色固体，收率为37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.6Hz,6H),1.43(sext,J＝7.4Hz,2H),1.92(m,4H),3.01(m,2H),3.21(m,1H),3.33(m,1H),4.02(dd,J＝9.7,6.4Hz,1H),4.18(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),4.34(m,1H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(t,J＝8.3Hz,1H),8.20(br s,1H),8.27(br s,1H),10.91(s,1H)。MS 382(MH+)。
实施例196a：(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺
如实施例191a中一样由(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷氯化物(实施例191b)和异氰酸丙酯制备白色固体，收率为100％。MS 303(MH+)。
实施例36：3-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2',2'-二甲基-N-丙基丙酰胺
在室温下向3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺(18.52g,52.55mmol)(实施例197a)于EtOH(150mL)中的搅拌溶液中加入NaOH溶液(2.0N,52.3mL)。然后将反应混合物回流2小时直至反应通过TLC完成。将溶液冷却至0℃并小心地用10％乙酸中和，然后通过过滤收集沉淀并用水洗涤。将产物通过从EtOH/H2O(1:4)中重结晶进一步纯化，在真空下干燥，从而得到为白色固体的标题化合物(13.5g,73％)。M.p.：225-226℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.75(t,J＝7.4Hz,3H),1.22(s,6H),1.38(m,2H),3.01(q,J＝6.5Hz,2H),4.07(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝5.6Hz,1H),7.92(s,1H),8.33(s,1H),10.93(s,1H)。MS 355(MH+)。
实施例197a：3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基-丙酰胺
在0℃下在氮气氛下向3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺(16.5g,59.92mmol)(实施例197b)于DMA(50mL)中的溶液中加入氨磺酰氯(13.85g,119.84mmol)。然后将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌3小时，然后用EtOAc稀释，相继用NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，从而得到为灰白色固体的标题化合物(18.52g,87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.79(t,J＝7.6Hz,3H),1.20(s,6H),1.38(m,2H),3.01(q,J＝6.5Hz,2H),4.05(s,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,2H),7.53(t,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝5.6Hz,1H),9.42(s,1H)。MS 355(MH+)。
实施例197b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺
方法A：向3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺(305mg,1.0mmol)(实施例197c)于EtOAc(20.0mL)中的溶液中加入10％Pd/C(50mg)。在室温下将悬浮液在H2氛下搅拌过夜。过滤掉Pd/C并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下进行浓缩，并通过硅胶色谱法使用于己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化残余物，从而得到为白色固体的标题化合物(267mg,97％)。MS 276(MH+)。
方法B：在0℃下在氮气氛下向3-羟基-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺(20.2g,0.127mol)(实施例197d)于无水THF(500mL)中的溶液中小心地以小部分加入NaH(60％，于矿物油中，7.64g,0.191mol)。然后将反应混合物温热至室温并在氮气氛下搅拌1小时。在室温下向该溶液中缓慢加入于THF(100mL)中的2-氨基-6-氟苯甲腈(17.3g,0.127mol)，并将反应混合物在氮气氛下回流过夜，然后冷却至室温，用盐水终止，并用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，并将残余物从EtOAc/己烷中结晶，从而得到为白色固体的化合物(16.5g,48％)。MS 276(MH+)。
实施例197c：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺
在0℃下在氮气氛下向3-羟基-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺(1.59g,10.0mmol)(实施例197d)于无水THF(30mL)中的溶液中小心地以小部分加入NaH(60％，于矿物油中，400mg,10.0mmol)。在0℃下在氮气氛下将反应混合物搅拌2小时。向该溶液中加入2,6-二硝基苯甲腈(1.93,10.0mmol)，并将反应溶液在0℃–RT下在氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物用盐水终止，并用EtOAc(3X)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱法用于己烷中的60％EtOAc洗脱来纯化残余物，从而得到为浅黄色固体的标题化合物(2.21g,72％)。MS 306(MH+)。
实施例197d：3-羟基-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺
方法A：将3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.64g,20mmol)和正-丙胺(1.81g,30mmol)的溶液在微波下于190℃下加热10小时。在真空下移除多余的胺，从而得到为无色油的标题化合物(3.18g,100％)。MS 160(MH+)。
方法B：在室温下在氮气氛下向3-羟基-2,2-二甲基丙酸(20.0g,0.169mol)、丙胺(15.3mL,0.186mol)和HOBt(25.1g,0.186mol)于无水二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入EDCI(35.6g,0.186mmol)。然后将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。将反应物用盐水终止，并用EtOAc(8X)进行萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、稀HCl、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂得到为无色油的标题化合物(19.2g,71％)。MS 160(MH+)。
实施例37：N-(1-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2’-甲基丙-2’-基)苯甲酰胺
如实施例197197中一样由N-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺(实施例198a)制备白色固体，收率为93％。M.p.：235-236℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(s,6H),4.38(s,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.51(m,4H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.90(s,1H),8.17(s,1H),8.47(s,1H),10.97(s,1H)。MS 389(MH+)。
实施例198a：N-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
如实施例197a中一样由N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺(实施例198b)制备白色固体，收率为98％。MS 389(MH+)。
实施例198b：N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
如实施例197b(方法A)中一样由N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺(实施例198c)制备白色固体，收率为96％。MS 310(MH+)。
实施例198c：N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
如实施例197c中一样由N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺(Boyd,R.N.；Hansen,R.H.J.Am.Chem.Soc.1953,75,5896)和2,6-二硝基苯甲腈制备浅黄色固体，收率为91％。MS 340(MH+)。
实施例38：3-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-N-(2”-(苄氧基)乙基)-2’,2’-二甲基丙酰胺
如实施例197中一样由3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(苄氧基)乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例199a)制备白色固体，收率为92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(s,6H),3.26(q,J＝5.8Hz,2H),3.41(t,J＝5.8Hz,2H),4.07(s,2H),4.36(s,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.28(m,4H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.91(s,1H),7.97(t,J＝5.8Hz,1H),8.34(s,1H),10.93(s,1H)。MS 447(MH+)。
实施例199a：3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(苄氧基)乙基)-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例197a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(苄氧基)乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例199b)制备，收率为100％。MS 447(MH+)。
实施例199b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(苄氧基)乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺
如实施例197b(方法B)中一样由N-(2-(苄氧基)乙基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例199c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备，收率为82％。MS 368(MH+)。
实施例199c：N-(2-(苄氧基)乙基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
在室温下在氮气氛下向3-羟基-2,2-二甲基丙酸(2.36g,20mmol)、2-(苄氧基)乙胺(3.02g,20mmol)和HOBt(2.71g,20mmol)于无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入EDCI(3.82g,20mmol)。然后将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。将反应用盐水终止，并用EtOAc(3X)进行萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、稀HCl、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱法用于己烷中的40％EtOAc洗脱来纯化残余物，从而得到为无色油的标题化合物(4.89g)，收率为97％。MS 252(MH+)。
实施例39：3-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-N-(2”-羟甲基)-2’,2’-二甲基丙酰胺
向3-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2,2-二氧化物-N-(2’-(苄氧基)乙基)-2’,2’-二甲基丙酰胺(实施例199,112mg,0.25mmol)于EtOAc/EtOH/THF(1:1:1,20.0mL)中的溶液中加入10％Pd/C(50mg)。然后在室温下将悬浮液在H2氛下搅拌2小时。过滤掉Pd/C并用MeOH洗涤。将滤液在减压下进行浓缩，并将残余物通过从EtOH中重结晶纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(81mg)，收率为90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(s,6H),3.11(q,J＝6.0Hz,2H),3.35(q,J＝6.0Hz,2H),4.05(s,2H),4.61(t,J＝6.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝6.0Hz,1H),7.93(s,1H),8.29(s,1H),10.93(s,1H)。MS 357(MH+)。
实施例40：3-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-N-(4”-甲氧基苄基)-2’,2’-二甲基丙酰胺
如实施例197中一样由3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例201a)制备白色固体，收率为92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(s,6H),3.66(s,3H),4.12(s,2H),4.21(d,J＝5.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),8.31(s,1H),8.35(t,J＝5.6Hz,1H),10.95(s,1H)。MS 433(MH+)。
实施例201a：3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例197a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例201b)制备，收率为100％。MS 433(MH+)。
实施例201b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
在0℃下向3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(1.15g,3.0mmol)(实施例201c)于二甘醇二甲醚(30mL)中的溶液中滴加SnCl2·2H2O(2.03g,9.0mmol)于浓HCl(15mL)中的溶液。然后将反应混合物在0℃下再搅拌1小时。在0℃下将反应溶液用2N NaOH中和，并用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱法用于己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化残余物，从而得到为白色固体的标题化合物(0.91g)，收率为86％。MS 354(MH+)。
实施例201c：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
如实施例197c中一样由3-羟基-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例201d)和2,6-二硝基苯甲腈制备浅黄色固体，收率为95％。MS 384(MH+)。
实施例201d：3-羟基-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙酰胺如实施例4c中一样由3-羟基-2,2-二甲基丙酸和4-甲氧基苄胺制备白色固体，收率为97％。MS 238(MH+)。
实施例41：3-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-N,2’,2’-三甲基丙酰胺
如实施例197中一样由3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N,2,2-三甲基丙酰胺(实施例202a)制备白色固体，收率为62％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(s,6H),2.58(d,J＝1.2Hz,3H),4.05(s,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(q,J＝1.2Hz,1H),7.96(s,1H),8.33(s,1H),10.93(s,1H)。MS 327(MH+)。
实施例202a：3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N,2,2-三甲基丙酰胺
如实施例197a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N,2,2-三甲基丙酰胺(实施例202b)制备，收率为69％。MS 327(MH+)。
实施例202b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N,2,2-三甲基丙酰胺
如实施例197b(方法A)中一样由3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N,2,2-三甲基丙酰胺(实施例202c)制备白色固体，收率为95％。MS 248(MH+)。
实施例202c：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N,2,2-三甲基丙酰胺
如实施例197c中一样由3-羟基-N,2,2-三甲基丙酰胺(实施例202d)和2,6-二硝基苯甲腈制备浅黄色固体，收率为77％。MS 378(MH+)。
实施例202d：3-羟基-N,2,2-三甲基丙酰胺
如实施例197d中一样由3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯和甲胺制备，收率为51％。MS 132(MH+)。
实施例42：3-(4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺
将N-(2-氰基-3-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)-苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例203a)(141mg,0.3mmol)和NaOH(2N,0.3mL)于EtOH(5mL)中的溶液在100℃下在氮气氛下搅拌2小时。在冷却至室温之后，将澄清反应溶液进行过滤，并在0℃下小心地用10％AcOH中和滤液，同时进行有力的搅拌。将所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤，然后用于水中的20％EtOH洗涤，从而得到为灰白色固体的最终产物(81mg)，收率为76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.73(t,J＝7.4Hz,3H),1.21(s,6H),1.33-1.41(m,2H),3.01(q,J＝7.4Hz,2H),4.08(s,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.79(t,J＝7.4Hz,1H),7.84(s,1H),10.60(s,1H)。MS 319(MH+)。
实施例203a：N-(2-氰基-3-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)苯基-氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例24a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基-丙酰胺(实施例197b，方法A)和苯甲酰异氰酸酯制备白色固体，收率为85％。MS 423(MH+)。
实施例43：3-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-N-(2”-甲氧基乙基)-2’,2’-二甲基丙酰胺
如实施例197中一样由3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例204a)制备白色固体，收率为12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(s,6H),3.13(s,3H),3.17-3.22(m,2H),3.28(t,J＝6.0Hz,2H),4.07(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.91(t,J＝5.6Hz,1H),8.33(s,1H),10.92(s,1H)。MS 371(MH+)。
实施例204a：3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例197a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例204b)制备，收率为41％。MS 371(MH+)。
实施例204b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺
如实施例197b(方法A)中一样由3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例204c)制备，收率为91％。MS 292(MH+)。
实施例204c：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺
如实施例197c中一样由3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例204d)和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为55％。MS 322(MH+)。
实施例204d：3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例197d(方法A)中一样由3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯和2-甲氧基乙胺制备，收率为100％。MS 30(MH+)。
实施例44：N-(3-(4-氨基-)-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基-2’,2’-二甲基丙基)丙酰胺
如实施例197a中一样由N-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)丙酰胺(实施例205a)和氨磺酰氯制备白色固体，收率为17％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.93-0.96(m,9H),2.06-2.11(m,2H),3.07(d,J＝6.0Hz,2H),3.74(s,2H),6.58(t,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.98(m,2H),8.35(brs,1H),10.91(brs,1H)。MS 355(MH+)。
实施例205a：N-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)丙酰胺
如实施例197b(方法A)中一样由N-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)丙酰胺(实施例205b)制备，收率为100％。MS 276(MH+)。
实施例205b：N-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)丙酰胺
如实施例197c中一样由N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)丙酰胺(实施例205c)和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为68％。MS 306(MH+)。
实施例205c：N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)丙酰胺
根据文献(Boyd,R.N.；Hansen,R.H.J.Am.Chem.Soc.1953,75,5896)由2-氨基-2-甲基丙-1-醇和苯甲酰氯制备白色固体，收率为84％。MS 160(MH+)。
实施例45：1-(3-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2’,2’-二甲基丙基)-3’-乙基脲
如实施例197中一样由1-(3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基脲(实施例206a)制备白色固体，收率为55％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88-0.96(m,9H),2.90-2.97(m,2H),3.01(d,J＝6.4Hz,2H),3.72(s,2H),5.75(t,J＝5.6Hz,1H),6.07(t,J＝6.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),8.05(brs,1H),8.25(brs,1H),10.89(s,1H)。MS 370(MH+)。
实施例206a：1-(3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基脲
如实施例197a中一样由1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基脲(实施例206b)制备，收率为100％。MS 370(MH+)。
实施例206b：1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基脲
如实施例197b(方法A)中一样由1-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基脲(实施例206c)制备，收率为90％。MS 291(MH+)。
实施例206c：1-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基脲
如实施例197c中一样由1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)脲(实施例206d)和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为47％。MS 321(MH+)。
实施例206d：1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)脲
在室温下在氮气氛下向3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇(1.03g,10mmol)于无水1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中滴加异氰酸乙酯(0.71g,10mmol)。然后将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。在减压下移除溶剂，从而得到为无色油的标题化合物(1.74g,100％)。MS 175(MH+)。
实施例46：3-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-N-丁基-2’,2’-二甲基丙酰胺
如实施例197和1a中一样由3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丁基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例207a)和氨磺酰氯制备白色固体，收率为14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78(t,J＝7.2Hz,3H),1.14-1.22(m,8H),1.33-1.37(m,2H),3.02-3.07(m,2H),4.07(s,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.80(t,J＝5.6Hz,1H),7.91(s,1H),8.33(s,1H),10.92(s,1H)。MS 369(MH+)。
实施例207a：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丁基-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例197b(方法A)中一样由N-丁基-3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例207b)制备，收率为89％。MS 290(MH+)。
实施例207b：N-丁基-3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例197c中一样由N-丁基-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例207c)和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为66％。MS 320(MH+)。
实施例207c：N-丁基-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例197d(方法A)中一样由3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯和正丁胺制备，收率为100％。MS 174(MH+)。
实施例47：N-(1-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2’-甲基丙-2’-基)丁酰胺
如实施例197中一样由N-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺(实施例208a)和氢氧化钠制备白色固体，收率为54％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(s,6H),1.43-1.44(m,2H),2.00(t,J＝7.2Hz,2H),4.24(s,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.82(s,1H),8.42(s,1H),10.97(s,1H)。MS 355(MH+)。
实施例208a：N-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺
如实施例197a中一样由N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺(实施例208b)和氨磺酰氯制备，收率为100％。MS 355(MH+)。
实施例208b：N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺
如实施例197b(方法A)中一样由N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺(实施例208c)制备，收率为100％。MS 276(MH+)。
实施例208c：N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺
如实施例197c中一样由N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)丁酰胺(实施例208d)和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为72％。MS 306(MH+)。
实施例208d：N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)丁酰胺
根据文献(Boyd,R.N.；Hansen,R.H.J.Am.Chem.Soc.1953,75,5896)由2-氨基-2-甲基丙-1-醇和丁酰氯制备，收率为32％。MS 160(MH+)。
实施例48：1-(1-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2’-甲基丙-2’-基)-3’-乙基脲
如实施例197中一样由1-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲(实施例209a)制备白色固体，收率为37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J＝7.2Hz,3H),1.27(s,6H),2.90-2.93(m,2H),4.21(s,2H),5.63(t,J＝5.2Hz,1H),5.95(s,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.34(s,1H),10.94(s,1H)。MS 356(MH+)。
实施例209a：1-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲
如实施例197a中一样由1-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲(实施例209b)和氨磺酰氯制备，收率为100％。MS 356(MH+)。
实施例209b：1-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲
如实施例197b(方法A)中一样由1-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲(实施例209c)制备，收率为86％。MS 277(MH+)。
实施例209c：1-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲
如实施例197c中一样由1-乙基-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲(实施例209d)和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为65％。MS 307(MH+)。
实施例209d：1-乙基-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲
如实施例206d中一样由2-氨基-2-甲基丙-1-醇和异氰酸乙酯制备，收率为94％。MS 161(MH+)。
实施例49：N-(4-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)丁基)-乙酰胺
如实施例197中一样由N-(4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丁基)乙酰胺(实施例210a)制备，收率为30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48-1.51(m,2H),1.77-1.81(m,5H),3.03-3.08(m,2H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H)。7.84(brs,1H),8.32(s,1H),10.93(s,1H)。MS 327(MH+)。
实施例210a：N-(4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丁基)乙酰胺
如实施例197a中一样由N-(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丁基)乙酰胺(实施例210b)和氨磺酰氯制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.54(m,2H),1.70-1.73(m,2H),1.77(s,3H),3.04-3.09(m,2H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(brs,1H),9.42(s,1H)。
实施例210b：N-(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丁基)乙酰胺
如实施例197b(方法A)中一样由N-(4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基)乙酰胺(实施例210c)制备，收率为85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49-1.54(m,2H),1.66-1.70(m,2H),1.77(s,3H),3.03-3.08(m,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,2H),5.95(s,2H),6.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),7.83(brs,1H)。
实施例210c：N-(4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基)乙酰胺
在0℃下在氮气氛下向2-(4-氨基丁氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例210d)(235mg,1.0mmol)、三乙胺(3当量)和DMAP(0.1当量)于无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加乙酰氯(1.5当量)。然后将反应混合物在0℃–RT下搅拌过夜。将反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱法用于己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化残余物从而得到标题化合物(158mg,57％)。MS 278(MH+)。
实施例210d：2-(4-氨基丁氧基)-6-硝基苯甲腈
将4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯(实施例210e)(671mg,2mmol)于DCM/TFA(1:1,20mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。在真空下移除溶剂，从而得到标题化合物(698mg,100％)。MS 236(MH+)。
实施例210e：4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯
如实施例197c中一样由4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯和2,6-二硝基苯甲腈制备浅黄色固体，收率为7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,9H),1.52-1.55(m,2H),1.72-1.76(m,2H),2.94-2.99(m,2H),4.24(t,J＝6.8Hz,2H),6.86(brs,1H),7.69-7.72(m,1H),7.85-7.90(m,2H)。
实施例50：4-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)丁基氨基磺酸酯
如实施例197中一样由4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丁基氨基磺酸酯(实施例211a)制备，收率为31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.79(m,2H),1.85-1.91(m,2H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),4.18(t,J＝6.8Hz,2H),6.58-6.60(m,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.42-7.46(m,3H),7.79(s,1H),8.32(s,1H),10.93(s,1H)。MS 365(MH+)。
实施例211a：4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丁基氨基磺酸酯
如实施例197a中一样由2-氨基-6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基)苯甲腈(实施例211b)和氨磺酰氯制备，收率为63％。MS 382(M++H2O)。
实施例211b：2-氨基-6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基)苯甲腈
如实施例197b(方法A)中一样由2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例211c)制备，收率为76％。MS 321(MH+)。
实施例211c：2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例197c中一样由4-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)丁-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈制备浅黄色固体，收率为25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.01(s,6H),0.81-0.83(m,9H),1.61-1.66(m,2H),1.76-1.81(m,2H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),7.68-7.70(m,1H),7.84-7.89(m,2H)。
实施例51：6-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基氨基磺酸酯
如实施例197中一样由6-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)己基氨基磺酸酯(实施例212a)制备，收率为46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.05(m,4H),1.28(m,2H),1.45(m,2H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,2H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.96(s,1H),10.56(s,1H)。MS 393(MH+)。
实施例212a：6-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)己基氨基磺酸酯
如实施例197a中一样由2-氨基-6-(6-羟基-己氧基)苯甲腈(实施例212b)和氨磺酰氯制备，收率为20％。MS 393(MH+)。
实施例212b：2-氨基-6-(6-羟基己氧基)苯甲腈
如实施例197b(方法A)中一样由2-(6-羟基己氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例212c)制备，收率为99％。MS 235(MH+)。
实施例212c：2-(6-羟基己氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例197c中一样由己烷-1,6-二醇和2,6-二硝基苯甲腈制备浅黄色固体，收率为88％。MS 265(MH+)。
实施例52：5-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)戊基氨基磺酸酯
如实施例197中一样由5-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)-苯氧基)戊基氨基磺酸酯(实施例213a)制备，收率为44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09(m,2H),1.33(m,2H),1.47(m,2H),3.66(t,J＝6.6Hz,2H),3.79(t,J＝6.6Hz,2H),6.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.95(s,1H),10.57(s,1H)。MS 379(MH+)。
实施例213a：5-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)戊基氨基磺酸酯
如实施例197a中一样由2-氨基-6-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊氧基)苯甲腈(实施例213b)和氨磺酰氯制备，收率为26％。MS 379(MH+)。
实施例213b：2-氨基-6-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊氧基)苯甲腈
如实施例197b(方法A)中一样由2-(5-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)戊氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例213c)制备，收率为93％。MS 335(MH+)。
实施例213c：2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例197c中一样由5-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)戊-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈制备浅黄色固体，收率为46％。MS 365(MH+)。
实施例53：5-(4-(甲基亚磺酰基)丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
在室温下向5-(4-(甲硫基)丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物(实施例233)(79mg,0.25mmol)于DCM/CH3CO2H(20：1,20mL)中的溶液中加入MCPBA(1.0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法使用于二氯甲烷中的15％MeOH洗脱来纯化残余物，从而得到为白色固体的标题化合物(74mg,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.77(m,2H),1.88-1.95(m,2H),2.50(s,3H),2.68-2.73(m,1H),2.77-2.83(m,1H),4.19(t,2H),6.58-6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.33(s,1H),10.92(s,1H)。MS 332(MH+)。
实施例54：5-(4-(甲磺酰基)丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
如实施例214中一样由5-(4-(甲硫基)丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物(实施例98)通过与3当量的MCPBA反应制备白色固体，收率为88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.82(m,2H),1.91-1.95(m,2H),2.93(s,3H),3.18(t,2H),4.18(t,2H),6.58-6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.34(s,1H),10.92(s,1H)。MS 348(MH+)。
实施例55：5-(3-(甲基亚磺酰基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
如实施例214中一样由5-(3-(甲硫基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物(实施例99)通过与1.0当量的MCPBA反应制备白色固体，收率为90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.18-2.22(m,2H),2.54(s,3H),2.75-2.78(m,1H),2.89-2.93(m,1H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),6.60-6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),8.30(s,1H),10.92(s,1H)。MS 318(MH+)。
实施例56：5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
如实施例214中一样由5-(3-(甲硫基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物(实施例99)通过与3.0当量的MCPBA反应制备白色固体，收率为87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.24-2.27(m,2H),3.00(s,3H),3.26(t,J＝7.6Hz,2H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),6.60-6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.72-6.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.31(s,1H),10.93(s,1H)。MS 334(MH+)。
实施例57：1-(3-(4-氨基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2’,2’-二甲基丙基)-3’-(4”-甲氧基苄基)脲
如实施例197中一样由1-(3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)脲(实施例218a)制备白色固体，收率为77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(s,6H),3.06(d,J＝6.4Hz,2H),3.32(s,2H),3.67(s,3H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H),6.29(t,J＝6.0Hz,2H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.34(s,1H),10.90(s,1H)。MS 462(MH+)。
实施例218a：1-(3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)脲
如实施例197a中一样由1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)脲(实施例218b)和氨磺酰氯制备，收率为100％。MS 462(MH+)。
实施例218b：1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)脲
如实施例197b(方法B)中一样由1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)脲(实施例218c)和2-氨基-6-氟苯甲腈制备，收率为60％。MS 383(MH+)。
实施例218c：1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)脲如实施例206d中一样由3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇和4-甲氧基苄基异氰酸酯制备，收率为100％。MS 267(MH+)。
实施例58：1-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈硫酰胺(实施例219a)制备，收率为45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.26(t,J＝7.6Hz,2H),3.43(t,J＝7.2Hz,2H),3.68(t,J＝4.4Hz,2H),4.23(t,J＝4.4Hz,2H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.82(bs,NH),8.21(bs,NH),10.98(bs,NH)。MS 325(MH+)。
实施例219a：2-氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈硫酰胺
如实施例157a中一样由2-氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈(实施例219b)制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94(q,J＝8.4Hz,2H),2.22(t,J＝8.4Hz,2H),3.50-3.58(m,4H),4.21(t,J＝4.8Hz,2H),6.94(bs,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(bs,NH2),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),9.49(bs,NH)。MS 325(MH+)。
实施例219b：2-氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例235b中一样使用三氟乙醇/六氟异丙醇(1:1)作为溶剂由2-硝基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈(实施例219c)制备，收率为100％。MS 246(MH+)。
实施例219c：2-硝基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例160d中一样由1-(2-羟甲基)吡咯烷-2-酮和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为74％。MS 276(MH+)。
实施例59：3-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺硫酰胺(实施例220a)制备，收率为88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.81(t,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.43(m,4H),1.60-1.63(bm,1H),1.81-1.84(bm,1H),1.99-2.05(bm,1H),2.67-2.75(m,1H),2.80-2.85(m,1H),2.93-2.98(m,2H),3.71(bd,J＝12.8,1H),3.90(bd,J＝10.8,1H),3.98-4.08(m,2H),6.44(d,J＝6.0Hz,NH),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,NH),8.37(s,NH),10.95(s,NH)。MS 396(MH+)。
实施例1570a：3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺硫酰胺
如实施例157a中一样由3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺(实施例220b)制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.81(t,J＝7.2Hz,3H),1.31-1.44(m,4H),1.61-1.64(bm,1H),1.85-1.87(bm,2H),2.60-2.75(m,2H),2.94-2.98(m,2H),3.78(bd,J＝12.8Hz,1H),3.93-3.97(m,1H),4.01-4.10(m,2H),6.38(d,J＝6.0Hz,NH),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,NH),7.41(s,NH),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),9.48(s,NH)。MS 396(MH+)。
实施例1570b：3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺
如实施例235b中一样由3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺(实施例220c)制备，收率为94％。MS 317(MH+)。
实施例1570c：3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺
向2-硝基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲腈盐酸盐(实施例220d)(0.10g,0.34mmol)于THF(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.10mL,0.76mmol)和异氰酸丙酯(0.05mL,0.52mmol)，并将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌3小时，然后过滤并蒸发，从而得到3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺(0.13g,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.81(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.41(m,4H),1.62-1.64(bm,1H),1.87-1.95(bm,2H),2.64-2.77(m,2H),2.93-2.98(m,2H),3.77(bd,J＝12.8Hz,1H),3.98(bd,J＝12.8Hz,1H),4.09-4.13(m,1H),4.17-4.20(m,1H),6.38(d,J＝5.6Hz,NH),7.74(bdd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.94(m,2H)。MS 347(MH+)。
实施例1570d：2-硝基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲腈盐酸盐
如实施例160中一样由3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例220e)制备，收率为98％。MS 262(MH+)。
实施例1570e：3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
如实施例197c中一样由3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为58％。MS 263[M+H-Boc]+.
实施例60：3-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯硫酰胺(实施例221a)制备，在酸化时将pH保持在3以上，得到3-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯-2,2-二氧化物(33mg,23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.40(bs,11H),1.62-1.66(bm,1H),1.78-1.83(bm,1H),2.05-2.12(bm,1H),2.87-2.94(m,2H),3.64-3.71(bm,1H),3.83-3.86(bm,1H),4.04(bd,J＝7.2Hz,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.76(bs,NH),8.37(bs,NH),10.95(s,NH)。MS 311[M+H-Boc]+.
实施例221a：3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯硫酰胺
如实施例157a中一样由3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例221b)制备。萃取时，将NaOH 1M(1.56mL,1.56mmol)加入经冰冷却的反应介质中，从而引起形成粘的橙色物质。倾倒掉水，并将残余物用EtOAc稀释，并萃取，从而得到3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯硫酰胺(0.15g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.40(bs,11H),1.63-1.66(bm,1H),1.79-1.83(bm,1H),1.88-1.93(bm,1H),2.78-2.85(m,2H),3.74-3.78(bm,1H),3.92-4.04(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,NH2),7.56(t,J＝8.8Hz,1H),9.47(s,NH)。MS 311[M+H-Boc]+.
实施例221b：3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
如实施例100b中一样由3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例220e)制备油，收率为100％。MS 232[M+H-Boc]+.
实施例61：4-氨基-5-(((2R,3S,4R)-3,4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
向4-氨基-5-(((2R,3S,4R)-3,4,5-三羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(实施例212a)(7mg,0.020mmol)于无水甲醇(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸0.2mL)并将混合物回流过夜。将所得溶液蒸发至干，从而得到为白色粉末的标题化合物(7.28mg,100％，非对映异构体的混合物～4/1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[3.17(s,3/4H)],3.22(s,3H),3.81(d,J＝4.0Hz,1H),[3.93(m,1/2H)],4.12(m,3H),4.39(m,1H),4.71(s,1H),[4.85(d,J＝4.0Hz,1/4H)],5.44(br s,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),8.41(s,1H),11.00(s,1H),[11.01(s,1/4H)]。
实施例222a：4-氨基-5-(((2R,3S,4R)-3,4,5-三羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
向4-氨基-5-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(实施例212b)(15mg,0.038mmol)于水(1mL)中的悬浮液中加入三氟乙酸(0.2mL)，并将混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物蒸发至干，从而以定量收率提供为白色固体的标题化合物(非对映异构体体的混合物～10/1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.71(m,4H),4.12(m,3H),4.35(m,1H),5.02(s,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),8.03(br s,1H),8.31(br s,1H),10.96(br s,1H),[11.00(br s,0.1H)]。
实施例222b：4-氨基-5-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例158中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈(实施例212c)制备米黄色固体，收率为78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(s,3H),1.41(s,3H),3.18(s,3H),4.00(t,J＝9.2Hz,1H),4.32(dd,J＝5.2,10.0Hz,1H),4.59(dd,J＝5.2,8.8Hz,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,1H),4.82(d,J＝6.0Hz,1H),5.02(s,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),7.98(br s,1H),8.43(br s,1H),11.02(br s,1H)。
实施例222c：2-氨磺酰基氨基-6-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例158a中一样由2-氨基-6-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈(实施例212d)制备白色固体，收率为77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(s,3H),1.50(s,3H),3.33(s,3H),4.08(m,2H),4.51(dd,J＝6.4,7.6Hz,1H),4.65(d,J＝6.0Hz,1H),4.79(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(s,1H),5.25(br s,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(br s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例222d：2-氨基-6-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例212e)制备无色粘物质，收率为40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(s,3H),1.49(s,3H),3.33(s,3H),4.05(m,2H),4.45(br s,2H),4.56(dd,J＝6.0,8.0Hz,1H),4.65(d,J＝6.0Hz,1H),4.82(br d,J＝6.0Hz,1H),5.00(s,1H),6.21(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),6.33(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例1572e：2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例158c中一样由2,6二硝基苯甲腈和((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇制备白色固体，收率为70％。.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(s,3H),1.49(s,3H),3.32(s,3H),4.23(d,J＝2.0Hz,1H),4.24(s,1H),4.60(br t,J＝6.0Hz,1H),4.67(d,J＝6.0Hz,1H),4.86(br d,J＝6.0Hz,1H),5.01(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(t,J＝8.4Hz,1H),7.87(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H)。
实施例62：4-氨基-5-(((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-b:4',5'-d]吡喃-5-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
如实施例236中一样由2-氨基-6-(((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-b:4',5'-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈(实施例213a)制备白色固体，收率为72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(s,3H),1.31(s,3H),1.38(s,3H),1.43(s,3H),4.07(m,2H),4.19(br d,J＝8.4Hz,1H),4.36(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),4.41(dd,J＝2.4,5.2Hz,1H),4.44(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),4.67(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),5.51(d,J＝4.8Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,1H),7.86(br s,1H),8.41(br s,1H),10.98(br s,1H)。MS 456(MH+)。
实施例223a：2-氨基-6-(((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-b:4',5'-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由2-硝基-6-(((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-b:4',5'-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈(实施例213b)以定量收率制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(s,3H),1.31(s,3H),1.37(s,3H),1.39(s,3H),4.05(m,2H),4.16(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),4.37(m,2H),4.67(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),5.47(d,J＝4.8Hz,1H),6.01(br s,2H),6.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例223b：2-硝基-6-(((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-b:4',5'-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例158c中一样由2,6二硝基苯甲腈和((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-b:4',5'-d]吡喃-5-基)甲醇制备白色粘物质，收率为59％。MS 408(MH+),424(MH2O+)。
实施例63：8-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)辛-1-醇
向8-(3-氨基-2-氰基苯氧基)辛基乙酸酯(746μmol,227mg)于DMA(3mL)中的溶液中加入氨磺酰氯(1.492mmol,172mg)和吡啶(4.476mmol,362μL)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成，然后用饱和NaHCO3(15mL)终止，并加入固体NaCl。收集沉淀并用水洗涤。将润湿沉淀悬浮于EtOH(15mL)中并用NaOH(8.952mmol,1N,8.95mL)处理。将反应混合物回流直至完成，然后冷却至室温。真空移除大部分的EtOH和水，然后将反应混合物溶于水(15mL)中，用醚(3X5mL)萃取，通过0.45μm PTFE玻璃料过滤，然后用10％柠檬酸/水溶液酸化至pH 4-5。过滤掉沉淀，用水洗涤并干燥，从而得到为灰白色固体的所需产物146mg(57.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.265(m,6H),1.380(m,4H),1.785(五重峰,J＝7Hz,2H),3.348(q,J＝6Hz,2H),4.303(t,J＝5Hz,2H),6.580(d,J＝8Hz,1H),6.724(d,J＝8Hz,1H),7.428(t,J＝8Hz,1H),7.796(br.s,1H),8.329(br.s,1H),10.922(s,1H)。MS 342(MH+)。
实施例224a：8-(3-氨基-2-氰基苯氧基)辛基乙酸酯
使用10％Pd/C作为催化剂将8-(2-氰基-3-硝基苯氧基)辛基乙酸酯(802μmol,268mg)(实施例214b)于EtOH(15mL)中的溶液在H-cube设备中氢化。将溶液蒸发，从而得到8-(3-氨基-2-氰基苯氧基)辛基乙酸酯(244mg,244mg)。MS 305(MH+)
实施例224b：8-(2-氰基-3-硝基苯氧基)辛基乙酸酯
将2-(8-羟基辛氧基)-6-硝基苯甲腈(804μmol,235mg)(实施例214c)溶于无水DCM(10mL)中，冷却至0℃，并相继用吡啶(3.216mmol,260μL)和乙酰氯(1.608mmol,114μL)处理。搅拌反应混合物并使之缓慢温热至室温。当反应完成时，真空移除挥发物并在硅胶(于己烷中的10％至50％EtOAc)上纯化粗产物，从而得到所需产物(268mg,100％)。MS 335(MH+)。
实施例224c：2-(8-羟基辛氧基)-6-硝基苯甲腈
向1,8-辛二醇(3.87mmol,566mg)于THF(无水，10mL)中的溶液中加入2,6-二硝基苯甲腈(1.29mmol,250mg)和DBU(1.30mmol,194μL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时并蒸发。用10％柠檬酸/水将油质残余物磨碎并加入固体NaCl。收集沉淀，用水洗涤，真空干燥并在硅胶(于己烷中的40％至100％EtOAc)上纯化，从而得到为略带桃色的固体的所需产物(235mg,62.3％)。MS 293(MH+)。
实施例64：N-(6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
如实施例224中一样由1-(6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基乙酸酯(实施例225a)制备，收率为65.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.201(s,6H),1.289(m,2H),1.399(m,4H),1.790(五重峰,J＝7Hz,2H),3.036(q,J＝6Hz,2H),4.130(t,J＝6Hz,2H),5.272(s,1H),6.587(d,J＝8Hz,1H),6.728(d,J＝8Hz,1H),7.436(t,J＝8Hz,1H),7.594(br.t,1H),7.804(br.s,1H),8.326(br.s,1H),10.924(s,1H)。MS 399(MH+)。
实施例225a：1-(6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基乙酸酯
如实施例224a中一样由1-(6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基乙酸酯(实施例225b)制备，收率为94.4％。MS 362(MH+)
实施例225b：1-(6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基乙酸酯
向6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯(333μmol,121mg)(实施例225c)于二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入浓HCl(1mL)。15分钟之后，将溶液真空浓缩并在高真空干燥。将粗制HCl盐悬浮于DCM(无水，10mL)中并用吡啶(2.664mmol,62μL)和1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基乙酸酯(1.332mmol,193μL)处理。将反应混合物在氮气氛下回流直至澄清(6h)，然后冷却至室温并真空移除挥发物。在硅胶(于己烷中的40％至100％EtOAc)上纯化残余物，从而得到为浅黄色重油的产物(117mg,90％)。MS 392(MH+)。
实施例225c：6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯
如实施例197c中一样由6-羟基己基氨基甲酸叔丁酯制备浅黄色固体，收率为53.8％。MS 364(MH+)。
实施例65：1-(6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基)脲
将1-(6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基)-3-(4-甲氧基苄基)脲(122μmol,58mg)(实施例227)于DCM(2.5mL)中的溶液用TFA(2.5mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在氮气流下移除挥发物。将油质残余物用醚磨碎，收集沉淀，用醚洗涤，然后溶于MeOH中并蒸发，从而得到所需产物(44mg，收率为100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.364(m,6H),1.812(五重峰,J＝7Hz,2H),2.943(br t,2H),4.154(d,J＝7Hz,2H),4.131(t,J＝7Hz,2H),5.349(br.s,2H),5.894(br.s,1H),6.607(d,J＝8Hz,1H),6.752(d,J＝8Hz,1H),7.456(t,J＝8Hz,1H),7.824(br.s,1H),8.351(br.s,1H),10.945(s,1H)。MS 356(MH+)。
实施例66：1-(6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基)-3-(4-甲氧基苄基)脲
向6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己-1-铵氯化物(25μmol,52mg)(实施例228)于无水DCM(6mL)中的溶液中相继加入Et3N(332μmol,46μL)和1-(异氰酸根合甲基)-4-甲氧基苯(183μmol,26μL)。将反应物在室温下搅拌48小时，然后真空浓缩。将残余物用水洗涤，干燥，然后在硅胶(于己烷中的20％至100％EtOAc)上纯化，从而得到所需产物(64mg,收率为81.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.296(m,2H),1.371(m,4H),1.791(五重峰,J＝8Hz,2H),2.980(q,J＝6Hz,2H),3.695(s,3H),4.086(d,J＝6Hz,2H),4.131(t,J＝6Hz,2H),5.836(br.t,J＝5Hz,1H),6.141(br.t,J＝6Hz,1H),6.585(d,J＝8Hz,1H),6.727(d,J＝8Hz,1H),6.840(d,J＝9Hz,2H),7.137(d,J＝9Hz,2H),7.433(t,J＝8Hz,1H),7.803(br.s,1H),8.321(br.s,1H),10.926(s,1H)。MS 476(MH+)。
实施例67：6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己-1-铵氯化物
向6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基氨基甲酸叔丁酯(118mg,286umol)(实施例229)于二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入浓HCl(1mL)，并将溶液在室温下搅拌15分钟。真空移除溶剂并将残余物用热乙醇磨碎。在冷却至室温之后，收集沉淀，用热乙醇洗涤，并真空干燥，从而得到为灰白色粉末的所需产物56mg(62.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.367(m,4H),1.529(五重峰,J＝7Hz,2H),1.795(五重峰,J＝7Hz,2H),2.741(br m,2H),4.144(t,J＝7Hz,2H),6.596(d,J＝8Hz,1H),6.733(d,J＝8Hz,1H),7.440(t,J＝8Hz,1H),7.725(br.s,3H),7.795(br.s,1H),8.350(br.s,1H),10.954(s,1H)。MS 313(MH+)。
实施例68：6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基氨基甲酸叔丁酯
如实施例224中一样由6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯(实施例229a)和氨磺酰氯制备，收率为59.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.274(m,2H),1.339(s,9H),1.361(m,4H),1.779(五重峰,J＝7Hz,2H),2.878(q,J＝6Hz,2H),4.122(t,J＝6Hz,2H),6.580(d,J＝8Hz,1H),6.722(d,J＝8Hz,1H),6.75(br t,J＝6Hz,1H),7.428(t,J＝8Hz,1H),7.798(br.s,1H),8.323(br.s,1H),10.921(s,1H)。MS 413(MH+)。
实施例229a：6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯
如实施例224a中一样由6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯(实施例225c)以定量收率制备。MS 334(MH+)。
实施例69：5-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
如实施例224中一样由2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈(实施例230a)和氨磺酰氯制备，收率为66.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.392(m,4H),5.992(t,J＝2Hz,2H),6.595(d,J＝8Hz,1H),6.693(d,J＝8Hz,1H),6.816(t,J＝2Hz,2H),7.428(t,J＝8Hz,1H),7.482(br.s,1H),8.288(br.s,1H),10.930(s,1H)。MS 307(MH+)。
实施例230a：2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈
如实施例224a中一样由2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例230b)制备，收率为85.2％。MS 228(MH+)。
实施例230b：2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例160d中一样由2-(1H-吡咯-1-基)乙醇和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为42.5％。MS 258(MH+)。
实施例70：5-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
如实施例224中一样由2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈(实施例231a)和氨磺酰氯制备，收率为54.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.406(t,J＝5Hz,2H),4.630(t,J＝5Hz,2H),6.266(t,J＝2Hz,1H),6.593(d,J＝8Hz,1H),6.689(d,J＝8Hz,1H),7.445(br s,1H),7.425(t,J＝8Hz,1H),7.805(d,J＝2Hz,1H),8.224(br.s,1H),8.301(br.s,1H),10.904(s,1H)。MS 308(MH+)。
实施例231a：2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈
如实施例224a中一样由2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例231b)制备，收率为46.2％。MS 229(MH+)。
实施例231b：2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例197197c中一样由2-(1H-吡唑-1-基)乙醇和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为89.2％。MS 259(MH+)。
实施例71：5-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
如实施例224中一样由2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈(实施例232a)和氨磺酰氯制备，收率为18.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.066(s,3H),2.215(s,3H),4.313(t,J＝4Hz,2H),4.397(t,J＝4Hz,2H),5.801(s,1H),6.584(d,J＝8Hz,1H),6.645(d,J＝8Hz,1H),7.418(t,J＝8Hz,1H),8.395(br.s,1H),8.677(br.s,1H),10.885(s,1H)。MS 336(MH+)。
实施例232a：2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈
如实施例224a中一样由2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例232b)制备，收率为69.3％。MS 257(MH+)。
实施例232b：2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例197c中一样由2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为90.7％。MS 287(MH+)。
实施例233：5-(4-(甲硫基)丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
如实施例197中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(4-(甲硫基)丁氧基)苯甲腈(实施例233a)制备，收率为79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.67(m,2H),1.86-1.90(m,2H),2.02(s,3H),2.48-2.53(m,2H),4.16(t,2H),6.57-6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝8Hz,1H),7.80(s,1H),8.35(s,1H),10.92(s,1H)。MS 316(MH+)。
实施例233a：2-氨磺酰基氨基-6-(4-(甲硫基)丁氧基)苯甲腈
如实施例197a中一样由2-氨基-6-(4-(甲硫基)-丁氧基)苯甲腈(实施例233b)和氨磺酰氯制备，收率为66％。MS 316(MH+)。
实施例233b：2-氨基-6-(4-(甲硫基)丁氧基)苯甲腈
如实施例197b(方法A)中一样由2-(4-(甲硫基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例233c)制备，收率为95％。MS 237(MH+)。
实施例233c：2-(4-(甲硫基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例197c中一样由4-(甲硫基)丁-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为89％。MS 267(MH+)。
实施例234：5-(3-(甲硫基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
如实施例197中一样由2-氨磺酰基氨基-6-(3-(甲硫基)丙氧基)苯甲腈(实施例234a)制备，收率为69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05(s,3H),2.08(m,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),6.59-6.61(d,J＝8.0Hz,1H),673-6.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.33(s,1H),10.93(s,1H)。MS 302(MH+)。
实施例234a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-(甲硫基)丙氧基)苯甲腈如实施例197a中一样由2-氨基-6-(3-(甲硫基)丙氧基)苯甲腈(实施例234b)和氨磺酰氯制备，收率为69％。MS 302(MH+)。
实施例234b：2-氨基-6-(3-(甲硫基)丙氧基)苯甲腈
如实施例197b(方法A)中一样由2-(3-(甲硫基)丙氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例234c)制备，收率为98％。MS 223(MH+)。
实施例234c：2-(3-(甲硫基)丙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例197c中一样由4-(甲硫基)丁-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为89％。MS 253(MH+)。
实施例235：5-((2-甲基环丙基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
如实施例157中一样由2-氨基-6-((2-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈硫酰胺(实施例235a)制备，收率为68％(非对映异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.17-0.40(m,1H),0.54-0.58(m,1H),0.76-0.85(m,1H),0.99-1.12(m,4H),3.96-4.33(m,2H),6.58-6.61(m,1H),6.67-6.77(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.97(s,NH),8.38(s,NH),10.97(s,NH)。MS 282(MH+)。
实施例235a：2-氨基-6-((2-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈硫酰胺
如实施例157a中一样由2-氨基-6-((2-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈(实施例235b)制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.34-0.36(m,1H),0.51-0.53(m,1H),0.77-0.79(m,1H),0.95-0.97(m,1H),1.04-1.09(m,3H),3.92-4.03(m,2H),6.86-6.88(bm,1H),7.11-7.18(bm,3H),7.48-7.52(bm,1H),9.53(bs,NH)。MS 282(MH+)。
实施例235b：2-氨基-6-((2-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈
使用10％Pd/C作为催化剂，将2-((2-甲基环丙基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例235c)(0.29g,1.25mmol)于EtOAc/EtOH 1:1(30mL)中的溶液在H-cube设备中氢化。将溶液进行蒸发，从而得到为黄色油的2-氨基-6-((2-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈(0.20g,79％)。MS 203(MH+)。
实施例235c：2-((2-甲基环丙基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
实施例236：4-氨基-5-(反式-2-甲基环戊氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
在N2下向2-氨基-6-(反式-2-甲基环戊氧基)苯甲腈(实施例236a)(150mg,0.694mmol)于二甲基乙酰胺(3mL)中的溶液中加入氨磺酰氯(3当量)。将反应混合物在室温下在N2下搅拌2小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(20mL)终止。分离层。将有机萃取物进行蒸发。将乙醇(3mL)和含水NaOH(2N,2.5当量)连续加入残余物中。将所得混合物在90℃下加热16小时。如实施例158中一样进行工序，从而得到为白色粉末的所需产物(160mg,78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(m,1H),1.71(br s,3H),1.89(m,1H),2.12(m,1H),2.24(m,1H),4.55(br s,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(br s,1H),8.35(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS 296(MH+)。
实施例236a：2-氨基-6-(反式-2-甲基环戊氧基)苯甲腈
如实施例158b中一样由2-(反式-2-甲基环戊氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例236b)制备，从而以定量收率得到为无色油的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(d,J＝7.2Hz,3H),1.23(m,1H),1.72(m,1H),1.81(m,2H),1.99(m,2H),2.26(m,1H),4.28(m,1H),4.36(br s,2H),6.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 296(MH+)
实施例236b：2-(反式-2-甲基环戊氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例158c中一样由2,6二硝基苯甲腈和反式-2-甲基环戊醇制备黄色固体，收率为65％。MS 247(MH+)。
实施例237：9-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)壬-1-醇
如实施例224中一样由9-(3-氨基-2-氰基苯氧基)壬基乙酸酯(实施例237a)和氨磺酰氯制备，收率为62.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.250(m,8H),1.381(m,4H),1.791(五重峰,J＝7Hz,2H),3.349(q,J＝6Hz,2H),4.135(t,J＝6Hz,2H),4.301(t,J＝5Hz,1H),6.585(d,J＝8Hz,1H),6.728(d,J＝8Hz,1H),7.434(t,J＝8Hz,1H),7.798(br.s,1H),8.329(br.s,1H),10.924(s,1H)。MS 356(MH+)。
实施例237a：9-(3-氨基-2-氰基苯氧基)壬基乙酸酯
如实施例224a中一样由9-(2-氰基-3-硝基苯氧基)壬基乙酸酯(实施例237b)制备，收率为99.3％。MS 319(MH+)
实施例237b：9-(2-氰基-3-硝基苯氧基)壬基乙酸酯
如实施例224b中一样由2-(9-羟基壬氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例237c)制备，收率为100％。MS 349(MH+)。
实施例237c：2-(9-羟基壬氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例224c中一样(不同的是DBU由1,1,3,3-四甲基胍替代)由1,9-壬二醇和2,6-二硝基苯甲腈制备，收率为30.7％。MS 307(MH+)。
光稳定性测试
缓冲液制备
pH 7.1的含水缓冲溶液包含50mM磷酸二氢钾和～32mM氢氧化钠(使用1.0M盐酸和1.0M氢氧化钠溶液调节pH)。pH 4.0的含水缓冲溶液包含50mM柠檬酸单钠盐和～7.4mM氢氧化钠(使用1.0M盐酸和1.0M氢氧化钠溶液调节pH)。pH 2.8的含水缓冲溶液包含50mM柠檬酸和～16mM氢氧化钠(使用1.0M盐酸和1.0M氢氧化钠溶液调节pH)。
测试样品制备
通过将化合物溶于二甲基亚砜中来制备25mM的测试化合物储备溶液。通过将稳定剂物质溶于含水缓冲液中来制备稳定剂溶液。然后将储备溶液用稳定剂溶液稀释至25μM以制备测试溶液，并将该溶液的4-mL等分试样转移至20-mL透明玻璃小瓶中用于测试。
光稳定性测试仪设置
使用Q-Sun氙测试室(Q-Lab型号No.Xe-1-SC)研究加速光降解，辐照度设置为在340nm下350mW/m2，温度设置为25摄氏度。为了清楚地认识，在这些设置下持续Q-Sun辐照24小时大约相当于在美国西南部被阳光直射12.4天。从辐照开始起的0、1、2、4和6小时时，从每个小瓶中吸取出0.4-mL等分试样到1-mL玻璃衬管中用于分析。
样品分析和数据分析
使用配备有四元泵和二极管阵列检测器(DAD)的Agilent 1100LC/MSD分析样品。MSD色谱图中的峰面积用于定量，并且通过标绘所有时间点时保持未受损的测试化合物的百分比来显示光稳定性。DAD色谱图中的峰面积用于定量浓度为250uM或更高的稳定剂。仪器条件列出如下：
化合物A、B、C、D和E为如上所述的五个实施例，其中化合物A为结构式(II)表示的示例性物质，而化合物B、C、D和E为结构式(I)表示的示例性物质。更具体地讲，化合物E为结构式(Ie)表示的示例性物质。例如，化合物B为实施例1。
使用再现天然阳光的整个光谱的Q-Sun氙测试室(Q-Lab型号No.Xe-1-SC)研究化合物A、B、C和D在多种介质中的光稳定性(存在或不存在光稳定剂的情况下)。据估计，在Q-Sun中在25℃的恒定温度下和450mW/m2、340nm的辐照度下与阳光同等接触24小时的时间相当于在美国西南部被阳光直射大约15.9天。
图1示出相对于单独的水，咖啡和茶对化合物A的光降解速率的影响。具体地讲，化合物A在煮咖啡和茶中显示出显著改善的对光降解的稳定性。相比之下，叔丁基对苯二酚(TBHQ；200ppm，于水中)仅对化合物A的光降解速率具有轻微影响。
图2和3示出在这些条件下对化合物A和B的光稳定性研究：使用辐照度设置为350mW/m2、340nm、25℃的Q-Sun氙测试室(Q-Lab型号No.Xe-1-SC)模拟直射阳光。在存在/不存在光稳定剂A(绿原酸)和B(芦丁，也称为槲皮黄素-3-芸香苷)的情况下，在含/不含化合物A和B的pH 2.8缓冲液中在Q-Sun中在这些设置下照射测试样品。
如图2所示，在存在绿原酸(即稳定剂A)或芦丁(即稳定剂B)的情况下，化合物A可被稳定以免受光分解。绿原酸和芦丁为上文光稳定剂部分中列举的具体光稳定剂的两种代表性光稳定剂。在不存在光稳定剂的情况下，于Q-Sun系统中照射(350mW/m2、340nm、25℃)6小时之后，80％的化合物A被降解。相比之下，在相同的条件下，在存在100ppm的绿原酸的情况下仅15％的化合物A被降解，而在存在25ppm的芦丁的情况下45％的化合物A被降解。
如图3所示，在UV暴露下，在存在光稳定剂A或B的情况下溶液中的化合物B也可被稳定。不含稳定剂时，在Q-Sun系统内暴露于紫外(UV)照射6小时之后，约80％的化合物B被降解。相比之下，在相同的条件下，在存在100ppm的绿原酸的情况下仅20％的化合物B被降解，而在存在25ppm的芦丁的情况下47％的化合物B被降解。
图4显示一些适合为光稳定剂的示例性抗氧化剂。那些抗氧化剂的一些为FEMA GRAS化合物。下表1示出那些FEMA GRAS化合物在非酒精饮料中的批准用量。
表1.
图5显示在不存在和存在多种具有抗氧化剂特性的FEMA GRAS化合物的情况下甜味增强剂化合物A的光降解的时间进程。使用辐照度设置为350mW/m2、340nm,25℃的Q-Sun氙测试室(Q-Lab型号No.Xe-1-SC)模拟直射阳光。在存在/不存在光稳定剂的情况下，在含化合物A的pH 2.8缓冲液中在Q-Sun中在这些设置下照射测试样品。图4和表2(下文)中所示的所有抗氧化剂可有效使化合物A对光氧化稳定。在一个实施方案中，EMIQ(200ppm)尤其有效(在24小时时剩余72.64％)。
表2.
图6A和6B显示在存在和不存在EMIQ的情况下化合物C和化合物D的光降解的时间进程。化合物C和D是化合物B的类似物。类似于化合物A的光稳定性研究，在加速光氧化的条件下EMIQ(200ppm)可非常有效地将化合物C和化合物D的光降解延迟至少24小时。如下图6A和6B以及表3所示，在存在200ppm的EMIQ的情况下86-90％的化合物在24小时时保持未受损，相比之下，在不存在抗氧化剂的情况下仅剩余13-19％。
表3
图7显示一些天然存在的肉桂酸和香豆素衍生物的化学结构。
图8显示在不存在和存在图7中显示的肉桂酸和香豆素衍生物的情况下化合物A的光降解的时间进程。使用辐照度设置为350mW/m2、340nm,25℃的Q-Sun氙测试室(Q-Lab型号No.Xe-1-SC)模拟直射阳光。在存在/不存在浓度为100ppm的光稳定剂情况下，在含25μM的化合物A的pH 2.8缓冲液中在Q-Sun中在这些设置下照射测试样品。图8和表4中显示的所有抗氧化剂可有效使化合物A对光氧化稳定。瑞香素和芥子酸尤其有效(在6小时时剩余>98％)。
表4
图9和表5显示在存在和不存在50ppm和100ppm的瑞香素的情况下化合物C的光降解的时间进程。类似于化合物A的光稳定性研究，在加速光氧化的条件下瑞香素可有效地将化合物C的光降解延迟至少7小时。在存在100ppm的瑞香素的情况下，93.8％的化合物在7小时时保持未受损，相比之下，在不存在抗氧化剂的情况下仅剩余66.49％。
表5.
表6和图10显示在不存在和存在EMIQ或绿原酸(“CGA”)的情况下甜味增强剂化合物E的光降解的时间进程。使用辐照度设置为350mW/m2、340nm、25℃的Q-Sun氙测试室(Q-Lab型号No.Xe-1-SC)模拟直射阳光。在存在/不存在光稳定剂的情况下，在含甜味增强剂化合物E的pH 2.8缓冲液中在Q-Sun中在这些设置下照射测试样品。在存在200ppm的EMIQ或绿原酸(CGA)的情况下，在加速光氧化的条件下，化合物E的光降解被有效地延迟至少24小时。在两种情况下，在存在200ppm的抗氧化剂的情况下81-86％的化合物在24小时时保持未受损，相比之下，在不存在抗氧化剂的情况下剩余<1％。
表6.
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