发明领域本发明涉及用于提供随着时间的持续的能量释放及调节餐后血糖水平的组合物。还设想了将高血糖指数(gi)碳水化合物递送至哺乳动物的血流中的方法。发明背景碳水化合物在人肠道中的吸收曲线取决于涉及的碳水化合物的类型，并且尤其是碳水化合物的血糖指数(gi)值。复合碳水化合物(诸如在豌豆、豆类、蔬菜和全谷物中发现的)具有低gi值(指数小于55)，因为它们必须在人肠道中分解并且因此在血流中被缓慢吸收，提供持续的能量释放，而没有餐后血糖水平的峰值。相反，简单的碳水化合物(即单糖和二糖)被迅速吸收到血流中，导致在60-90分钟的消耗时间内产生血糖水平的尖峰。身体不得不努力地工作以快速地吸收和代谢简单的糖类，这在受试者中导致疲倦感。在患有某些代谢紊乱的受试者中，尤其在患有胰岛素产生失调诸如ii型糖尿病的那些受试者中，高gi糖类的消耗所特有的血糖水平的尖峰可能是极其危险的，因为可利用的胰岛素不足以适当地代谢高血糖水平。因此，具有ii型糖尿病的受试者必须避免高能量糖产品，并且使用较低能量产品满足其能量需求，这可能导致热量摄入不足。本发明的目的是克服上述问题中的至少一个。技术实现要素：本发明解决了以下需要：包含高gi碳水化合物的食品以持续的方式被吸收到血流中，具有减弱的餐后血糖水平的尖峰。糖被包含在被配置成通过哺乳动物的胃运输并且回肠释放的耐胃载体内。申请人获得的数据(图1)示出，当糖类在胃运输期间受到保护并且在回肠/远侧肠中释放时，能量随着时间以持续的方式释放，并且避免了在常规糖递送情况下出现的血糖水平的尖峰，使得本发明的组合物适合用于具有代谢紊乱诸如ii型糖尿病或代谢综合征的患者。此外，所述组合物提供了具有低gi糖的释放概况的高gi糖的能量含量，其允许否则将不得不避免包含高gi糖的产品的糖尿病受试者使用。所述组合物可以作为餐食替代品摄取(并且可以包括其他营养成分，诸如蛋白质和脂肪)，或者它可以在餐食之间摄取以有助于调节餐食之间的葡萄糖水平，或者它可以与包括未包衣的碳水化合物的餐食一起摄取，其中它帮助减弱归因于未包衣的碳水化合物的血糖水平的尖峰。包衣的高gi糖通常以微粒的形式提供，并且微粒可以具有其中所述碳水化合物核包含在耐胃、回肠敏感的壳内的核-壳形态，或者可以具有其中碳水化合物团块(pocket)分散在整个连续的基质中的多核形态。所述组合物可以是微粒粉末，或者包含微粒的营养组合物，例如食品或饮料。所述组合物也可以向风险群体(糖尿病受试者、糖尿病前期受试者、肥胖受试者)施用以调节这些受试者的餐后血糖水平或增加对胰岛素的敏感性。令人惊奇的是，申请人已经发现所述微粒粉末具有甜味，尽管蔗糖包含在保护性壳内(图2)。根据本发明的第一方面，提供了用于调节餐后血糖水平的方法的组合物，所述组合物包括碳水化合物，所述碳水化合物包含在被配置成在远侧回肠中释放碳水化合物的耐胃、回肠敏感、无孔载体内。根据本发明的其他方面，提供了用于抑制餐后血糖水平的尖峰的方法的组合物，所述组合物包括碳水化合物，所述碳水化合物包含在被配置成在远侧回肠中释放碳水化合物的耐胃、回肠敏感、无孔载体内。根据本发明的其他方面，提供了用于使血糖稳态正常化的方法的组合物，所述组合物包括碳水化合物，所述碳水化合物包含在被配置成在远侧回肠中释放碳水化合物的耐胃、回肠敏感、无孔载体内。根据本发明的其他方面，提供了用于在受试者，特别是患有以胰岛素产生失调为特征的代谢紊乱的受试者中增加对胰岛素的敏感性的方法的组合物，所述组合物包括碳水化合物，所述碳水化合物包含在被配置成在远侧回肠中释放碳水化合物的耐胃、回肠敏感、无孔载体内。根据本发明的进一步方面，提供了将高血糖指数(gi)碳水化合物递送到哺乳动物的血流中的方法，所述方法提供了持续的能量释放，具有减弱的餐后血糖水平的尖峰，所述方法包括以下步骤：提供包括高gi碳水化合物的组合物，所述高gi碳水化合物包含在被配置成在远侧回肠中释放碳水化合物的耐胃、回肠敏感、无孔载体内；以及向所述哺乳动物口服施用所述组合物。所述组合物可以是食物、饮料、食物补充剂、食物成分，或治疗产品或药物产品。所述组合物可以是粉末。在一种实施方式中，所述组合物中的全部或基本上全部碳水化合物(即至少90％的碳水化合物)包含在被配置成在远侧回肠中释放碳水化合物的耐胃、回肠敏感、无孔载体内。在一种实施方式中，包含在耐胃、回肠敏感、无孔载体内的碳水化合物以微粒提供。在一种实施方式中，所述微粒包括核和微囊化所述核的无孔壳，其中所述核包括所述碳水化合物或基本上由所述碳水化合物组成(单核形态)。在一种实施方式中，所述载体是基质，并且所述碳水化合物分散在整个所述基质中(多核)。在一种实施方式中，所述碳水化合物是高gi碳水化合物或包括高gi碳水化合物。在一种实施方式中，所述碳水化合物是固体形式。在一种实施方式中，所述微胶囊通过流化床干燥形成。在一种实施方式中，所述碳水化合物是液体形式。在一种实施方式中，所述微胶囊通过喷嘴挤出，优选喷嘴共挤出形成。在一种实施方式中，所述组合物以单位剂量形式提供，其中所述组合物包括包含在所述微粒内的100至1000kcal的碳水化合物。在一种实施方式中，所述碳水化合物选自单糖和二糖，或其组合。在一种实施方式中，所述组合物包括人工甜味剂。在一种实施方式中，所述组合物中的至少90％的碳水化合物包含在被配置成在远侧回肠中释放碳水化合物的耐胃、回肠敏感、无孔壳内。在一种实施方式中，所述载体包括聚合的蛋白质或基本上由聚合的蛋白质组成。在一种实施方式中，所述蛋白质包括变性的或水解的蛋白质。在一种实施方式中，所述蛋白质选自乳品蛋白质或植物蛋白质。在一种实施方式中，所述组合物包括蛋白质和脂肪。在一种实施方式中，所述组合物是食物成分粉末。在一种实施方式中，所述食物成分粉末通过喷嘴挤出或流化床干燥形成。在一种实施方式中，所述组合物是食物或饮料产品。在一种实施方式中，至少85重量％的所述微粒是碳水化合物(通常为高gi碳水化合物)。在一种实施方式中，用途是用于在具有代谢疾病诸如糖尿病的受试者中调节血糖水平。在一种实施方式中，在餐食前，例如在餐食前1-3小时施用所述组合物。根据本发明的其他方面，提供了组合物作为低gi食物成分的用途，其中所述组合物是其中的微粒包括高gi糖的微粒粉末，所述高gi糖包含在被配置成在远侧回肠中释放碳水化合物的耐胃、回肠敏感、无孔载体内。根据本发明的其他方面，提供了制备微粒食物成分的方法，所述方法包括以下步骤：在流化床干燥器上干燥碳水化合物；以及在干燥期间同时将耐胃、回肠敏感的包衣材料喷射到碳水化合物材料上。在一种实施方式中，所述包衣材料是蛋白质，通常是变性的或水解的蛋白质。在一种实施方式中，所述蛋白质是乳品蛋白质或植物蛋白质。在其他方面，本发明提供了微粒组合物，其中所述微粒包括碳水化合物核，所述碳水化合物核包含在被配置成在回肠中释放碳水化合物的耐胃、回肠敏感的载体内。在一种实施方式中，所述微粒具有包括碳水化合物核的核-壳形态，其中所述载体包括包围所述核的壳。在一种实施方式中，所述载体是基质，并且所述碳水化合物分散在整个所述基质中(多核)。在一种实施方式中，所述载体包括聚合的蛋白质或虫胶膜。在一种实施方式中，所述蛋白质是变性的或水解的蛋白质。在一种实施方式中，所述蛋白质是乳品蛋白质或植物蛋白质。在一种实施方式中，所述组合物包括100-1000kcal的碳水化合物，其中所述碳水化合物包含在所述微粒内。在一种实施方式中，所述碳水化合物核基本上由碳水化合物组成。在一种实施方式中，所述碳水化合物是高血糖指数碳水化合物。在一种实施方式中，所述蛋白质是变性的或水解的蛋白质，并且脂质核基本上由脂质组成。在一种实施方式中，所述蛋白质是变性的或水解的蛋白质，并且所述组合物包括包含在所述微粒内的100-1000kcal的碳水化合物。在一种实施方式中，所述蛋白质是变性的或水解的植物蛋白质或乳品蛋白质，所述碳水化合物核基本上由碳水化合物组成，并且所述组合物包括100-1000kcal的碳水化合物，其中所述碳水化合物包含在所述微粒内。在一种实施方式中，所述微粒通过流化床干燥生产。在一种实施方式中，所述微粒通过微喷嘴共挤出生产。在一种实施方式中，所述微粒具有如通过激光衍射法测定的小于500微米的平均尺寸。在一种实施方式中，所述微粒具有如通过激光衍射法测定的小于200微米的平均尺寸。在一种实施方式中，所述组合物是单位剂量组合物(例如，胶囊或片剂，或小袋)。在一种实施方式中，对微粒进行干燥。在其他方面，本发明提供了生产微粒组合物的方法，所述微粒组合物包括碳水化合物核，所述碳水化合物核包含在被配置成在回肠中释放碳水化合物的耐胃、回肠敏感的载体内，并且其中所述载体优选包括由变性的或水解的蛋白质或虫胶形成的聚合的膜。在一种实施方式中，所述方法采用具有内喷嘴和围绕内喷嘴同心布置的外喷嘴的双同心喷嘴挤出机，所述方法包括以下步骤：通过内喷嘴挤出碳水化合物并且同时通过外喷嘴挤出变性的或水解的蛋白质分散体(或虫胶)以形成微滴，以及在聚合浴中聚合微滴以形成微粒，并且任选地对微粒进行干燥。在其他实施方式中，所述方法包括提供以下步骤：在流化床上使碳水化合物微粒固化，将蛋白质溶液(即5-15％w/v)喷射到床上以对碳水化合物微粒进行包衣并且形成微粒，以及对所述微粒进行干燥。在一种实施方式中，将第二蛋白质溶液(5-15％w/v)喷射到所述干燥的微粒上。在一种实施方式中，所述第二蛋白质溶液包括在弱酸性缓冲液中的蛋白质。在一种实施方式中，所述微粒通过以下生产：在升高的温度条件下，通过经由在通过喷嘴的升高的压力下的挤出的雾化来处理液体制剂，以生成基本上包括脂质核的微胶囊。本发明的其他方面和优选的实施方式在下文陈述的其他权利要求中定义和描述。附图说明图1：测试日的时间线。在身体组成分析和空腹之后摄食测试饮品(微粒材料或对照)。在如表中所指明的几个时间点收集血样、视觉模拟评分法(vas)评分。测量血浆中的葡萄糖和胰岛素浓度。在施用微粒化碳水化合物3h之后随意施用餐食。图2.进行的感觉分析进一步认可了微粒化材料的各种感官属性，即甜味图3a：在摄食微粒化饮品之后的时间段(180min)期间的平均值±sem血浆葡萄糖浓度。使用梯形规则计算auc。相对于靶向在远侧回肠/肠中释放的微粒化碳水化合物，在摄食靶向在胃中释放的微粒化碳水化合物之后，观察到血浆葡萄糖浓度的显著性差异，(n＝76)p<0.0001。auc，曲线下面积。图3b：在摄食微粒化饮品之后的时间段(180min)期间的血浆葡萄糖浓度。相对于靶向在远侧肠中释放的微粒化碳水化合物，在摄食靶向在胃中释放的微粒化碳水化合物之后，观察到血浆葡萄糖浓度的显著性差异，(n＝8)p<0.001。对照组胰岛素产生(图4)不能维持正常血糖范围，因此观察到血管葡萄糖过载。微囊化的材料由于在远侧肠中较低的吸收能力而导致持续的正常血糖浓度。图4a.在摄食包含在胃中释放的碳水化合物微粒的微粒化饮品或包含在远侧肠中释放的碳水化合物微粒的测试饮品之后的时间段(预定0到180min)期间测量的总血浆胰岛素响应。以iu/ml测量胰岛素。图4b.与对照成分比较摄食微囊化的碳水化合物混合物之后血液中的胰岛素浓度。在摄食包含在胃中释放的碳水化合物微粒的微粒化饮品或包含在远侧肠中释放的碳水化合物微粒的测试饮品之后的时间段(预定0到180min)期间测量的总血浆胰岛素响应。以iu/ml测量胰岛素。由于近侧肠中更大的碳水化合物吸收能力，对照组中的胰岛素水平增加到更大的程度。即使具有这种增加，在对照组中也不能维持血液正常血糖浓度(图3b)。微囊化的材料显示出较低的总胰岛素浓度，但保持了正常血糖范围(图3)。图5.相对于在远侧肠中释放的碳水化合物微粒，在摄食包含在胃中释放的碳水化合物微粒的微粒化测试饮品之后的时间段(预定0到180min)期间测量的三小时auc总血浆pyy。以pg/ml测量pyy。图6.在施用靶向在胃中释放的碳水化合物微粒(n＝8)和施用靶向在远侧肠中释放的碳水化合物微粒之后的auc总血浆pyy浓度(t＝0)。图7.相对于在远侧肠中释放的碳水化合物微粒，在胃中释放的碳水化合物微粒(n＝8)在180min时的pyy血浆浓度(pg/ml)。通过elisa分析测量总血浆pyy水平。结果以平均±sem表示。图8a和图8b由共挤出微喷嘴包囊方法生成的不同大小的碳水化合物微粒的光学显微镜图像；比例尺条表示50微米。图8c展示了防御胃和其他应激环境的干燥的碳水化合物微粒的无孔外壳。图9示出了由流化床技术(a)以及共挤出和流体包囊方法(b和c)生成的不同大小和不同形态的碳水化合物微粒的共焦激光扫描显微镜图像(clsm)。使用荧光染料(尼罗红和固绿)以区分蛋白质和碳水化合物组分。图10示出了与对照成分比较，在摄食微囊化的碳水化合物混合物之后血浆中的胰高血糖素样肽1(glp-1)。由于在回肠(其为glp-1产生l-细胞的主要部位)中的溶解和释放，glp-1可能在微囊化的制剂中保持较高。具体实施方式本文提及的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献出于所有目的均通过援引并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请被特别地且单独地指明出以通过援引并入并且充分陈述其内容。定义和一般优选当在本文中使用时，除非另外具体说明，否则以下术语除了本领域中可能享有的任何较宽(或较窄)的含义以外，还旨在具有以下含义：除非上下文另外要求，否则本文使用的单数应理解为包括复数，反之亦然。术语“一个(种)(a)”或“一个(种)(an)”用于实体时应理解为是指一个(种)或多个(种)实体。因此，术语“一个(种)(a)”(或“一个(种)(an)”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文可互换使用。本文所用术语“包括(comprise)”或其变体诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”应理解为表示包括任何所列举的整数(例如，特点、元素、特征、性质、方法/工艺步骤或限制)或整数组(例如，特点、元素、特征、性质、方法/工艺步骤或限制)，但不排除任何其他整数或整数组。因此，本文所用术语“包括”是广义的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的整数或方法/工艺步骤。本文所用术语“疾病”用于定义损害生理功能并且与特定症状相关的任何异常病症。该术语广泛地用于包括任何疾患、病患、异常、病理学、病态、病症或综合征，其中无论病因的性质如何(或实际上是否建立了疾病的病因学基础)，生理功能均受到损害。因此，它包括由感染、创伤、损伤、外科手术、放射学消融、中毒或营养缺乏引起的病症。本文所用术语“以胰岛素产生失调为特征的代谢紊乱”是指ii型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、炎性疾患、代谢综合征、免疫代谢功能障碍、内质网应激、炎性小体活化和发病机制。本文所用术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指治愈、改善或减轻疾病的症状或消除其病因(或减轻其病因的影响)的干预(例如向受试者施用药剂)。在这种情况下，该术语与术语“治疗(therapy)”同义使用。本文所用术语“感觉分析”是对五种感觉(视觉、听觉、嗅觉、味觉和触觉)的反应，特别是对碳水化合物微粒化物质的特征的味觉的研究。该分析不仅涉及对组合物的“喜欢和不喜欢”，还科学地测量、分析和解释对物理刺激的心理反应，因此属于心理物理学的专业领域。在这种情况下，该术语与术语“甜(sweet)”同义使用。在优选的实施方式中，受试者是人。本文所用术语“刺激误差”是在研究参与者受到样品的一些特征(即，大小、形状、颜色等)的影响时发生。在这种情况下，该术语与术语“刺激(stimulus)”同义使用。在优选的实施方式中，受试者是人。另外，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指预防或延迟疾病的发作或进展或者降低(或根除)其在受治疗的群体中的发生率的干预(例如向受试者施用药剂)。在这种情况下，术语治疗(treatment)与术语“预防(prophylaxis)”同义使用。本文所用的药剂的有效量或治疗有效量定义了可以向受试者施用而没有过度的毒性、刺激、变态响应或其他问题或并发症的量，其与合理的益处/风险比相称，但足以提供期望的效果，例如通过永久或暂时地改善受试者的病症而表现出治疗或预防。取决于个体的年龄和一般病症、施用方式和其他因素，该量将因受试者而变化。因此，尽管不可能规定确切的有效量，但本领域技术人员应能够使用常规实验和背景一般知识确定在任何个体情况中的适当的“有效”量。在该背景下产生的治疗结果包括根除或减轻症状、减轻疼痛或不适、延长存活、改善迁移率和其他临床改善的标志物。治疗结果不必是完全治愈。在上文定义的治疗和有效量的背景下，术语受试者(在背景允许的情况下，它将理解为包括“个体”、“动物”、“患者”或“哺乳动物”)定义了指明进行治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括但不限于人、家畜、农场动物、动物园动物、运动动物、宠物动物，诸如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛；灵长类动物，诸如猿、猴子、猩猩和黑猩猩；犬科动物，诸如狗和狼；猫科动物，例如猫、狮子和老虎；马科动物，例如马、驴和斑马；食用动物，例如牛、猪和羊；有蹄类动物，例如鹿和长颈鹿；和啮齿动物，例如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠。在优选的实施方式中，受试者是人。本文所用作为应用于餐后血糖水平的术语“调节”意指与含有相同类型和量的碳水化合物的常规组合物(其中没有保护碳水化合物免于胃或回肠释放)比较，提供随时间的持续的能量释放和/或对餐后血糖水平的尖峰的减弱或抑制。本发明的组合物以被配置成在通过胃运输和保护期间包含碳水化合物并且在回肠中释放全部的碳水化合物负载的微囊化的或受保护的形式提供高gi碳水化合物。本文包含的数据示出，当碳水化合物在回肠中释放时，作为碳水化合物在回肠中的缓慢和延长的吸收的结果，血糖水平的增加水平被减弱，从而提供了更加持续的能量释放。这尤其适合于血糖尖峰对其有危险的某些受试者，例如患有ii型糖尿病的受试者，以及归类为糖尿病前期的受试者，例如患有代谢综合征的受试者，超重/肥胖受试者、或患有心血管疾病、炎性疾患、代谢综合征、免疫代谢功能障碍或内质网应激的受试者。因此，本发明的使用有助于预防或减弱血糖水平的尖峰、产生血糖稳态，并且特别是有助于将餐后血糖水平正常化至正常健康受试者的参考水平。在一种实施方式中，本发明的组合物用于在包括组合物的餐食后30分钟内将血糖水平正常化至低于180mg/dl、170mg/dl、160mg/dl、150mg/dl或150mg/dl。本文所用术语“使血糖稳态正常化”意指促进受试者中胰岛素和胰高血糖素的平衡，这有助于将血糖维持在健康受试者的水平。本文所用作为应用于血糖水平的术语“餐后”意指在组合物被消耗后15min-2小时的时间段，或在餐食前1-3小时施用组合物的情况下，意指在餐食被消耗后的时间段(即，1-2小时)。本发明的组合物有助于提供来自高gi糖的持续的能量释放，并且与消耗等量的未完全防御胃部释放的相同碳水化合物比较，可以减弱、抑制或避免餐后血糖水平的尖峰。本文所用术语“组合物”是指适合于口服施用的组合物，并且包括食物、饮料、食物补充剂、食物成分(例如包含微粒的粉末)、治疗组合物和药物组合物。组合物包括以下或由以下组成：包含在耐胃且回肠敏感的壳内的高gi碳水化合物。本文所用术语“微粒(microparticle)”或“微粒(microparticulate)”是指具有小于1000微米的平均尺寸的颗粒，其包含通过被配置成回肠释放的外部无孔载体的保护而免于胃释放的碳水化合物。微粒可以具有单核或多核形态。微粒可以通过许多不同的方法，包括流化床干燥方法和微喷嘴挤出方法形成。微喷嘴挤出方法在文献中描述，并且通常采用通过合适的挤出机微挤出微珠，然后在合适的缓冲浴，例如含有酸性缓冲液、抗坏血酸盐或钙缓冲液的浴中固化微珠。可以使用单个微喷嘴系统，其中碳水化合物和壳形成材料(即变性的或水解的蛋白质)以单个悬浮液提供，所述悬浮液通过挤出机挤出以形成微滴，在固化浴中固化所述微滴，然后干燥。这样的微粒通常具有例如变性的或聚合的蛋白质的固体基质以及分散在整个所述基质中的碳水化合物团块。替代地，可以采用双微喷嘴系统，其中碳水化合物从中心微喷嘴微挤出，并且壳形成材料可以通过外部同心的微喷嘴微挤出，由此形成具有微囊化在外壳内的碳水化合物核的液滴(微喷嘴共挤出)。然后将微滴在胶凝浴中固化。形成微粒的挤出微方法描述于wo2010/119041、wo2014/198787、wp2016/096929、wo2016/178202和wo2016/185053。通常，该方法在本文中被称为“挤出方法”或“微喷嘴挤出方法”。微粒也可以通过其他非喷嘴挤出方法形成，例如借助于在下文描述的流化床系统(亦称流化床干燥)中喷涂，其细节是本领域技术人员已知的并且在文献，例如(anal,a.,etal.,2007.recentadvancesinmicroencapsulationofprobioticsforindustrialapplicationsandtargeteddelivery.trendsinfoodscienceandtechnology,volume18,issue5,pg.240–251)(nazzaro,f.,etal.,2012.microencapsulationinfoodscienceandbiotechnology,currentopinioninbiotechnology,volume23,issue2,2012,pg182-186)中描述。在这些实施方式中，每个微粒可以包括小微粒的团块，并且核通常是固体。采用的以生产微粒的工艺的主要部分是通过无孔的耐胃且能够回肠释放的外壳(包衣)来保护核。在一种实施方式中，所述微粒通过以下生产：在升高的温度条件下，通过经由在通过喷嘴的升高的压力下的挤出的雾化来处理液体制剂，以生成基本上包括脂质核的微胶囊。在下文描述的实施方式中，出于此目的，申请人已经使用了热处理的蛋白质(例如，变性的牛奶、酪蛋白或乳清蛋白)，但也可以使用适合于胃保护和回肠释放的其他包衣材料。在本发明的优选实施方式中，包衣是蛋白质材料，特别是牛奶或植物蛋白质。在本发明的一种实施方式中，微粒或微胶囊是干燥的。本文所用作为应用于组合物(或包含在组合物中的微粒)的术语“耐胃”意指组合物或微粒可以在模拟的胃消化模型中完整地存活至少60-120分钟，其在minekusetal.,1999and2014(acomputer-controlledsystemtosimulateconditionsofthelargeintestinewithperistalticmixing,waterabsorptionandabsorptionoffermentationproduct,minekus,m.,smeets-peetersm,bernaliera,marol-bonnins,havenaarr,marteaup,alricm,fontyg,huisin'tveldjh,appliedmicrobiologybiotechnology.1999dec；53(1):108-14)和(minekusetal.,2014,astandardisedstaticinvitrodigestionmethodsuitableforfood–aninternationalconsensus,minekus,a.etal.,foodfunction,2014,5,1113)中描述。本文所用作为应用于组合物(或包含在组合物中的微粒)的术语“回肠敏感”意指组合物或微粒能够在哺乳动物的回肠中体内释放其内容物。本文所用术语“包衣材料”或“载体材料”是指为gras状态并且能够形成载体例如围绕碳水化合物的壳或包衣以及是耐胃的且能够回肠释放的材料。在优选的实施方式中，包衣材料是蛋白质，优选乳品蛋白质或植物性蛋白质。在一种实施方式中，蛋白质是变性的或水解的蛋白质。在一种实施方式中，乳品蛋白质选自牛奶蛋白浓缩物、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物和酪蛋白酸盐，例如酪蛋白酸钠或酪蛋白酸钙。植物性蛋白质可以是来源于豌豆、蛋、小麦或大米或其任意组合的蛋白质。蛋白质可以是浓缩物或分离物的形式。在一种实施方式中，包衣材料可以是制药工业中常用的肠溶包衣材料；实例包括(甲基)丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、明胶、海藻酸钠和虫胶。本文所用作为应用于蛋白质的术语“变性的”是指部分或完全变性的。优选地，至少90％、95％或99％的蛋白质是变性的。下文提供了测定变性的蛋白质的％的方法。本文所用作为应用于蛋白质的术语“聚合的”是指例如作为在胶凝浴中冷胶凝或流化床干燥的结果，蛋白质被聚合或交联。优选地，聚合的蛋白质形成不透水或不透流体的壳。本文所用作为应用于蛋白质的术语“水解的”意指蛋白质已经被处理以至少部分消化天然蛋白质，在一种实施方式中，用蛋白酶酶组合物处理。合适地，水解的蛋白质具有18-85％的水解度(％dh)。水解度(dh)定义为蛋白质水解产物中裂解的肽键的比例，并且使用opa分光光度测定法确定，其涉及使用n-乙酰基-l-半胱氨酸(nac)作为硫醇试剂。本文所用术语“高gi碳水化合物”是指具有高血糖指数(即大于55的指数)的糖。实例包括单糖和二糖。二糖可以是蔗糖、麦芽糖、海藻糖等。优选地，二糖是蔗糖或麦芽糖。单糖可以是葡萄糖、果糖或半乳糖。在优选的实施方式中，高gi碳水化合物是蔗糖。本文所用术语“远侧回肠”或“远侧肠”是指与大肠相交的小肠的部分。它包含回盲括约肌，控制食糜流入大肠的平滑肌括约肌。远侧回肠是小肠的远侧段。它就在小肠通过回盲瓣与结肠连接处的前面。尽管小肠的特征在于其消化和吸收营养物的作用，但它调解了其能够感知肠道腔中营养物的存在的另一个重要作用。本文所用作为应用于组合物的术语“单位剂量”是指含有10-3000、10-200或10-1000kcal的碳水化合物的组合物的量。单位剂量可以是饮料或食品、饮料、胶囊、丸剂、小袋等。例证现在将参考具体实施例描述本发明。这些仅仅是示例性的，并且仅出于说明的目的：它们不旨在以任何方式限制所要求保护的垄断范围或限制所描述的本发明。这些实施例构成目前设想用于实施本发明的最佳模式。材料和方法该研究由医学伦理学委员会批准并且完全按照修正于2013年的1975年的赫尔辛基宣言的原则进行，并且由爱尔兰和欧洲医学研究委员会批准。所有参与者在参与之前给予书面知情同意书。该试验按需要在www.clinicaltrials.gov上注册。参与者进行能耗分析，并且招募8名和76名健康志愿者进行两个相应的试验。通过本地广告招募志愿者，并且将具有联系方式的概述研究倡议的海报放置在公共区域，诸如医院候诊室。还使用社交媒体网站诸如twitter进行广告。广告仅包含与伦理委员会批准的研究和联系细节相关的必要信息。因此，通过这些方法鉴定的潜在参与者能够与研究调查员联系，之后，他们收到提供关于研究的进一步细节的书面信息，并且被邀请参加筛查访问。筛查筛查访问在临床研究中心进行。志愿者被充分告知研究的必要内容和参与涉及的任何风险。他们认识到他们保留在研究期间的任何给定时间退出的权利，并且如果他们退出，他们的数据将不会被使用。将参与者信息表给予参与者进行阅读，并且参与者有机会提出任何问题或担心。在提供初始信息之后，向所有感兴趣的志愿者提供详细的研究信息。在至少14天的间隔之后获得书面知情同意书。此时，如果参与者满意继续进行，则获得同意书并且根据纳入和排除标准进一步评估其资格。纳入标准包括年龄18-50岁、正常空腹血糖、25至30kg/m2的体重指数(bmi)。有必要排除可能具有受损的依从率和参与能力的患有代谢功能障碍或任何其他病症或共病，例如糖尿病、肥胖、吸烟、滥用药物、妊娠、使用药物和慢性疾病的个体。所有参与者在筛查之前均报告最少1个月内具有稳定的体重，并且从研究中排除无限制的进食者或节食者。研究设计该双盲、随机、对照交叉研究比较了靶向远侧回肠的微粒化碳水化合物(在蛋白质基质内)与含有微粒化碳水化合物(在海藻酸盐系统内)的相同对照的随后在胃中崩解的效果。为每个受试者指定研究代码并且在其连续访问中随机接受每种微粒化制剂(靶向胃或远侧回肠的碳水化合物微粒)。研究产品使用两种方法之一生成被设计用于在远侧肠中释放的碳水化合物微粒：方法1：粉末状碳水化合物微胶囊的共挤出生产方法2：粉末状碳水化合物微粒的流化床生产方法1：生成微胶囊微包囊系统捕捉蔗糖以生成微米大小的微胶囊用于天然蔗糖向远侧肠的受控递送。根据gmp指南(bleiels,inventorgastro-resistantmicroencapsulates,andusesthereoftostimulatein-vivoilealglp-1releaseinmammal.ireland201623june2016)生产碳水化合物微胶囊。制备高浓度的蔗糖溶液并且通过微米同心喷嘴设备共挤出。含有变性的乳清蛋白的外部喷嘴围绕含有蔗糖负荷的内部喷嘴同心地布置。这使得变性的乳清蛋白能够通过外部喷嘴挤出，并且蔗糖能够在内部喷嘴中共挤出。精确地管理流速以实现外部流体和内部流体的一致流动。生成稳定射流在流体到达聚合浴之前管理有效的射流生成(防止液滴的聚结)是重要的。为了防止导致单分散性的损失和所得微胶囊的标准尺寸偏差的增加的液滴的聚结，利用库仑力来生成稳定的射流。库仑力的大小对包囊的效率具有重要影响，因为高kv值可能对碳水化合物负载具有有害影响，并且由于孔的扩大而引起核材料的泄漏。生成聚合缓冲液酸性缓冲液(诸如乙酸钠)可以如在(bleiels,inventorgastro-resistantmicroencapsulates,andusesthereoftostimulatein-vivoilealglp-1releaseinmammal.ireland201623june2016)中的概述制备。替代地，可以使用乙酸钠和抗坏血酸制备抗坏血酸盐缓冲液。摩尔浓度可以在0.4m-0.6m、ph4.4-5.0下平衡，以确保有效的包囊和聚合效果。电泳迁移率的重要性电泳迁移率用于测定微胶囊内的碳水化合物和蛋白质基质成分的吸引和排斥特征。相互作用的大小将确定稳定的微胶囊储存的最佳静电势。通过微电泳评价蔗糖的电性质。使用亥姆霍兹-斯莫鲁霍夫斯基(helmholtz–smoluchowski)方程评价碳水化合物负载和蛋白质包衣的电泳迁移率(em)。数据已经指明，在ph3.0-6.0之间发生非常强的蛋白质/碳水化合物相互作用，因此使用酸聚合浴来生成这些微胶囊。微胶囊生产工艺对于包囊碳水化合物负载，推荐的微珠生产工艺温度是25-35℃。较高的温度，尤其是与湍流相结合，可以导致碳水化合物内部材料的损失增加。方法2：生成微粒微粒系统还包入蔗糖以生成微米大小的颗粒用于天然蔗糖向远侧肠的受控递送。根据gmp指南，使用与上文概述类似的溶液生产碳水化合物微粒，即首先将热处理的乳清蛋白(18％干物质)与酸性缓冲液(0.5m)混合。然后将该溶液在35℃下搅拌以允许气团块排空，以及然后通过喷射微喷嘴挤出到(干)蔗糖颗粒的床上。一旦水分含量达到8％，将用热处理的乳清蛋白(10％干物质)进一步喷射包衣的蔗糖颗粒。在此第二工艺步骤中，将弱酸性缓冲液(0.25m)与热处理的乳清蛋白共混，以确保在第二包衣层上的有效包囊和聚合效果。这进一步支持生成的无孔微粒包衣。该工艺在蔗糖上生成了变性乳清蛋白的双包衣层。这些碳水化合物微粒对于蔗糖向远侧肠的递送是同样地稳健的和保护性的。微粒生产工艺对于包囊碳水化合物负载，推荐的流化生产工艺温度是37-39℃。zeta电位也被用于确定在每个工艺步骤(即第一次包衣和第二次包衣)中碳水化合物和基质蛋白质成分的吸引和排斥特点。使用由方法1和方法2生成的材料制备碳水化合物微粒饮品。图3a和图3b中呈现的数据证实，可以用任一种生产方法生成葡萄糖血浆调节性响应。使用来自任一种方法的材料的结果没有显著差异。使用两种kcal含量：150kcal和500kcal制备碳水化合物微粒饮品。两种kcal负载的测试示出对血浆的葡萄糖调节效果没有显著差异。对照测试饮品被设计用于将碳水化合物递送至胃，并且其包含与碳水化合物微粒饮品相同的能量密度(150kcal或500kcal)和碳水化合物含量。使用gmp工序，使用1.5％w/v海藻酸钠制备海藻酸钙微珠，并且交联剂是氯化钙(0.5m)。根据choietal2007参考文献(choi,ch.,etal2007.generationofmonodispersealginatemicrobeadsandinsituencapsulationofcellinmicrofluidicdevice.biomedicaldevices,volume9,issue6,pg855-62)制备材料，并且将材料真空干燥。测试钙和氯化物的残留含量以确保材料的食品级品质。对于每一项研究，通过称量适当量来为每一次访问制备碳水化合物微粒饮品和对照饮品的干粉，以得到碳水化合物微粒和对照饮品的总热量值为i)150kcal或ii)500kcal。方案在测试前一天，指示受试者避免大量运动和消耗酒精饮料，并且按照其正常饮食和惯例消耗相同的习惯性餐食。允许参与者饮水并且对其进行测量。碳水化合物微粒和对照饮品由独立的技术人员制备并且在白色瓶中提供给参与者以使研究者和参与者均是盲目的。所有材料均根据gmp指南，利用碳水化合物的清洁标记、食品级来源来生产。当在每个测试日到达实验室时，将静脉内插管放置在参与者的前臂静脉中以收集血样。脱掉鞋子以进行重量和高度测量。仅在第一次访问时，使用测距仪测量高度至最接近0.1cm。在数字平衡秤(digitalbalancedscale)上将受试者称重至最接近0.1kg。使用不可拉伸的量尺在水平面上测量腰围至最接近0.5cm。进行空腹视觉模拟评分法(vas)饥饿评分和基线采血，以及然后使受试者接受由稀释在水中的微粒材料之一组成的150kcal或500kcal饮品和“零卡”米瓦迪南瓜调味剂(miwadisquashflavouring)。总体积根据每种饮品的质地而变化，这取决于主要营养素基。允许参与者消耗饮品10分钟。取空腹血样并且按照图1进行分析。参与者在不同的测试日(t＝0min)以随机顺序摄食碳水化合物微粒饮品或对照饮品。在摄入碳水化合物微粒饮品或对照饮品之后15分钟，开始抽血然后采取一系列七个血样，第一次在15min时，此后以30分钟的间隔进行6次抽血。使用相应的管采取一个血浆样品和一个血清样品，每个时间点抽取的血液的总体积为10ml(空腹状态包括在内)。要求所有受试者评价味道感觉分析要求参与者完成带有关于经历i)碳水化合物微粒饮品或ii)在相同饮品液体中以游离形式的相同碳水化合物负载的味道、口感和余味的问题的感觉问卷。成功将被归类为：当以相同饮品形式消耗时，碳水化合物微粒饮品与游离的碳水化合物(类似的蔗糖负载)之间没有显著差异。此外，成功是通过参与者存在任何关于“甜味”或“糖余味”的评语来归类。在该研究中，通过不向参与者提供关于饮品内容物的信息以及通过在白瓶中提供饮品，避免了刺激误差。在最终抽血之后，向参与者提供标准化的随意餐食以测量其食物摄入。在研究的开始，餐食选自四种等热量选项(咖喱鸡；甜辣鸡；焗饭；马萨拉鸡)，并且在每次访问时接受相同的餐食。在餐食期间不允许任何技术，并且参与者单独食用以消除社交影响。指示受试者食用直到他们感觉舒适地饱腹并且不管他们何时食用完保持20分钟，之后他们可以回家。通过在消耗之前和之后称量食物来定量所消耗的食物的量，随后计算热量摄入。微胶囊表征大小分布和干燥效果使用光学显微镜，记录湿微胶囊的直径为约250μm，具有窄的范围大小分布(±1.2μm)。还结合激光衍射法并且确认微胶囊的d(ν，0.9)值，显示出干燥前和干燥后的直径分别为253.3±1.33μm和63.42±0.90μm。胃孵育和微胶囊的强度分析作为体内胃孵育时间(ph1.2-1.4；37℃)的函数的微胶囊的强度。对于胃孵育没有报道微珠强度的差异，并且酶激活的胃条件没有显著(p,0.01)削弱微珠强度。微囊化的碳水化合物的拉伸强度保持不变，没有报道囊化的碳水化合物的泄漏或损失。在180分钟的胃孵育之后，碳水化合物的微粒保持高拉伸强度，分别为119.23±2.14nn、6913±0.91nn和78.37±1.21nn。肠孵育和降解在体内运输试验期间测试碳水化合物微粒的肠递送。在口服摄食微胶囊之后48分钟，测试了在十二指肠中含有碳水化合物的微粒的完整性保持，并且降解不明显。通过在4℃离心(3,000xg)10min立即分离血浆，然后在-20℃储存直到进行分析。市售elisa试剂盒(默克(merck)kgaa，达姆施塔特(darmstadt)，德国；cat.#ezhpyyt66k)用于对总人pyy水平进行定量。在elisa分析之前将样品解冻30分钟。在96孔板上一起分析所有样品以控制温度和日间误差的变化。一个试剂盒足以一式两份地测量38个未知样品。这是夹心elisa测定法，由此样品的总人pyy(包括pyy1-226和pyy3-36两者)与兔抗人pyyigg结合以形成复合物。用抗兔igg抗体预包衣微量滴定板的孔，因此将复合物固定到板上。然后将生物素化的抗体与pyy结合，并且洗去未结合的材料。添加酶(辣根过氧化物酶)并且与固定的生物素化抗体缀合。洗去游离酶，并且通过在添加底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺时测量酶活性来对固定的抗体-酶偶联物进行定量。在酸化形成的产物之后，通过在450nm处的比在590nm处的吸光度增加的吸光度，用分光光度法(clariostartmlabtech)测量酶活性。由于吸光度的增加与未知样品中的总pyy的量成正比，因此总pyy的浓度可以从由已知的pyy浓度的标准品生成的标准曲线得到。统计分析使用d'agostino&pearsonomnibus正态性测试对所有数据的正态性进行测试，因此，计算并且使用算术平均值±平均值的标准误差(sem)表示中心趋势。使用单向重复测量anova分析研究期间受试者体重的变化。计算三小时auc的vas和pyy数据。通过使用未配对学生t检验的每个主要营养素组内的释放位置对vas、pyy和食物摄入数据进行比较。所有分析均是双侧的，并且使用graphpadprism(windows6.0版)软件(sandiego,ca，usa)进行。统计学显著性设定为p<0.05。结果在一项研究中包括八名参与者，并且在第二项研究中包括76名参与者。从总体分析中排除九名参与者，因为不能测量其随意摄入的测试餐食和不能参加指定的实验室访问时间。感觉分析相对于相同液体饮品中的游离碳水化合物，摄食该碳水化合物微粒饮品的感觉感知的影响示出在图2中主要结局是证明碳水化合物微粒可以提供与用游离碳水化合物负载(即游离蔗糖)实现的感觉“回报”相似的感觉“回报”。所生成的数据示出相对于游离碳水化合物物质，对微粒化碳水化合物的总体喜欢没有显著差异。对于调味剂，将味道特征记录为“甜”，并且将余味记录为“甜”。数据表明微粒化碳水化合物的总体接受度，以及在游离碳水化合物和微粒化碳水化合物之间没有识别出显著差异。该数据表明了在没有血糖的峰值的情况下维持“甜”回报的同时微粒蔗糖的能力(图3)。葡萄糖摄食微粒化碳水化合物饮品或对照饮品对血浆葡萄糖浓度的影响呈现在图3中。相对于靶向远侧回肠的微粒化碳水化合物，在消耗对照饮品(靶向释放到胃)之后，观察到血浆葡萄糖浓度的auc的急剧增加。相对于靶向在远侧肠中释放的微粒化碳水化合物，在摄食靶向胃中释放的微粒化碳水化合物之后，观察到血浆葡萄糖浓度的显著差异，p<0.0001。与“甜”感觉特征的效果联系在一起，靶向远侧回肠中释放的微粒化碳水化合物已经示出在模拟常规简单碳水化合物(即蔗糖)的“甜”味道的能力的同时调节餐后血糖水平的能力。胰岛素响应相对于靶向在胃中释放的微粒化碳水化合物，在摄食靶向在远侧回肠中释放的微粒化碳水化合物之后，测量的总血浆胰岛素(按iu/ml计)示出显著改善的敏感性，p<0.01。该数据证明了使用靶向在远侧肠中释放的微粒化碳水化合物维持血糖稳态的能力。这示出靶向远侧肠的囊化的碳水化合物具有增加胰岛素敏感性/葡萄糖响应的能力。pyy响应在图5中，测量作为摄食微粒化饮品之后的时间的函数的总血浆pyy。数据证明，在施用和摄食时(t＝0)，与胃比较，远侧肠中aucpyy响应没有显著差异(分别为p＝0.40)。施用之后(图6)和施用靶向胃的碳水化合物微粒或靶向远侧肠的碳水化合物微粒之后总共150min(图5)未观察到auc总血浆pyy响应的差异(分别为p＝0.63；p＝0.40)(图6)。然而，在180min之后，相对于对照饮品，来自微粒饮品的elisapyy结果示出显著增加(图7)。用足够的时间允许通过参与者的gi系统的碳水化合物微粒运输，图5和图7示出在胃和远侧肠的释放位置之间的平均pyy血浆浓度(pg/ml)的显著差异(分别为p＝0.22；p＝0.16)。因此，这进一步认可了回肠递送的益处，其中肠道肽激素引起对葡萄糖的效果和饱腹感的效果。图8a和图8b中示出这些碳水化合物微粒可以具有的大小范围，并且所使用的新型干燥技术有助于生成防御胃和其他条件的干燥的碳水化合物微粒的无孔外壳(图8c)。该数据进一步认可了该技术的商业实用性，以支持各种产品类别，即，可以生产在一定大小范围内的微粒/微胶囊，以满足用于共混/强化的特定产品应用标准。等同物上文的描述详细描述了本发明的当前的优选的实施方式。本领域的技术人员在考虑这些描述之后，可以想到其实践中的多种修改和变化。这些修改和变化旨在均包括在所附权利要求书中。当前第1页12当前第1页12