针对肌肉质量和/或肌肉量使用橄榄苦苷或姜黄素的组合物和方法与流程

背景技术：

本公开整体涉及使用橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种来改善或保持肌肉质量或肌肉量中的至少一种的组合物和方法。更具体地讲，本公开涉及施用包含橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种的组合物来：治疗肌肉减少症、预防肌肉减少症或减少肌肉减少症的进展；减少肌肉质量或肌肉量中的至少一种的损失；增加肌肉质量或肌肉量中的至少一种；和/或改善肌肉萎缩后肌肉质量或肌肉量中的至少一种的恢复。

肌肉减少症(sarcopenia)被定义为通过骨骼肌肉量和功能的渐进性和广泛性损失来表征的病症。造成这种衰退的原因之一是肌肉的质量的变化(纤维尺寸和数量)。骨骼肌收缩时间、强度和抗疲劳性高度取决于纤维类型分布和肌肉中不同肌球蛋白重链亚型的表达程度。

仍然缺乏维持或改善肌肉质量的有效措施。

技术实现要素：

在一般实施方案中，本公开提供了方法，该方法用于减少个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种的损失、增加肌肉质量或肌肉量中的至少一种和/或改善个体的肌肉萎缩后肌肉质量或肌肉量中的至少一种的恢复。该方法包括向个体施用包含橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种的组合物。

在一个实施方案中，该组合物每周施用至少两次，持续至少一个月的时间段。

在一个实施方案中，个体患有肌肉减少症。

在一个实施方案中，该方法包括在施用组合物之前，将个体识别为需要个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种的损失减少、肌肉质量和/或肌肉量增加和/或肌肉萎缩后肌肉质量或肌肉量中的至少一种的改善的恢复。

在另一个实施方案中，本公开提供了组合物，该组合物包含治疗有效量的橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种，其用于以下的至少一种：(i)减少个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种的损失，(iv)增加个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种，或(v)改善个体的肌肉萎缩后肌肉质量或肌肉量中的至少一种的恢复。

在一个实施方案中，该组合物选自食物组合物、膳食补充剂、营养组合物、营养品、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食品添加剂、药物、饮料及其组合。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备食物组合物的方法。该方法包括将橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种添加到另一种成分中以形成食物组合物，以治疗有效量添加的多酚来减少个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种的损失、增加个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种和/或改善个体的肌肉萎缩后肌肉质量或肌肉量中的至少一种的恢复。

本公开的优点是提供治疗个体的肌肉减少症的组合物，诸如食物产品或食物补充剂。

本公开的另一个优点是提供预防肌肉减少症的组合物，诸如食物产品或食物补充剂。

本公开的另一个优点是提供组合物，诸如食物产品或食物补充剂，该组合物将减少个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种的损失(相对于在食用缺乏该组合物的饮食期间将遭受的损失)。

本公开的另一个优点是提供组合物，诸如食物产品或食物补充剂，该组合物将增加个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种(相对于因食用缺乏该组合物的饮食而存在的情况)。

本公开的另一个优点是提供组合物，诸如食物产品或食物补充剂，该组合物将改善个体的肌肉萎缩后肌肉质量或肌肉量中的至少一种的恢复(相对于因食用缺乏该组合物的饮食而存在的恢复)。

本公开的又一个优点是有利地促进个体的肌肉减少症的减少、预防或治疗。

本公开的另一个优点是提供营养策略，以减少个体的肌肉减少症的发展，尤其是减少老年人的肌肉质量和/或肌肉量的损失。

本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。

附图说明

图1示出了年龄对成年大鼠、早期肌肉减少性大鼠和肌肉减少性大鼠的各种肌肉的骨骼肌肉重量(量)归一化至体重的影响。

图2示出了年龄对成年大鼠、早期肌肉减少性大鼠和肌肉减少性大鼠的胫骨前肌纤维尺寸分布的影响。

图3示出了姜黄素(cur)、芦丁(rut)和橄榄苦苷(ole)对肌肉量与纤维细胞面积之间的相关性(图3a)以及对老年大鼠中面积小于700μm²的细胞的百分比(图3b)的影响。给20个月大的大鼠喂食对照饮食或补充有姜黄素或芦丁或橄榄苦苷的相同饮食3个月。con＝对照饮食，rut＝含芦丁的对照饮食，ole＝含橄榄苦苷的对照饮食，并且cur＝含姜黄素的对照饮食。

具体实施方式

定义

下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。

所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。类似地，所有比率均按重量计，除非另有表示。提及ph时，其值对应于使用标准设备在25℃下测量的ph。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。

此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。

如本文及所附权利要求所用，除非上下文另外明确规定，否则词语的单数形式包括复数。因此，提及“一个”、“一种”和“该”通常包括相应术语的复数形式。例如，提及“成分”或“方法”包括提及多种此类成分或方法。在“x和/或y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“x”或“y”或“x和y”。类似地，“x或y中的至少一种”应被解释为“x”或“y”或“x和y两者”。

与此类似，词语“包括/包含/含有(comprise)”、“包括/包含/含有(comprises)”和“包括/包含/含有(comprising)”都用于包含性而非排他性地解释。同样地，术语“包含”和“或”(“include，”“including”和“or”)都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本公开提供的实施方案可能不含本文未明确公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含/含有”限定的一个实施方案的公开内容，也是“基本上由所公开的组分组成”和“由所公开的组分组成”的多个实施方案的公开内容。“基本上由...组成”意指该实施方案包含超过50重量％的所识别组分，优选至少75重量％的所识别组分，更优选至少85重量％的所识别组分，最优选至少95重量％的所识别组分，例如至少99重量％的所识别组分。

本文使用的术语“示例”(尤其后跟一列术语时)，仅用于举例说明，而不应当被视为排他性的或全面的。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其他实施方案结合，除非另有明确指示。

“动物”包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于啮齿动物；水栖哺乳动物；家养动物，诸如狗和猫；农场动物诸如羊、猪、牛和马；以及人。在使用“动物”、“哺乳动物”或其复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物。如本文所用，术语“患者”应被理解为包括接受或意欲接受本文所定义的治疗的动物，尤其是哺乳动物，并且更尤其是人。虽然本文中常用术语“个体”和“患者”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体”和“患者”是指可受益于治疗的任何动物、哺乳动物或人。

术语“老年人”意指年龄大于60岁、优选大于63岁、更优选大于65岁的人。术语“虚弱”是指身体弱(即不强壮而是脆弱)的人。

术语“治疗(treatment/treating)”包括导致病症或障碍改善，例如减轻、减少、调节或消除病症或障碍的任何效果。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。“治疗”病症或障碍的非限制性示例包括：(1)抑制病症或障碍，即阻止病症或障碍或其临床症状的发展，以及(2)缓解病症或障碍，即，使病症或障碍或其临床症状暂时或永久地消退。治疗可为患者相关的或医生相关的。

术语“预防(prevention/preventing)”是指使得所提及的病症或障碍的临床症状不在可能暴露于或易患上该病症或障碍但尚未经历或表现出该病症或障碍的症状的个体中发展。术语“病症”和“障碍”意指任何疾病、病症、症状或适应症。

相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指(本文所公开的)包含橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种的组合物相对于缺乏橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种但在其它方面相同的组合物的效果。

术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的基本要素和限制，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何其他或可选的成分、组分或限制。

如本文所用，“完全营养”包含种类全面、含量充足的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)和微量营养素，其对于施用该组合物的动物而言足以作为唯一营养源。从这类完全营养组合物中，个体可得到其100％的营养需求。

如本文所用，“肌肉质量”是指每个肌肉细胞的体积或面积，例如，多个肌肉细胞的总体积或总面积除以肌肉细胞的数量。肌肉质量最终与肌肉量相关联，并且最后与如上所述的肌肉减少症相关联。肌肉减少症是肌肉功能损失和肌肉质量损失的组合。

实施方案

申请人研究了成年大鼠、早期肌肉减少性大鼠和肌肉减少性大鼠的肌肉质量。图1示出了肌肉量随肌肉减少症而减少。图2示出了肌纤维横截面积随年龄和肌肉减少症而减少。存在较高百分比的小纤维面积和较低百分比的大纤维面积。

因此，本公开的一个方面是组合物，该组合物包含用于治疗或预防肌肉减少症的橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种，其用于减少个体诸如哺乳动物(例如人类)的肌肉质量或肌肉量中的至少一种的损失、用于增加个体诸如哺乳动物(例如人类)的肌肉质量或肌肉量中的至少一种和/或用于改善个体诸如哺乳动物(例如人类)的肌肉萎缩后肌肉质量或肌肉量中的至少一种的恢复。

本公开的另一方面是方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种的组合物来治疗个体的肌肉减少症、预防个体的肌肉减少症、减少个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种的损失、增加个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种和/或改善个体的肌肉萎缩后肌肉质量或肌肉量中的至少一种的恢复。该方法可包括优选在施用组合物之前，将个体识别为具有选自以下的特征：(i)需要肌肉质量和/或肌肉量的损失减少，(ii)需要改善的肌肉质量和/或肌肉量，以及(iii)需要肌肉萎缩后肌肉质量和/或肌肉量的改善的恢复。

在一个实施方案中，每份组合物包含从0，01mg至约1g的橄榄苦苷和/或姜黄素，优选从0，1mg至1g，更优选从1mg至约1g，最优选从40mg至500mg。例如，每天施用给个体的橄榄苦苷和/或姜黄素的量可为100mg至300mg。一个实施方案的非限制性示例包括每天施用约120mg橄榄苦苷和/或每天施用250mg姜黄素。日剂量可通过每天一份或多份组合物来提供，优选为每天一剂或两剂。

如根据本公开所治疗或预防的肌肉萎缩可由许多原因引起。例如，其可能因缺乏身体活动引起，例如诸如因与衰老相关的体力活动停止或低体力活动(与衰老过程相关的肌肉减少症)、髋部骨折恢复、或疾病的若干种共病(诸如癌症、aids、充血性心力衰竭、copd(慢性阻塞性肺疾病)、肾衰竭、创伤、败血症和严重烧伤)。肌肉萎缩可能是营养不足或不适当或者饥饿所引起。非常普遍地，肌肉萎缩是不使用或不充分地使用相应的肌肉和/或代谢变化所引起。在一些实施方案中，在不改变肌肉功能(例如，步态速度和/或总肌肉强度)的情况下实现改善的或保持的肌肉质量和/或肌肉量。

本公开中所提及的肌肉优选为骨骼肌。例如，本文所公开的组合物可用于减少个体手臂和/或腿部的肌肉质量或肌肉量中的至少一种的损失。所述肌肉可以是下列中的一种或多种：腓肠肌、胫骨肌、比目鱼肌、伸肌、趾长伸肌(edl)、股二头肌、半腱肌、半膜肌或臀大肌。

肌肉萎缩可导致肌肉减少症的障碍，即由于衰老而损失肌肉量、大小和功能。肌肉萎缩可具有不同的级别，诸如当老年人极度虚弱时的严重肌肉萎缩。极度虚弱的老年人在日常活动和照顾自己方面可能有困难。程度不太严重的肌肉萎缩将允许某些运动和某些肌肉活动，但是这些肌肉活动不足以维持完整的肌肉组织。与年龄相关的肌肉减少症的治疗或预防所涉及的机制不同于治疗或预防年轻人的肌肉质量或肌肉量的损失。

本文所公开的组合物包含橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种，并且相对于缺乏此类组合物的饮食，可减少施用该组合物的个体的肌肉质量或肌肉量中的至少一种的损失和/或改善肌肉质量或肌肉量中的至少一种。在一个优选的实施方案中，橄榄苦苷和/或姜黄素存在于食品级材料中。如果材料被普遍接受并被认为对于食品应用是安全的，则该材料被认为是“食品级”的。

橄榄苦苷和/或姜黄素的至少一部分可为纯化的化合物或部分纯化的化合物。橄榄苦苷和/或姜黄素的至少一部分可由一种或多种分别富含橄榄苦苷和/或姜黄素的植物、藻类或真菌提取物或馏分提供。在一个实施方案中，橄榄苦苷和/或姜黄素可为组合物中唯一的多酚。

除橄榄苦苷和/或姜黄素之外，该组合物可还包含来自动物或植物来源的蛋白质源，例如乳蛋白质、大豆蛋白质和/或豌豆蛋白质。在一个优选的实施方案中，所述蛋白质源选自乳清蛋白质；酪蛋白蛋白质；豌豆蛋白质；大豆蛋白质；小麦蛋白质；玉米蛋白质；水稻蛋白质；来自豆类、谷类食物和谷物的蛋白质；及其组合。除此之外或另选地，所述蛋白质源可包含来自坚果和/或籽粒的蛋白质。

所述蛋白质源优选包含乳清蛋白质。乳清蛋白质可以是未水解的或水解的乳清蛋白质。乳清蛋白质可以是任何乳清蛋白质，例如乳清蛋白质可以选自乳清蛋白质浓缩物、乳清蛋白质分离物、乳清蛋白质胶束、乳清蛋白质水解物、酸乳清、甜乳清、改性甜乳清(其中已去除酪蛋白-糖巨肽的甜乳清)、乳清蛋白质的级分及其任何组合。在一个优选的实施方案中，所述乳清蛋白质包括乳清蛋白质分离物和/或改性甜乳清。

如上所述，所述蛋白质源可以来自于动物或植物来源，例如乳蛋白质、大豆蛋白质和/或豌豆蛋白质。在一个实施方案中，所述蛋白质源包含酪蛋白。酪蛋白可以从任何哺乳动物获得，但优选从牛乳获得，并且优选为胶束酪蛋白。

所述组合物可包含一种或多种支链氨基酸。例如，所述组合物可包含亮氨酸、异亮氨酸和/或缬氨酸。所述组合物中的蛋白质源可包括游离形式的亮氨酸和/或结合成肽和/或蛋白质的亮氨酸(诸如乳制品、动物或植物蛋白质)。在一个实施方案中，所述组合物包含其量最多达组合物干物质的10重量％的亮氨酸。亮氨酸可以d-亮氨酸或l-亮氨酸形式存在，优选为l-形式。如果所述组合物包含亮氨酸，则该组合物可以每千克体重提供0.01至0.04g亮氨酸、优选每千克体重提供0.02至0.035g亮氨酸的日剂量施用。这样的剂量特别适用于完全营养组合物，但是普通技术人员将容易地认识到如何针对口服营养补充剂(ons)调整这些剂量。

除橄榄苦苷和/或姜黄素之外，还可在组合物中使用另一种抗氧化剂。例如，这些另外的抗氧化剂可作为富含抗氧化剂的食物组合物或作为其提取物来提供。“富含抗氧化剂”的食物组合物具有每100g组合物至少100的orac(氧自由基吸收能力)评分。

可将包含橄榄苦苷和/或姜黄素的组合物以治疗有效剂量施用给个体，诸如人类，例如老年人。该治疗有效剂量可以由本领域的技术人员确定，并且将取决于本领域的技术人员已知的许多因素，诸如病症的严重程度和个体的体重以及一般状况。

可在个体尚未发展出肌肉减少症的症状的情况下，将所述组合物以足以预防或至少部分地减少发展肌肉减少症的风险的量施用给该个体。这样的量被定义为“预防有效剂量”。同样，确切量取决于与个体相关的多种因素，诸如他们的体重、健康状况和正在损失的肌肉质量或肌肉量。

该组合物优选作为个体饮食的补充剂每天施用或每周至少两次施用。在一个实施方案中，将组合物连续多天施用给个体，优选直至相对于施用前的肌肉质量或肌肉量中的至少一种实现肌肉质量或肌肉量中的至少一种的增加。例如，可将该组合物在至少连续30天、60天或90天内每日施用给个体。又如，可将该组合物在更长时间内施用给个体，诸如1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年。

在一个优选的实施方案中，将所述组合物施用给个体至少3个月，例如3个月至1年，并且优选至少6个月的时间。

上述施用示例不需要无中断的连续每日施用。相反，在施用中可以存在一些短暂的中断，例如在施用期间中断两至四天。施用组合物的理想持续时间可以由本领域的技术人员确定。

在一个优选的实施方案中，将该组合物以口服方式或经胃肠内(例如管饲)施用给个体。例如，该组合物可以饮料、胶囊、片剂、粉末或混悬剂形式施用给个体。

该组合物可以是适合人类和/或动物食用的任何种类的组合物。例如，所述组合物可选自食物组合物、膳食补充剂、营养组合物、营养品、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食品添加剂、药物、饮品和饮料。在一个实施方案中，所述组合物是口服营养补充剂(ons)、完全营养配方、医药、医疗产品或食物产品。在一个优选的实施方案中，该组合物以饮料形式施用给个体。所述组合物可以粉末形式储存在小袋中，然后混悬在液体如水中以供使用。

在不能或不建议口服或经胃肠内施用的一些情况下，所述组合物也可以肠胃外方式施用。

在一些实施方案中，该组合物以单一剂型施用给个体，即所有化合物均存在于一种产品中，该产品将与膳食组合提供给个体。在其它实施方案中，该组合物以分开的剂型共同施用，例如，橄榄苦苷和/或姜黄素与该组合物的一种或多种其它组分分开施用，和/或或橄榄苦苷和/或姜黄素的一部分与橄榄苦苷和/或姜黄素的另一部分分开施用。

在一些实施方案中，该组合物基本上由橄榄苦苷和/或姜黄素以及蛋白质源、游离氨基酸、碳水化合物源、脂肪源、维生素或矿物质中的任选一种或多种组成。在一个实施方案中，包含橄榄苦苷或姜黄素中的至少一种的组合物还包含维生素d。

实施例

以下非限制性实施例提供了开发和支持以下概念的科学数据：施用包含橄榄苦苷和/或姜黄素的组合物，以在施用了该组合物的个体中治疗肌肉减少症、预防肌肉减少症、减少肌肉质量和/或肌肉量的损失、增加肌肉质量和/或肌肉量和/或改善肌肉质量和/或肌肉量的恢复。

老年大鼠是评估营养干预对年龄相关的肌肉衰退的效果的良好模型。通过这个模型，可以观察到，与人类一样，随着年龄的增长，肌肉量和肌肉功能下降并且肌肉质量发生变化。该研究的目的是确定姜黄素、橄榄苦苷和芦丁对老年大鼠肌肉质量的影响以及与肌肉量的相关性。

将20个月大的大鼠分成四组，并接受补充有姜黄素(cur)、橄榄苦苷(ole)或芦丁(rut)的完整饮食3个月。对照组(con)接受纤维素而不是多酚。通过免疫荧光染色和显微镜法分析肌肉中的纤维类型。为进行统计分析，执行与hodges-lehmann相关的精确wilcoxon测试以估计各组之间的差异，并且执行kolmogorov-smimov测试以评估分布的差异。

结果(例如，图3a和图3b中的柱状图)显示，与对照组和芦丁组相比，cur组和cur组表现出更高的肌肉量、更大的纤维横截面积(图3a)和更少量的小纤维面积(图3b)。

结论是，膳食橄榄苦苷和/或姜黄素补充剂可影响肌肉的质量，并且能够作为解决与年龄相关的肌肉衰退的原因之一的解决方案。芦丁补充剂未显示出这种效果。

应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。