本发明属于食品加工领域，具体涉及一种具有免疫调节功能的口腔崩解糖果片。
背景技术：
当前，食品安全、空气污染等问题严重危害着人们的身体健康，同时，吸烟酗酒，工作生活压力大，不良饮食习惯等等，造成多数人免疫力低下，记忆力衰退，视力下降，肝、胃、肾、肺、心脑等脏器超负荷而引起损伤，甚至不孕不育、恶性肿瘤等疾病的发病率逐年升高。
因此，为人们提供具有免疫调节作用的食品变得非常重要。很多药食两用的植物都具有免疫调节作用，因此常常提取出有效物质与其他辅料进行组合使用，但是，这样的形式通常情况下是与辅料混合后经消化道吸收才能发挥作用，常用的剂型有液体制剂、片剂、胶囊剂等，这些剂型的缺点在于，有效物质效果的发挥依赖于消化道对物质的情况，而经消化道吸收的物质在吸收入血发挥作用之前会受到肝脏受过效应的影响，正能能够发作用的部分少之又少，一方面影响了效果，另一方面加重了肝脏的负担。
口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。它一种新的制剂，可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用量小，安全性好，而且口腔崩解片崩解快，作用迅速，因此正逐步成为健康食品加工领域关注的热点。
如专利号cn201810321554.x提供一种虫草舞茸功能性食品，为蛹虫草粉，舞茸粉，沙漠肉苁蓉粉，人参粉，枸杞粉与辅料混合而成的片剂。本发明还提供该虫草舞茸功能性食品的其制备方法和应用。本发明的虫草舞茸功能性食品的成分简单且完全为药食同源成分，口感好，无毒副作用，可作为保健品长期服用，能够作为治疗和调理的双重保健品。本发明的虫草舞茸制品可以提高人体的免疫力，增强人体的体力，抑制肿瘤细胞活性；能有效减少化疗、放疗及手术对患者的伤害，延长患者的生存期。但是该配方存在原料成本偏高，制剂类型不利于吸收的缺点。
专利号cn201910440842.1提供了一种食用组合物及其制备方法，该组合物按重量份计包括以下组份：灵芝60-70份、黄芪55-65份、人参40-50份、茯苓40-50份、蚕蛹25-35份、枸杞子15-25份、蒲公英10-20份和炙甘草5-15份，以灵芝和黄芪为君药，人参和茯苓为臣药，蚕蛹和枸杞子为佐药，蒲公英和炙甘草为使药，并作相宜配伍，不添加任何防腐剂、色素，无毒副作用，使用安全可靠，能够起到护肝、排毒、补气、防癌的作用；该文件的组合物经制成粉末后制备口服制剂，但是未指出为何种口服制剂。
技术实现要素：
本发明为解决上述技术问题，提供了种具有免疫调节功能的口腔崩解糖果片。
具体是通过以下技术方案来实现的：
一种具有免疫调节功能的口腔崩解糖果片，选用以下重量比的原料经提取后与辅料制成：舞茸多糖2-4份，燕窝酸1-5份，蚕蛹肽1-6份，枸杞提取物2-5份。
所述口腔崩解糖果片原料的重量比为：舞茸多糖2-3份，燕窝酸2-3份，蚕蛹肽2-5份，枸杞提取物2-4份。
将上述原料提取后与载体混合均匀，得到原料载体混合物，与填充剂、润滑剂、崩解剂及矫味剂等辅料制成食品级口腔崩解糖果片。
所述口腔崩解糖果片由以下重量百分比的原辅料制成：原料混合物0.8-3％，载体5％-10％，载体填充剂65-85％，润滑剂1-5％，崩解剂2-8％，矫味剂4-10％，柠檬酸钠0.5-1.5％。
所述载体为pvpk30或pvpk90；
所述填充剂由甘露醇与mcc或乳糖或蔗糖质量之比5:1组成；
所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种；
所述崩解剂为pvpp，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中一种或几种；
所述矫味剂可以为甜菊糖苷、低聚果糖、或山梨糖醇等；
优选地，所述载体为pvpk30；所述填充剂由甘露醇与乳糖质量之比5:1组成；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述崩解剂为ppvp；矫味剂为低聚果糖。
本发明还涉及上述具有免疫调节功能的口腔崩解糖果片的制备方法，步骤为：
(1)固体分散体制备
称取处方量的原料与载体，共同研磨20-30min后置于50～60℃干燥器中平衡2～3天，粉碎，过200目筛，即得；
(2)口腔崩解片制备
取处方量的固体分散体和辅料适量，按照等量递加法混匀，粉末直接压片即得，压力为30-40mpa。
有益效果：
本法明主要利用来源于植物体内的天然物质与食品级辅料混合得到具有免疫调节作用的口腔崩解糖果片。
本发明采用的各原料的性能为：
舞茸是一种药食两用的大型真菌,子实体富含人体必需的氨基酸、多种维生素、舞茸多糖和微量元素,具有较高的营养价值，舞茸多糖(maitakepolysaccharide,mp)是从舞茸子实体或其菌丝体中提取出，具有抗肿瘤、增强机体免疫力等多种生物活性。
燕窝性平味甘，燕窝酸，俗称唾液酸，为单糖类转化物，以与蛋白结合的形态出现，主要分组是n-乙酰神经氨酸，占唾液酸的90％，具有抗病毒作用，常用以保护肺部。
蚕蛹中含有大量蛋白，经蛋白酶水解后能产生活性肽，具有降血压、降血糖、降血脂、抗氧化，抑制细菌、病毒、真菌等微生物繁殖，抗疲劳提高免疫力等作用。
中药枸杞子始载于《神农本草经》，并列为上品，具有滋补肝肾、益精明目的作用。地骨皮，具有凉血除蒸，清肺降火的功效。
本研究首次将这四种物质进行组合，并用于增强机体免疫功能。根据中药君臣佐使和性味归经理论，本配方中的舞茸多糖作为免疫调节的君药，燕窝酸为臣药，蚕蛹肽和枸杞提取物为佐使药，四种组分相互协调搭配，通过协同作用增进效果。
口腔崩解片经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，有助于物有效物质发挥作用，于是崩解片的制备工艺是发挥作用的关键。本文件中使用的填充剂都是经过悉心筛选的，避免了一些填充剂吸水结块减缓溶出的问题，再与崩解剂配合，使得口腔崩解糖果片在维持良好片剂形态的同时快速崩解。后经舌下黏膜吸收入血发挥作用，避免了肝脏首过效应，所以，即便本发明中添加的原料含量不多，但是由于本方法提高了原料的利用率，因此达到了良好的效果。
并且，本文件的口腔崩解糖果片通过矫味剂的加入，掩盖了原料物质的苦味，选取的矫味剂都为甜味剂，并非糖类物质，减少了糖果片中的糖，在保证口感的同时避免糖类物质过多摄入，对需要控制糖摄入量的人群十分友好。
1.原料组成筛选
本发明在前期研究时寻找具有免疫调节作用的物质，包括虫草多糖、灵芝多糖、人参多糖、舞茸多糖、燕窝酸、枸杞提取物、红枣提取物、蚕蛹肽等。虫草、灵芝、人参、舞茸同属药食两用真菌，这类真菌在调节人体机能方面早已有了多个研究，但是也因其资源宝贵，所以这些原料带来的成本会较高，因此本发明为了控制成本，仅选择1-2种进行组合，经组合发现，舞茸提取物和蛹虫草多糖的配合具有灵芝和人参的同等效果，尤其是舞茸经提取物舞茸多糖与蚕蛹的活性成分蚕蛹肽的搭配，在小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的测定中，吞噬百分率会增加20-30％左右，因此选择舞茸多糖和蚕蛹肽作为原料添加。
继续添加燕窝、枸杞、红枣混合物使营养变得更丰富，而问题也随之出现，此混合物极不耐保存，当把几种原料混合液混合以后，混合液在实验室条件下3h后，在显微镜下观察到大量的细菌繁殖。猜想是由于营养过于丰盛为微生物营造了良好的生存环境，这会增加后期制备和保存过程中的困难。
经比较品质和效果，最后的原料组成为舞茸多糖、燕窝酸、枸杞提取物、蚕蛹肽，再经实验考查进一步确定每种原料的用量。
2.辅料搭配研究
本研究有意向开发口感与口腔接受度均佳的功能性食品，因此对口崩糖果片的崩解情况、酸甜度、刺激感等方面均需要进行考虑。从常规使用的载体(pvpk30、pvpk90、甘露醇)、填充剂(甘露醇、mcc、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硫酸钙等)、润滑剂(硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉)、崩解剂(pvpp，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠等)、矫味剂(甜菊糖苷、低聚果糖、山梨糖醇等)等进行研究，以硬度、分散均匀性、崩解时间、45分钟溶出度(％)为参考指标，进行辅料的搭配。
结果显示，载体选择pvpk30或pvpk90，用量为5-10％；填充剂选用甘露醇与mcc或乳糖或蔗糖的混合物(质量比5:1)，用量为65-85％；润滑剂选用硬脂酸镁、微粉硅胶，用量为1-5％；崩解剂选用pvpp，用量为2-8％；矫味剂选用低聚果糖，用量为4-10％；硬度能够达到24n以上，全部过24目筛，1分钟以内崩解，45分钟溶出度大于90％；
并且在研究过程中，我们发现加入0.5-1.5％的柠檬酸钠，以上指标不变，但是口崩糖果片的口感得到改善。最终，优选为：载体为pvpk30、用量为5-8％；填充剂为60％甘露醇与12％mcc；润滑剂为0.8％硬脂酸镁+5％微粉硅胶；崩解剂为2-5％的ppvp；矫味剂为4-8％的低聚果糖；另加入0.5-1.5％的柠檬酸钠，硬度达到25n以上，全部过24目筛，1分钟以内崩解，45分钟溶出度大于90％。
具体的，在配方筛选过程中，发明人着重考虑对填充剂进行筛选，并以片剂溶出度和分散均匀性等指标进行考察。
崩解时间采用静态方法，量取37℃水2ml于10ml量筒中，从口腔崩解片接触水开始记时，直至片剂完全崩解成颗粒、无硬芯，即为崩解时间。
分散均匀性考察是将分散片投入100ml(20±1)℃水中振摇，完全均匀分散后粒子应全部通过二号标准筛，同时记录分散时间。
溶出度按照临床研究用质量标准(草案)来衡量，即45分钟取样测定，溶出度≥85％。
筛选结果见表1：(表中适量为前述筛选用量)
结果显示，处方5-6均理想，其中处方5最优。
3.工艺筛选
制备工艺会对口崩片的崩解时限、物理特性等造成影响。故在此比较以下三种工艺制备的分散片的硬度、崩解时间和分散均匀性等指标。
三种工艺的处方相同，选择配方量舞茸多糖，燕窝酸，蚕蛹肽，枸杞提取物，然后主成分即提取混合物用量为整片质量的3％，pvpk308％、甘露醇60％与mcc12％、硬脂酸镁0.8％+微粉硅胶5％、ppvp8％、低聚果糖2％、柠檬酸钠1.2％。
工艺1.
原料与载体共同研磨后过200目筛得固体分散体，取处方量的固体分散体和辅料适量，按照等量递加法混匀，粉末直接压片即得，压力为30mpa。
工艺2.
(1)固体分散体制备称取处方量的原料与载体，共同研磨25min后置于50℃干燥器中平衡3天，粉碎即得；
(2)口腔崩解片制备处方量的固体分散体和辅料适量，按照等量递加法混匀，粉末直接压片即得，压力为30mpa。
工艺3.
(1)固体分散体制备称取处方量的原料与载体，共同研磨25min后置于50℃干燥器中平衡3天，粉碎，过200目筛，即得；
(2)口腔崩解片制备取处方量的固体分散体和辅料适量，按照等量递加法混匀，粉末直接压片即得，压力为30mpa。
比较结果见表2：
以上结果显示，采用第3种工艺方法制备口崩片，效果最好。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
实施例1
产品配方如下(以每片规格300mg为例)：
辅料选择前述产品研究过程中已筛选的辅料。
实施例2
(1)固体分散体制备
随机选取实施例1中1-8的配方，称取2.4g原料混合物与15gpvpk90混合，共同研磨25min后置于55℃干燥器中平衡3天，粉碎，过200目筛，即得；
(2)口腔崩解片制备
取处方量的固体分散体和150g甘露醇、30g乳糖、微粉硅胶45g、羧甲基纤维素钠24g、低聚果糖30g、柠檬酸钠3.6g，按照等量递加法混匀，粉末直接压片即得，压力为30mpa。
制成每片重300mg的分散片100片。
实施例3
(1)固体分散体制备
随机选取实施例1中1-8的配方，称取9g原料混合物与30gpvpk30混合，共同研磨20min后置于60℃干燥器中平衡2天，粉碎，过200目筛，即得；
(2)口腔崩解片制备
取处方量的固体分散体和175g甘露醇、35gmcc、硬脂酸镁30g、pvpp6g、甜菊糖苷12g、柠檬酸钠3g，按照等量递加法混匀，粉末直接压片即得，压力为35mpa。
制成每片重300mg的分散片100片。
实施例4
(1)固体分散体制备
随机选取实施例1中1-8的配方，称取6g原料混合物与18gpvpk30混合，共同研磨30min后置于60℃干燥器中平衡2天，粉碎，过200目筛，即得；
(2)口腔崩解片制备
取处方量的固体分散体和162.5g甘露醇、32.5g蔗糖、硬脂酸镁37.5g、羧甲基淀粉钠18g、山梨糖醇24g、柠檬酸钠1.5g，按照等量递加法混匀，粉末直接压片即得，压力为40mpa。
制成每片重300mg的分散片100片。
实施例5
(1)固体分散体制备
随机选取实施例1中1-8的配方，称取4.5g原料混合物与24gpvpk90混合，共同研磨25min后置于55℃干燥器中平衡3天，粉碎，过200目筛，即得；
(2)口腔崩解片制备
取处方量的固体分散体和150g甘露醇、30g蔗糖、微粉硅胶45g、pvpp6、山梨糖醇30g、柠檬酸钠4.5g，按照等量递加法混匀，粉末直接压片即得，压力为35mpa。
制成每片重300mg的分散片100片。
经检测，采用实施例1的配方1-8，经过实施例2-5的处理后，每片中舞茸多糖的含量为0.2-0.75mg，燕窝酸的含量为0.52-1.32mg。
实施例6
1)固体分散体制备
按照实施例1中的9-10配方，称取原料混合物与适量pvpk90混合，共同研磨25min后置于55℃干燥器中平衡3天，粉碎，过200目筛，即得；
(2)口腔崩解片制备
取处方量的固体分散体和150g甘露醇、30g蔗糖、微粉硅胶45g、pvpp6、山梨糖醇30g、柠檬酸钠4.5g，按照等量递加法混匀，粉末直接压片即得，压力为35mpa。
制成每片重300mg的分散片100片。
经检测，配方9、10中每片中舞茸多糖的含量为0.12、0.89mg，燕窝酸的含量为0.45mg、1.67mg。
实验例1：稳定性考察
将本发明实施例2-5、6制得的制剂进行片剂稳定性考察，结果经过一年后，本发明产品有效成分含量未降低，各种检查均符合2015版《中国药典》对片剂的标准要求，但实施例6中低配方量(配方9)的有效成分含量不理想。
实验例2：免疫调节实验
实验方法：健康昆明小鼠60只，随机分为4组，分为空白对照组、免疫抑制模型组、实施例2组、配方9组、专利号组cn201810321554.x(记为对照1组)、专利号组cn201910440842.1(记为对照2组)，每组10只。除空白对照组外，其余5组前5天按剂量70mg/kg腹腔注射环磷酰胺，空白组给予同剂量的生理盐水，第6天开始实施例2组、配方9组、对照1组、对照2组分别给予剂量2.4g/kg的崩解片溶液，所有崩解片溶液由崩解片溶解于质量5倍的生理了盐水中得到。连续灌胃十天。模型组及空白组分别给予相同体积的生理盐水。所有药品均用生理盐水现用现配。
指标测定：
腹腔巨噬细胞吞噬功能测定
小鼠末次给药后1h，各试验组取6只小鼠，腹腔注射1％鸡红细胞悬液0.5ml，1h后颈椎脱臼处死小鼠。腹腔注射200μlpbs，反复冲洗后，抽取腹腔液均匀涂片，置于湿盒中37℃孵育30min，生理盐水冲洗，gimsa染色镜检。每片计数200个巨噬细胞，计算吞噬百分率和吞噬指数。
吞噬百分率＝吞噬红细胞的巨噬细胞数/200个巨噬细胞数
吞噬指数＝被吞噬的红细胞数/200个巨噬细胞数
实验结果如表1所示：
与空白对照组相比，模型组小鼠的腹腔巨噬细胞吞噬率和吞噬指数显著下降(p<0.05)，实施例2组、配方10组、对照2组与模型组相比，吞噬率和吞噬指数升高，差异极显著(p<0.01)；对照1组与空白组不具有显著性差异(p>0.05)；实施例2组的吞噬率和吞噬指数高于配方10组、对照2组但差异不显著。
环磷酰胺为一种烷化剂，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。本试验以环磷酰胺作为免疫抑制模型的制备药物。巨噬细胞不仅是非特异性免疫反应的主要成分，也是机体免疫监监视功能重要的效应细胞。通过巨噬细胞吞噬功能的影响可以一定程度上反应不同组别的免疫调节效果。对照1组均能提高环磷酰胺引起的巨噬细胞吞噬能力的降低，说明它们均能不同程度的提高腹腔巨噬细胞的吞噬功能。在其中实施例具有最好的提高腹腔巨噬细胞的吞噬功能效果。