本发明涉及益生菌制剂的薄膜包衣预混剂技术领域，特别涉及益生菌制剂的薄膜包衣预混剂及其制备方法、应用。
背景技术：
益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，是定植于人体、动物体肠道、生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称。人体、动物体内有益的细菌或真菌主要有：酪酸梭菌、乳酸菌、双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、放线菌、酵母菌等。随着动物饲料市场对高质量动物产品需求的增长，益生菌饲料添加剂在为畜禽提供平衡的营养以及提高消化率方面发挥着重要的作用。
由分析机构marketsandmarkets发布的“按细菌类型(乳酸杆菌、猪链球菌、嗜热菌和双歧杆菌)；畜禽(牛、家禽、猪和水产)种类；形式(干、湿)、功能(产出、免疫和生产力)和地区分类的动物饲料市场报告”显示，2016-2021年，全球动物饲料益生菌市场预计达到47.1亿美元。
目前世界上研究的功能最强大的产品主要是以上各类微生物组成的复合活性益生菌，其广泛应用于生物工程、工农业、食品安全以及生命健康领域。可改善动物胃肠环境，抑制有害菌生长，并且有效分解饲料中的抗营养因子，释放营养物质，使其能被充分消化吸收，提高饲料的利用率，改善动物的生产性能。但是，益生菌制剂需以益生菌本身到达肠胃中时尚是活菌为基本条件。而由于动物体胃中的极酸、胆盐环境导致了到达肠道益生菌数量的极大降低。因此益生菌产品中益生菌的活性就被作为考察产品质量的一个重要指标。且除须经过肠胃道考验而能于体内定殖外，益生菌产品还必须考虑在储存、运送及加工过程均能维持活性。
为达上述目的，目前的技术主要有喷雾干燥、冷冻干燥和包埋技术。然而目前这些技术都还存在一些明显的不足，比如喷雾干燥技术在益生菌制剂加工过程因高温及干燥脱水对微生物活性的影响较明显。以海藻酸钠为主要壁材的包埋技术因海藻酸钠制成的微囊本身的耐酸能力有限，使得益生菌在胃液2小时后的存活率大大降低。
技术实现要素：
本发明的目的是为了解决上述问题，提供益生菌制剂的薄膜包衣预混剂及其制备方法、应用，将肠溶型薄膜包衣技术引用到益生菌制剂生产加工，使益生菌与外界环境隔绝，免受空气中的氧气、水分、二氧化碳、光线、温度变化等影响，从而保证了益生菌制剂的稳定性，经济有效的解决现有技术中存在的问题。
本发明具体技术方案如下：
一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂，以质量百分比计，包括：
甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物50～70％；
滑石粉20～30％；
增塑剂6～8％；
抗粘剂2～12％；
二甲基硅油0.05～0.1％。
进一步地，所述益生菌制剂的薄膜包衣预混剂，以质量百分比计，包括：
甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物69.9％；
滑石粉20％；
增塑剂8％；
抗粘剂2％；
二甲基硅油0.1％。
进一步地，所述甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的比例以质量百分比计，比例为：a1～a2。
进一步地，所述甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的比例以质量百分比计，比例为1：1。
进一步地，所述增塑剂为丙二醇，聚乙二醇，柠檬酸三乙酯，甘油三乙酸酯的一种或任意几种的混合物。
进一步地，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
进一步地，抗粘剂为硬脂酸、二氧化硅和微粉硅胶中的一种或几种任意比例混合物。
进一步地，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的制造方法，包括以下步骤：
按照质量百分比称取甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石粉和硬脂酸搅拌均匀后，得到混合固体物料；
按照质量百分比称取柠檬酸三乙酯，二甲基硅油加入至所述混合固体物料中，搅拌均匀，得到所述益生菌制剂的薄膜包衣预混剂。
进一步地，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的用途，用于包覆益生菌制剂。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明所述益生菌制剂的薄膜包衣预混剂，对益生菌制剂进行包衣后，使之与外界环境隔绝，免受空气中的氧气、水分、二氧化碳、光线、温度变化等影响，从而保证了益生菌制剂的稳定性。
(2)本发明所述益生菌制剂的薄膜包衣预混剂主要以水溶性肠溶原料甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物作为成膜剂，整个加工环节不需要乙醇或其他有机溶剂，而且整个包衣过程，菌体表面温度只需维持在35～36℃便可正常包衣，大大的避免了益生菌制剂加工环节对菌体活性的影响；同时，以甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物作为主要成膜材料形成的衣膜耐酸能力强，可避免益生菌制剂在胃液环境2小时不受胃酸侵蚀。
(3)本发明所述益生菌制剂的薄膜包衣预混剂与现有技术中未经包衣的益生菌制剂相比，未包衣的益生菌制剂在实验进行到10天的时候全部失去活性，薄膜包衣技术包衣后的益生菌制剂免受温度、湿度影响的能力最强；同时第15天的时候在经过人工胃液考验后薄膜包衣后的益生菌制剂活性远远大于微胶囊技术益生菌制剂活性。
(4)本发明所述益生菌制剂的薄膜包衣预混剂制造使用时操作工艺更简单、更易推广。可广泛应用于食品、保健品等益生菌制剂的加工和生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的具体实施方式进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂，以质量百分比计，包括：
甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物50～70％；
滑石粉20～30％；
增塑剂6～8％；
抗粘剂2～12％；
二甲基硅油0.05～0.1％。
薄膜包衣技术，是指利用多种化学稳定性强的、惰性高分子材料的物理化学性能的差异性，及其分子排列和结构特点，通过合理配比，并加入其他辅助材料，在温和的加工条件下，不改变其化学性质，活化这类高分子材料的特定基因，激活表面活性，改变原来物质分子的排列方式，形成新的成膜混合物，即薄膜包衣预混剂。
本实施例所述的，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的比例以质量百分比计，比例为：a1～a2。
采用水溶性肠溶原料甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物作为成膜剂，整个加工环节不需要乙醇或其他有机溶剂，而且整个包衣过程，菌体表面温度只需维持在35～36℃便可正常包衣，大大的避免了益生菌制剂加工环节对菌体活性的影响,同时，以甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物作为主要成膜材料形成的衣膜耐酸能力强，可避免益生菌制剂在胃液环境2小时不受胃酸侵蚀。
本品选用的成膜材料是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，以质量百分比计，比例为1：1，对其用量进行筛选，实验设计如下：
在烧杯中加入一定量纯化水，缓慢均匀的加入上述各配方物料，充分搅拌(搅拌速度1000～1500转/分钟)45分钟后，制备成可供薄膜包衣的混悬液。固含量约为10％。取适量混悬液分别倾注到光滑的玻璃板上，用湿膜制备器推成薄厚均匀的一层溶液，在40～50℃的烘箱中烘干或自然干燥，得到薄膜。
实验结果见下表：
由此可见，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的比例太低，包衣膜的成膜性会明显不足，但比例太高会造成衣膜弹性不足易破碎。因此确定甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物用量为50～70％。
本实施例所述的，增塑剂为丙二醇，聚乙二醇，柠檬酸三乙酯，甘油三乙酸酯中的一种或任意几种的混合物。
一些薄膜包衣粉在温度降低以后，物理性质发生变化，其大分子的可动性变小，使衣层硬而脆，缺乏必要的柔韧性，因而容易破碎；
所述增塑剂能够增加包衣料的可塑性，以提高薄膜包衣操作性及衣膜的柔韧性和膜的屏障作用。但考虑到影响益生菌制剂的味道，优选的，所述增塑剂采用柠檬酸三乙酯。
本实施例以柠檬酸三乙酯为增塑剂为例，进行用量筛选，设计如下：
称取上述各配方的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、柠檬酸三乙酯置小型混合机中，开启设备剪切、搅拌混合10分钟，使均匀。
在烧杯中加入一定量纯化水，缓慢均匀的加入上述各配方物料，充分搅拌(搅拌速度1000～1500转/分钟)45分钟后，制备成可供薄膜包衣的混悬液。
结果见下表：
结论：由以上结果可知，随着柠檬酸三乙酯用量的增加，不易制成游离膜，b-1、b-2、b-3、b-4批次的样品成膜性最好，b-1批次的样品衣膜弹性无明显改善。因此确定b-2、b-3、b-4批次中柠檬酸三乙酯的加入量为本发明中增塑剂的用量。
本实施例所述的，抗粘剂为硬脂酸、二氧化硅和微粉硅胶中的一种或几种任意比例混合物。
抗粘剂主要用于有粘性的试剂包覆，避免包衣过程中出现粘连现象，抗粘剂可对此加以改善。
本实施例所述的，配方中填充剂滑石粉、抗粘剂和消泡剂二甲基硅油的添加比例为薄膜包衣预混剂的常用比例。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的制造方法，包括以下步骤：
按照质量百分比称取甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石粉和硬脂酸搅拌均匀后，得到混合固体物料；
按照质量百分比称取柠檬酸三乙酯，二甲基硅油加入至所述混合固体物料中，搅拌均匀，得到所述益生菌制剂的薄膜包衣预混剂。
本实施例所述的，先将固体物料混匀，再加入液体物料进行混合，使混合更均匀，避免一次性混匀时，液体与其中某个物料局部先混合造成的物料分布不均匀等现象。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的用途，用于包覆益生菌制剂。
对益生菌进行包衣时，将益生菌制剂置于试验用流化床内，开启流化床，控制流化床排风风机频率和喷枪雾化，使流化床中心导流管中的物料流动均匀。控制物料温度为35～36℃对益生菌颗粒制剂进行包衣。
控制益生菌颗粒包衣增重在20％～30％，使益生菌颗粒制剂在ph1.0的胃液中2小时无开裂变色现象。
益生菌制剂可以改善动物胃肠环境，抑制有害菌生长，并且有效分解饲料中的抗营养因子，释放营养物质，使其能被充分消化吸收，提高饲料的利用率，改善动物的生产性能；包覆了本发明所述的薄膜包衣后，可以使其免受空气中的氧气、水分、二氧化碳、光线、温度变化等影响，从而保证了益生菌制剂的稳定性，避免益生菌制剂在胃液环境2小时不受胃酸侵蚀。
实施例1
益生菌制剂的薄膜包衣预混剂，以质量百分比计，包括：
甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物52％；
滑石粉30％；
增塑剂6％；
抗粘剂11.95％；
二甲基硅油0.05％。
本实施例所述的，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的比例以质量百分比计，比例为1：1。
本实施例所述的，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
本实施例所述的，抗粘剂为硬脂酸。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的制造方法，包括以下步骤：
按照质量百分比称取甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石粉和硬脂酸置于高效制粒机中，开启搅拌设备，搅拌混合10～15分钟，使均匀。将柠檬酸三乙酯，二甲基硅油按处方量加入高效制粒机中混合10～15分钟。将上述薄膜包衣预混剂用纯化水配制成固含量为16％的包衣液，用转速为1000～1500转/分钟的搅拌浆将上述包衣液搅拌45分钟。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的用途，用于包覆益生菌制剂。
将益生菌制剂置于试验用流化床内，开启流化床，控制流化床排风风机频率和喷枪雾化，使流化床中心导流管中的物料流动均匀。控制物料温度为36℃对益生菌颗粒制剂进行包衣，包衣增重控制在益生菌颗粒制剂重量的30％。
实施例2
本实施例是在实施例1的基础上改进的，实施例1中所描述的内容也是本实施例所具有的，此处不再具体赘述。
益生菌制剂的薄膜包衣预混剂，以质量百分比计，包括：
甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物56％；
滑石粉28％；
增塑剂7％；
抗粘剂8.9％；
二甲基硅油0.1％。
本实施例所述的，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的比例以质量百分比计，比例为1：1。
本实施例所述的，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
本实施例所述的，抗粘剂为硬脂酸。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的制造方法，包括以下步骤：
按照质量百分比称取甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石粉和硬脂酸置于高效制粒机中，开启搅拌设备，搅拌混合10～15分钟，使均匀。将柠檬酸三乙酯，二甲基硅油按处方量加入高效制粒机中混合10～15分钟。将上述薄膜包衣预混剂用纯化水配制成固含量为16％的包衣液，用转速为1000～1500转/分钟的搅拌浆将上述包衣液搅拌45分钟。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的用途，用于包覆益生菌制剂。
将益生菌制剂置于试验用流化床内，开启流化床，控制流化床排风风机频率和喷枪雾化，使流化床中心导流管中的物料流动均匀。控制物料温度为36℃对益生菌颗粒制剂进行包衣，包衣增重控制在益生菌颗粒制剂重量的25％。
实施例3
本实施例是在实施例1的基础上改进的，实施例1中所描述的内容也是本实施例所具有的，此处不再具体赘述。
益生菌制剂的薄膜包衣预混剂，以质量百分比计，包括：
甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物69.9％；
滑石粉20％；
增塑剂8％；
抗粘剂2％；
二甲基硅油0.1％。
本实施例所述的，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的比例以质量百分比计，比例为1：1。
本实施例所述的，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
本实施例所述的，抗粘剂为硬脂酸。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的制造方法，包括以下步骤：
按照质量百分比称取甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石粉和硬脂酸置于高效制粒机中，开启搅拌设备，搅拌混合10～15分钟，使均匀。将柠檬酸三乙酯，二甲基硅油按处方量加入高效制粒机中混合10～15分钟。将上述薄膜包衣预混剂用纯化水配制成固含量为16％的包衣液，用转速为1000～1500转/分钟的搅拌浆将上述包衣液搅拌45分钟。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的用途，用于包覆益生菌制剂。
将益生菌制剂置于试验用流化床内，开启流化床，控制流化床排风风机频率和喷枪雾化，使流化床中心导流管中的物料流动均匀。控制物料温度为35℃对益生菌颗粒制剂进行包衣，包衣增重控制在益生菌颗粒制剂重量的20％。
实施例4
本实施例是在实施例1的基础上改进的，实施例1中所描述的内容也是本实施例所具有的，此处不再具体赘述。
益生菌制剂的薄膜包衣预混剂，以质量百分比计，包括：
甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物65.02％；
滑石粉22.5％；
增塑剂6.4％；
抗粘剂6％；
二甲基硅油0.08％。
本实施例所述的，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的比例以质量百分比计，比例为1：1。
本实施例所述的，增塑剂为丙二醇。
本实施例所述的，抗粘剂为二氧化硅。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的制造方法，包括以下步骤：
按照质量百分比称取甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石粉和硬脂酸置于高效制粒机中，开启搅拌设备，搅拌混合10～15分钟，使均匀。将柠檬酸三乙酯，二甲基硅油按处方量加入高效制粒机中混合10～15分钟。将上述薄膜包衣预混剂用纯化水配制成固含量为16％的包衣液，用转速为1000～1500转/分钟的搅拌浆将上述包衣液搅拌45分钟。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的用途，用于包覆益生菌制剂。
将益生菌制剂置于试验用流化床内，开启流化床，控制流化床排风风机频率和喷枪雾化，使流化床中心导流管中的物料流动均匀。控制物料温度为35.5℃对益生菌颗粒制剂进行包衣，包衣增重控制在益生菌颗粒制剂重量的23％。
实施例5
本实施例是在实施例1的基础上改进的，实施例1中所描述的内容也是本实施例所具有的，此处不再具体赘述。
益生菌制剂的薄膜包衣预混剂，以质量百分比计，包括：
甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物55.74％；
滑石粉25％；
增塑剂7.2％；
抗粘剂12％；
二甲基硅油0.06％。
本实施例所述的，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的比例以质量百分比计，比例为1：1。
本实施例所述的，增塑剂为甘油三乙酸酯。
本实施例所述的，抗粘剂为微粉硅胶。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的制造方法，包括以下步骤：
按照质量百分比称取甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石粉和硬脂酸置于高效制粒机中，开启搅拌设备，搅拌混合10～15分钟，使均匀。将柠檬酸三乙酯，二甲基硅油按处方量加入高效制粒机中混合10～15分钟。将上述薄膜包衣预混剂用纯化水配制成固含量为16％的包衣液，用转速为1000～1500转/分钟的搅拌浆将上述包衣液搅拌45分钟。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的用途，用于包覆益生菌制剂。
将益生菌制剂置于试验用流化床内，开启流化床，控制流化床排风风机频率和喷枪雾化，使流化床中心导流管中的物料流动均匀。控制物料温度35℃对益生菌颗粒制剂进行包衣，包衣增重控制在益生菌颗粒制剂重量的26％。
实施例6
本实施例是在实施例1的基础上改进的，实施例1中所描述的内容也是本实施例所具有的，此处不再具体赘述。
益生菌制剂的薄膜包衣预混剂，以质量百分比计，包括：
甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物70％；
滑石粉20.95％；
增塑剂6％；
抗粘剂3％；
二甲基硅油0.05％。
本实施例所述的，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的比例以质量百分比计，比例为1：1。
本实施例所述的，增塑剂为聚乙二醇与柠檬酸三乙酯质量比为1：1的混合物。
本实施例所述的，抗粘剂为硬脂酸与二氧化硅质量比为1：1的混合物。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的制造方法，包括以下步骤：
按照质量百分比称取甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、滑石粉和硬脂酸置于高效制粒机中，开启搅拌设备，搅拌混合10～15分钟，使均匀。将柠檬酸三乙酯，二甲基硅油按处方量加入高效制粒机中混合10～15分钟。将上述薄膜包衣预混剂用纯化水配制成固含量为16％的包衣液，用转速为1000～1500转/分钟的搅拌浆将上述包衣液搅拌45分钟。
本实施例所述的，一种益生菌制剂的薄膜包衣预混剂的用途，用于包覆益生菌制剂。
将益生菌制剂置于试验用流化床内，开启流化床，控制流化床排风风机频率和喷枪雾化，使流化床中心导流管中的物料流动均匀。控制物料温度为35.8℃对益生菌颗粒制剂进行包衣，包衣增重控制在益生菌颗粒制剂重量的28％。
对上述优选的实施例1进行稳定性测试，以未包衣的益生菌颗粒(25～30目)为对比例1，以海藻酸钠为壁材的微胶囊技术制得的包衣为对比例2，实验设计为以益生菌存活率计，均放置在温度为40±2℃，湿度为75％±5％，稳定箱中考查15天数据，实验结果如下表:
对上述优选的实施例2进行稳定性测试，以未包衣的益生菌颗粒(25～30目)为对比例3，以海藻酸钠为壁材的微胶囊技术制得的包衣为对比例4，实验设计为以益生菌存活率计，均放置在温度为40±2℃，湿度为75％±5％，稳定箱中考查15天数据，实验结果如下表:
对上述优选的实施例3进行稳定性测试，以未包衣的益生菌颗粒(25～30目)为对比例5，以海藻酸钠为壁材的微胶囊技术制得的包衣为对比例6，实验设计为以益生菌存活率计，均放置在温度为40±2℃，湿度为75％±5％，稳定箱中考查15天数据，实验结果如下表:
通过以上数据可以得出，益生菌制剂未包衣的状态下长时间储存会因为空气中的氧气、温度、湿度等因素造成存活率下降的现象，也会因为到达动物胃部受胃酸的侵蚀造成失活。用上述益生菌制剂薄膜包衣预混剂包衣后以上现象得到彻底的改善。
未经包衣的益生菌制剂在实验进行到10天的时候全部失去活性，薄膜包衣技术包衣后的益生菌制剂免受温度、湿度影响的能力最强；同时第15天的时候在经过人工胃液考验后薄膜包衣后的益生菌制剂活性远远大于微胶囊技术益生菌制剂活性。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。