本发明涉及功能保健食品技术领域，具体涉及一种牡丹籽油降血脂软胶囊及其制备方法。
背景技术：
随着生活水平的提高，肥胖、营养过剩、不良生活习惯等因素的影响，使高血脂的发病率逐年增加。我国血脂异常患病人数高达2亿，全世界每天因高脂血症引发的心脑血管疾病死亡人数近4000人，我国因高血脂引起的心梗、脑梗、中风、偏瘫、致残、致死人数以每年递增12%的速度上升。目前我国1/3的成年人血脂普遍偏高，每年导致中风的病人近350万人。高血脂被医学界称为“隐形杀手和冠心病“元凶”。因此，降血脂成为当今最热门的话题之一。
红曲为药、食两用型传统中药材，具有明显的降血脂生物活性，其有效降脂成分主要为莫奈可林(monacolink，又称lovastatin洛伐他汀)，系他汀同系物。monacolink及其类似物是人体内hmg-coa还原酶的专一性抑软胶囊，它能竞争性地与hmg-coa还原酶进行结合，使其活性降低，从而抑制tc的合成；同时，通过增高载脂蛋白b、e受体活性而降低含有ldl、idl及vldl的血浆脂蛋白浓度，从而有效降低血液中tc水平，进一步使肝细胞内tc水平下降；并升高hdl—c的浓度，达到降血脂的效果。植物甾醇（phytoster,plantstero），是指植物脂肪中所含的与胆固醇结构十分相似的一些固醇类物质。它们可以抑制胆固醇在肠道中的吸收率。fda（美国食品及药物管理局）已推荐植物甾醇为“降低血脂、预防动脉硬化”的天然保健食品新原料。牡丹籽油富含亚麻酸、亚油酸，亚麻酸具有降低血脂及胆固醇、促进脂肪代谢及肝细胞再生等功效，亚油酸具有抑制胆固醇合成、调节血压等功效。
cn200510021521.6、cn200510022355.1专利是以单一原料红曲加工制成的软胶囊，成分单一。cn201310093762.6专利是以植物甾醇和大豆磷脂为原料开发成的、用于辅助降血脂的软胶囊，与本发明相比缺少降脂效果明显的洛伐他汀成分。cn201210049544.8、cn201310474119.8是牡丹籽油与其他油脂类、植物提取物混合压制的软胶囊，与本发明相比亦缺少降脂效果明显的洛伐他汀成分。cn201511002075.4、cn201310498098.3、cn201410536072.8、cn200510135337.4等专利也报道了降血脂软胶囊的制备方法，与本产品的配方配伍差别很大。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于将降血脂的原料红曲、植物甾醇等均匀的混悬于牡丹籽油中，开发一种具有辅助降血脂功效的、质量稳定的产品，以解决血脂偏高人群的辅助治疗问题。本发明是以药食两用的红曲、新食品原料植物甾醇和牡丹籽油等为原料加工的保健食品，能为广大高血脂人群提供有效的产品。
解决上述技术问题所采用的牡丹籽油红曲植物甾醇软胶囊，其质量配方包括：
药液：
牡丹籽油40.0份～70.0份
植物甾醇类10.0份～40.0份
红曲5.0份～30份
蜂蜡0.1份～0.7份
上述植物甾醇类为植物甾醇、植物甾醇酯中的任意一种。
进一步地，本发明的牡丹籽油降血脂软胶囊还加入了普通食用油、功能性油脂、中医药材提取物等组分。
上述普通食用油为大豆油、玉米油、菜籽油、花生油中的任意一种。
上述其他功能性油脂为沙棘籽油、杜仲籽油、枸杞籽油、元宝枫籽油、鱼油中的任意一种或几种。
上述中药材提取物为丹参、绞股蓝、泽泻、五味子、银杏叶、灵芝中的任意一种提取物或几种药材的混合提取物。
作为优选的配方，本发明的牡丹籽油红曲软胶囊优选质量配方包括：
药液：
牡丹籽油50.0份～60.0份
普通食用油1.0份～5.0份
功能性油脂0.5份～3.0份
植物甾醇类15.0份～30.0份
红曲10.0份～20.0份
中药材提取物0.5份～5.0份
蜂蜡0.3份～0.6份
本发明牡丹籽油红曲软胶囊的制备方法由下述步骤组成：
1、红曲、植物甾醇类、牡丹籽油、普通食用油、其他功能性油脂、中药材提取物、蜂蜡、胶料、增塑剂、纯化水、色素检验合格后供软胶囊使用。
2、胶液配制：按配方比例称取胶料、增塑剂、纯化水，置于化胶罐中，加热至60～70℃，待明胶完全融化，搅拌均匀，加入色素继续搅拌均匀，100目筛过滤，滤液抽真空（-0.07～-0.08mpa）脱气，50～55℃保温，备用。
3、配料：按配方量称取牡丹籽油、普通食用油、其他功能性油脂、蜂蜡加入配料罐中，加热至70℃，使蜂蜡熔融并搅拌均匀，待温度降至35～40℃时加入红曲、植物甾醇类、中药提取物搅拌均匀，过胶体磨研磨，100目筛过滤，抽真空（-0.07～-0.08mpa）脱气，35～40℃保温，备用。
4、压制软胶囊：将上述胶液与囊液进行压丸（温度20～24℃，相对湿度30%～40%，机头送风温度8～12℃，胶盒温度50～55℃，喷头温度40～47℃，胶皮厚度0.7～0.9mm）、定型（温度22～25℃，相对湿度30%～40%）、洗丸、干燥（温度25～28℃，相对湿度20%～30%）、选丸、包装、检验，即得成品（每粒内容物为1.0g）。
以本发明产品制作胶囊时，囊壳的质量配方包括：
囊壳：
胶料20.0份～60.0份
增塑剂10.0份～40.0份
纯化水20.0份～60.0份
色素0.4份～2.0份
优选地，囊壳的质量配方包括：
囊壳：
胶料30.0份～50.0份
增塑剂20.0份～30.0份
纯化水30.0份～50.0份
色素0.6份～1.5份
上述胶料为明胶、阿拉伯胶的任意一种。
上述的色素为焦糖色、二氧化钛、红氧化铁的至少一种。
增塑剂为甘油、山梨醇中的任意一种或混合使用。
本发明的有益效果为：
1、本发明所使用的原料红曲、植物甾醇、牡丹籽油的有效成分洛伐他汀、植物甾醇、亚油酸、亚麻酸均具有明显的降血脂功效。
2、本发明产品采用上述制备工艺，可以较好的保证产品的质量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1.配胶
按配方比例称取明胶、甘油、纯化水，置于化胶罐中加热至65℃，待明胶完全融化，搅拌均匀，加入焦糖色继续搅拌，搅拌均匀，100目尼龙筛网过滤，滤液抽真空-0.07mpa脱气，50℃保温，备用。
2.配料
取39.9g牡丹籽油、0.1g蜂蜡加入配料罐中，加热至70℃，使蜂蜡熔融并搅拌均匀，待温度降至35℃时加入30g红曲、40g植物甾醇，搅拌30min，搅拌均匀，过胶体磨研磨2次，120目筛过滤，抽真空-0.07mpa脱气，35～40℃保温，备用。
3.压丸
分别将囊液和胶液置于软胶囊压丸机料罐中，控制室内温度20℃，相对湿度30%，机头送风温度8℃，胶盒温度50℃，喷头温度40℃，胶皮厚度0.7mm，制成每粒1.0g的软胶囊。
4.定型
成型的软胶囊于滚转笼中定型8小时（温度22℃，相对湿度30%）定型。
5.洗丸
定型后用95%的乙醇洗丸。
6.干燥
置干燥间（温度25℃，相对湿度20%）干燥12小时；
7.选丸
干燥后的软胶囊，经选丸，除去异形丸、漏丸、特大丸、特小丸等不合格者。
实施例2
1.配胶
按配方比例称取阿拉伯胶、山梨醇、纯化水，置于化胶罐中加热至75℃，待阿拉伯胶完全融化，搅拌均匀，加入红氧化铁继续搅拌，搅拌均匀，100目尼龙筛网过滤，滤液抽真空-0.075mpa脱气，52℃保温，备用。
2.配料
取70g牡丹籽油、0.7g蜂蜡加入配料罐中，加热至70℃，使蜂蜡熔融并搅拌均匀，待温度降至37℃时加入19.3g红曲、10g植物甾醇类，搅拌30min，搅拌均匀，过胶体磨研磨2次，120目筛过滤，抽真空-0.075mpa脱气，37℃保温，备用。
3.压丸
分别将囊液和胶液置于软胶囊压丸机料罐中，控制室内温度22℃，相对湿度35%，机头送风温度10℃，胶盒温度53℃，喷头温度44℃，胶皮厚度0.8mm，制成每粒1.0g的软胶囊。
4.定型
成型的软胶囊于滚转笼中定型10小时（温度23℃，相对湿度35%）定型。
5.洗丸
定型后用95%的乙醇洗丸。
6.干燥
置干燥间（温度27℃，相对湿度25%）干燥18小时；
7.选丸
干燥后的软胶囊，经选丸，除去异形丸、漏丸、特大丸、特小丸等不合格者。
实施例3
1.配胶
按配方比例称取明胶、阿拉伯胶、甘油、纯化水，置于化胶罐中加热至65℃，待明胶、阿拉伯胶完全融化，搅拌均匀，加入二氧化钛继续搅拌，搅拌均匀，100目尼龙筛网过滤，滤液抽真空-0.08mpa脱气，55℃保温，备用。
2.配料
取60g牡丹籽油、0.6g蜂蜡加入配料罐中，加热至70℃，使蜂蜡熔融并搅拌均匀，待温度降至40℃时加入5g红曲、34.4g植物甾醇酯，搅拌20min，搅拌均匀，过胶体磨研磨2次，120目筛过滤，抽真空-0.08mpa脱气，40℃保温，备用。
3.压丸
分别将囊液和胶液置于软胶囊压丸机料罐中，控制室内温度24℃，相对湿度40%，机头送风温度12℃，胶盒温度55℃，喷头温度47℃，胶皮厚度0.9mm，制成每粒1.0g的软胶囊。
4.定型
成型的软胶囊于滚转笼中定型12小时（温度25℃，相对湿度40%）定型。
5.洗丸
定型后用95%的乙醇洗丸。
6.干燥
置干燥间（温度28℃，相对湿度30%）干燥24小时；
7.选丸
干燥后的软胶囊，经选丸，除去异形丸、漏丸、特大丸、特小丸等不合格者。
实施例4
制备工艺同实施例1，囊液组分：59.7g牡丹籽油、0.3g蜂蜡、10g红曲、30gβ-谷甾醇。
实施例5
制备工艺同实施例1，囊液组分：64.4g牡丹籽油、0.6g蜂蜡、20g红曲、15gβ-谷甾醇。
实施例6
制备工艺同实施例1，普通食用油、功能性油脂与牡丹籽油一同加入；蜂蜡熔融均匀后，红曲、植物甾醇与中医药材提取物一同加入。囊液组分：49.7g牡丹籽油、5g大豆油、1.5g沙棘籽油、1.5g杜仲籽油、0.3g蜂蜡、10g红曲、30gβ-谷甾醇、1g丹参提取物、1g绞股蓝提取物。
实施例7
制备工艺同实施例1，普通食用油、功能性油脂与牡丹籽油一同加入；蜂蜡熔融均匀后，红曲、植物甾醇与中医药材提取物一同加入。囊液组分：62.4g牡丹籽油、1g玉米油、0.5g枸杞籽油、0.6g蜂蜡、20g红曲、25g菜油甾醇、0.5g泽泻提取物。
实施例8
制备工艺同实施例1，普通食用油、功能性油脂与牡丹籽油一同加入；蜂蜡熔融均匀后，红曲、植物甾醇与中医药材提取物一同加入。囊液组分：47g牡丹籽油、2g菜籽油、1g花生油、2g元宝枫籽油、2.5g鱼油、0.5g蜂蜡、10g红曲、30g豆甾醇、3g五味子提取物、6g银杏叶提取物、1g灵芝提取物。
为了证明本发明的安全有效效果，发明人进行了安全性毒理学试验和动物功能试验，具体试验结果如下：
实验一：安全毒理学试验
1试验方法
选用sd大鼠进行大鼠急性毒性试验、ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验、36天喂养试验。
2试验结果
大鼠急性毒性试验：“红曲植物甾醇牡丹籽油软胶囊”以最大耐受剂量（mtd）20.0g/kg.bw剂量给予大鼠灌胃后，未见动物有明显中毒症状，无动物死亡，试验结束解剖动物，大体观察未见明显异常，根据急性毒性分级标准，急性毒性属无毒级。
三项遗传毒性试验：“红曲植物甾醇牡丹籽油软胶囊”ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验结果均为阴性。
30天喂养试验：将“红曲植物甾醇牡丹籽油软胶囊”设10.0g/kg.bw、5.0g/kg.bw、2.5g/kg.bw（分别相当于人体推荐用量100、50、25倍）三个剂量组，另设溶剂对照组，连续给予大鼠灌胃30天，试验期间动物生长发育良好，各剂量组的动物体重、进食量、食物利用率、血液学指标、血液生化学指标、脏器湿重及脏器/体重比值分别与溶剂对照组比较，差异均无显著性（p＞0.05）；大体解剖观察和组织病理学检查均未见与受试样品有关的异常改变。在剂量范围内未见该受试样品对大鼠各项观察指标产生毒副作用。
3试验结论
本发明具有长期食用安全性。
实验二：动物功能实验
1试验方法
将“红曲植物甾醇牡丹籽油软胶囊”（实施例2配方）设计2.0g、1.0g、0.5g/kg.bw三个剂量组，另设高脂模型对照组、空白对照组（牡丹籽油）、对照组1（牡丹籽油：红曲质量比8：2）、对照组2（牡丹籽油：植物甾醇质量比9：1）及对照组3（大豆油、红曲粉、植物甾醇粉质量比7：2：1），给药剂量等同于高剂量组，用混合型高脂血症动物模型方法造模后，给大鼠连续灌胃30天后进行各测定tc、tg、ldl-c、hdl-c四项指标。
2试验结果
注：各剂量组及空白对照组与高脂模型对照组比较，**表示p＜0.01。
注：各剂量组及空白对照组与高脂模型对照组比较，**表示p＜0.01，*表示p＜0.05。
注：各剂量组及空白对照组与高脂模型对照组比较，p＞0.05。
注：各剂量组及空白对照组与高脂模型对照组比较，**表示p＜0.01。
3试验结论
高脂模型对照组tc、tg、ldl-c值明显高于空白对照组，且差异均有显著性(p＜0.01)，说明高脂模型造模成功。大鼠血清总胆固醇(tc)测定：高剂量组大鼠血清总胆固醇(tc)值较高脂模型对照组结果明显降低，且差异有显著性(p＜0.01)。大鼠血清甘油三酯(tg)测定：高、中剂量组大鼠血清甘油三酯(tg)值较高脂模型对照组结果明显降低，且差异均有显著性(p＜0.01、p＜0.05)。大鼠血清高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)测定：各剂量组大鼠血清高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)值与高脂模型对照组结果比较，差异均无显著性(p＞0.05)。大鼠血清低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)测定：高剂量组大鼠血清低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)值较高脂模型对照组结果明显降低，且差异有显著性(p＜0.01)。因此，可以判定本专利产品具有辅助降血脂功能。
实验三：药代动力学实验
取比格犬36只，雌雄各半，随机分为6组，即实施例4组、实施例5组、实施例6组、对照组4（牡丹籽油：红曲质量比80：20）、对照组5（牡丹籽油：β-谷甾醇质量比70：30）、对照组6（大豆油：红曲粉：β-谷甾醇质量比50：20：30），每组6只服药前禁食12小时，不禁水。每组按2g/kg.bw给药，分别于给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24h用肝素化真空离心管取股静脉血3ml，5000rpm离心10min，取上层血浆，置于-20℃冰箱冷冻保存，备用。经过一周洗净期后，再进行交叉实验。用hplc-ms法测定血样中洛伐他汀、及对应实施例样品的甾醇的血药浓度。
根据测得的血药浓度均数加减标准差-时间关系，分别计算各实施例中主要有效成分的达峰时间tpeak/h、最高血药浓度cmax/(μg·ml-1)、及浓度-时间曲线下面积auc0~24/(μg·h·ml-1)，并根据auc0~24计算实施例的相对生物利用度，相对生物利用度=（auct×dr）/（aucr×dt）×100%。d表示给药中有效成分的剂量。
洛伐他汀血药浓度结果如表5所示：
结果显示，实施例4~6组胶囊与对照组4、6胶囊中的洛伐他汀起效时间接近。计算相对于对照组4的生物利用度可知，实施例4组的红曲相对生物利用度为154.0%，实施例5组产品的红曲相对生物利用度为141.9%，实施例6组产品的红曲相对生物利用度为181.9%，各组产品中红曲的生物利用度显著提高。
β-谷甾醇血药浓度结果如表6所示：
结果显示，实施例4~6组胶囊与对照组4、6胶囊中的β-谷甾醇起效时间接近。计算相对于对照组4生物利用度可知，实施例4组的β-谷甾醇相对生物利用度为135.9%，实施例5组产品的β-谷甾醇相对生物利用度为159.1%，实施例6组产品的β-谷甾醇相对生物利用度为166.4%，各组产品中β-谷甾醇的生物利用度较红曲/β-谷甾醇复方粉剂进一步提高。