肌醇和PPROM的预防的制作方法

肌醇和pprom的预防
1.本发明整体涉及包含用于预防早产胎膜早破(pprom)和与其有关的疾病和/或病症的肌醇的组合物的领域。该组合物可以是营养组合物，例如母体营养组合物。该组合物可专门设计用于向期望怀孕的女性或孕妇提供优化的营养。
2.pprom是怀孕并发症。在这种情况下，胎儿周围的羊膜过早破裂。在人类中，pprom发生在怀孕37周之前。pprom可能导致感染风险增加。在怀孕37周之前，婴儿早产的几率也较高。
3.pprom发生在约30％的早产中。预后主要取决于与早产相关的并发症，诸如坏死性小肠结肠炎、脑室内出血和脑瘫以及宫内感染。
4.患有过pprom的女性在未来的怀孕中再次经历这种疾病的风险通常更高。据发明人所知，目前没有专门预防pprom的推荐方法。一些人建议有早产史(包括与pprom相关联的那些)的女性服用黄体酮补充剂以防止复发。
5.通常，建议女性在孕期对自身进行良好的护理以预防并发症。进行良好的护理应包括确保最佳营养。一般来讲，越来越多的科学证据表明，产前早期营养会导致长期健康和福祉的规划，并会影响发展慢性病的风险。有几项研究表明，在生育期饮食摄入发生变化或对各种大量和微量营养素加以控制，可影响几种生理过程，例如生长、代谢、食欲、心血管功能等(koletzko b et al(2011)am j nutr 94(s)：2036-43s(koletzko b等人，2011年，《美国营养学杂志》，第94期增刊，第2036-2043页))。
6.因此，女性在孕前和孕期的营养状态(营养物质储备和饮食摄入)与优化新生儿和儿童健康结果相关。据信母亲营养会影响营养物质对发育中的胎儿的有效性和供应，这些营养物质是关键发育过程中所需的。多种微量营养素摄入不足在居住在资源匮乏地区的生育年龄妇女中很常见(torhem le et al.(2010)j.nutr.140：2051s-58s)。
7.在用于母亲施用的组合物中已经使用了种类繁多的营养物质，并且已开发了各种营养组合物来解决母亲营养需求。这些组合物通常含有维生素和矿物质混合物。
8.然而，为了母亲及其婴儿的利益，仍然有用的是，通过为这些女性选择最有用的营养物质(诸如提供为生育期女性的营养需求定制的组合物)来优化母亲产前的营养，从而特异性地针对这一特定人群的营养缺乏。
9.在没有特别建议的干预措施有助于预防早产胎膜早破(pprom)的情况下，期望有这样一种可行的干预措施。
10.此外，孕期最佳营养与能够有助于预防早产胎膜早破(pprom)的组合物的组合也是期望的。
11.不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参照视为承认此类现有技术为众所周知的技术或形成本领域普遍常识的一部分。
12.因此，需要克服现有技术的一个或多个缺点和/或找到可用于预防雌性个体的早产胎膜早破(pprom)和与pprom有关的疾病和/或病症的组合物。
13.因此，期望提供一种用于预防雌性个体的早产胎膜早破(pprom)和与pprom有关的疾病和/或病症的组合物；或至少提供有用的另选方案。
14.因此，本发明的目的是丰富或提高本领域的现有技术，特别是提供用于预防雌性个体的早产胎膜早破(pprom)和与pprom有关的疾病和/或病症的化合物和/或组合物。
15.发明人出乎意料地发现，本发明的目的可通过独立权利要求的主题实现。从属权利要求进一步拓展本发明的构想。
16.因此，本发明提供了一种包含用于预防雌性个体的早产胎膜早破(pprom)和与pprom有关的疾病和/或病症的肌醇的组合物。
17.如本说明书中所用，词语
″
包括
″
、
″
包含
″
和类似词语不应理解为具有排他性或穷举性的含义。换句话讲，这些词语旨在意指
″
包括，但不限于
″
。
18.本发明人令人惊讶地发现，通过包含肌醇的组合物施用于孕妇，pprom的风险可以显著降低，从而导致例如与pprom相关联的早产的减少。据本发明人所知，这表示已发现可以减少pprom发生的第一营养干预。不希望受理论束缚，本发明人目前认为这种效果是通过抗炎、代谢和微生物组相关的作用来实现的。
19.因此，本发明涉及一种包含用于预防雌性个体的早产胎膜早破(pprom)和与pprom有关的疾病和/或病症的肌醇的组合物。在另一方面，本发明涉及包含肌醇的组合物在预防雌性个体的早产胎膜早破(pprom)和与pprom有关的疾病和/或病症中的用途。本发明还涉及一种用于预防雌性个体的早产胎膜早破(pprom)和与pprom有关的疾病和/或病症的套盒，所述套盒包含至少两种物理分离的组合物，所述组合物各自包含至少一种选自由维生素b2、维生素b6、维生素b12和维生素d组成的组的成分，所述物理分离的组合物中的至少一种包含肌醇，并且所述物理分离的组合物中的至少一种包含益生菌。
20.图1示出了在实施例1、2和3上使用的营养组合物。
21.图22和图2之二示出了营养组合物干预对胎膜早破(prom)以及对早产胎膜早破(pprom)二者的影响。
22.图3示出了营养组合物在早产中对早产胎膜早破(pprom)的影响。
23.因此，本发明部分涉及一种包含用于预防雌性个体的早产胎膜早破(pprom)和与pprom有关的疾病和/或病症的肌醇的组合物。
24.如本文所用，术语
″
预防(prevent或prevention)
″
是指预防雌性个体发生不期望的病症、疾病或与此类疾病相关联的病症或降低雌性个体发生不期望的病症、疾病或与此类疾病相关联的病症的风险。
25.如本文所用，术语
″
个体
″
是指哺乳动物，并且更具体地为猫、狗或人。人可以是女性，例如备孕或怀孕的女性。在本发明的一个实施方案中，个体是选自由以下项组成的组的哺乳动物：猫、狗和人。例如，个体可以是备孕或怀孕的女性。
26.肌醇或顺式-1，2，3，5-反式-4，6-环己六醇是肌醇的主要异构形式。肌醇是存在于动物和植物细胞中的化合物，并作为真核细胞中第二信使的结构基础，特别是作为肌醇三磷酸(ip3)、磷脂酰肌醇磷酸脂(pip2/pip3)和肌醇聚糖，在各种细胞过程中起重要作用。相关研究已表明肌醇参与多种生物过程，诸如细胞生长和存活、外周神经的发育和功能、骨生成、能量代谢以及繁殖(croze et al.(2013)biochimie 95：1811-1827(croze等人，《生物化学》，第95卷，第1811-1827页))。研究发现，肌醇在新鲜果实和蔬菜以及含籽粒的所有食物(豆类、谷类和坚果)中作为游离形式、磷酸肌醇和植酸(clements rs and damell b.am j clin nutr(1980)33：1954-1967(clements rs和damell b.，《美国临床营养杂志》，1980
年，第33卷，第1954-1967页))。来自植酸的肌醇可通过在植物、微生物和动物组织中发现的植酸酶释放到肠道中(schlemmer u et al.mol nutr food res(2009)53：s330-s375(schlemmer u等人，《分子营养与食品研究》，2009年，第53卷，第s330-s375页))。这些酶能够释放自由肌醇、正磷酸盐和中间产品，包括肌醇的单、二、三、四和五磷酸盐形式。大量摄入的肌醇六磷酸盐水解成肌醇。肌醇也可从各供应商商购获得。
27.与pprom有关的疾病和/或病症是技术人员已知的。例如，与pprom有关的疾病和/或病症可以选自由以下项组成的组：早产；感染，诸如例如羊水和羊膜感染；胎盘从子宫分离；脐带并发症；通过外科手术或剖腹产术分娩的必要性，以及它们的组合。
28.肌醇可以根据本发明以任何有效量施用。通常，有效量将取决于个体的类型、年龄、体型、健康状况、生活方式和/或基因遗传。有效量可分为若干较小的量并在一整天内施用，使得每日总摄入量为有效量。本领域技术人员将能够提出每天消耗适当量的肌醇。例如，根据本发明使用的组合物可以以每日剂量中0.2至5g，优选地1.5至5g，更优选地2至5g，最优选地2至4g的量提供肌醇。
29.用于本发明框架中的组合物还可包含益生菌。将肌醇与益生菌组合是特别有益的，因为发现这样能改善肠道屏障功能并且有助于营养物质通过肠道(cani pd et al.(2009)gut 58：1091-1103(cani pd等人，《肠道》，2009年，第58卷，第1091-1103页))。因此将肌醇与益生菌组合能够增强对肌醇和可能存在于组合物中的其他营养物质的吸收。
30.如本文所用，术语
″
益生菌
″
是指活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌、益生菌的片段诸如dna、益生菌的代谢物、益生菌的细胞质化合物、益生菌的细胞壁材料、益生菌的培养上清液和/或任何前述物质的组合。益生菌可例如为活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌或它们的任何组合。在本发明的一个实施方案中，益生菌是活益生菌。
31.例如，在本发明的框架中使用的组合物中包含的益生菌可以包括乳杆菌和双歧杆菌的组合。最优选的乳杆菌菌株是可以以保藏号cgmcc 1.3724获得的鼠李糖乳杆菌gg菌株。最优选的双歧杆菌菌株是作为cncm i-3446保藏的乳双歧杆菌bb12菌株。优选地，益生菌包括可以以保藏号cgmcc1.3724获得的鼠李糖乳杆菌gg菌株和作为cncm i-3446保藏的乳双歧杆菌bb12菌株的混合物。最优选地，益生菌由可以以保藏号cgmcc 1.3724获得的鼠李糖乳杆菌gg菌株和作为cncm i-3446保藏的乳双歧杆菌bb12菌株的混合物组成。在一个优选的实施方案中，以下列量提供益生菌：每日剂量中105至10
12
菌落形成单位(cfu)，更优选地，每日剂量中107至10
11
cfu。
32.用于本发明的目的的组合物还可包含维生素的组合。例如，组合物可以包含至少一种选自由以下项组成的组的维生素：维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素d以及它们的混合物。例如，组合物包含维生素b2、维生素b6、维生素b12和维生素d。优选地，维生素d是维生素d3。
33.本发明人能够显示(crozier sr等人，《美国临床营养学杂志(am jclin nutr.)》2012；96：57-63；godfrey km等人，糖尿病。2011；60：1528-34；childs c等人，《健康与疾病的发展起源杂志(j dev orig health dis.)》2015；6(suppl 2)：s36.；与其它营养物质相比，孕妇通常更缺乏维生素b6、b12和d。此外，他们发现孕妇群体中有很大一部分未能食用足够量的维生素b2。因此，特别感兴趣的是，用这些维生素补充孕妇的饮食，以补偿这些特
别经常发生的缺乏。
34.如果存在维生素b2，维生素b2优选地以每日剂量0.14mg至14mg的量提供。如果存在，优选地以下列量提供维生素b6：每日剂量中0.19mg至19mg。如果存在，优选地以下列量提供维生素b12：每日剂量中0.26μg至26μg。如果存在，优选地以下列量提供维生素d：每日剂量中1.5μg至100μg。最优选地，根据本发明使用的组合物包含每日剂量中1.8mg的维生素b2、2.6mg的维生素b6、5.2μg的维生素b12和10μg的维生素d。
35.在本发明的一个实施方案中，根据本发明使用的组合物包含肌醇、维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素d、乳双歧杆菌bb12 cncmi-3446和鼠李糖乳杆菌gg cgmcc 1.3724。例如，根据本发明使用的组合物可以包含0.2至5g的肌醇、0.14至14mg的维生素b2、0.19至19mg的维生素b6、0.26至26μg的维生素b12、1.5至100μg的维生素d、105至10
12
cfu的乳双歧杆菌bb12 cncmi-3446和105至10
12
cfu的鼠李糖乳杆菌gg cgmcc 1.3724，所有量均由每日剂量定义。
36.本发明人还表明(专利号14719)在至少某些孕妇群体中通常缺乏锌，但缺乏锌的程度比缺乏维生素b2、b12、b6和d的程度轻。因此，用锌补充孕妇的饮食也是特别有利的。因此，根据本发明使用的组合物可以包含锌。锌可以下列量存在：每日剂量中1.1mg至40mg。
37.还可添加其他维生素和矿物质。例如，可根据政府机构(如usrda)的建议添加维生素和矿物质。例如，组合物可以含有以下微量营养素中的一种或多种：钙、镁、磷、铁、锌、铜、碘、硒、维生素a或例如呈β胡萝卜素或类胡萝卜素混合物的形式的视黄醇活性等效物(rae)、维生素c、维生素b1、烟酸、叶酸、生物素、维生素e。优选地，组合物可含有以下量的以下微量营养素中的一种或多种：100至2500mg钙、35至350mg镁、70至3500mg磷、2.7至45mg铁、1.1至40mg锌、0.1至10mg铜、22至1,100μg碘、6至400μg硒、77至3000μg维生素a或例如呈β胡萝卜素或类胡萝卜素混合物的形式的视黄醇活性等效物(rae)，8.5至850mg维生素c、0.14至14mg维生素b1、1.8至35mg烟酸、60至1000μg叶酸、3至300μg生物素、1.9至109μg维生素e。
38.根据本发明使用的组合物可有利地还包含本领域技术人员已知的任何合适量(例如，每日剂量中100mg至500mg、更优选地每日剂量中200mg和400mg之间的量)的至少一种选自长链多不饱和脂肪酸的油，诸如花生四烯酸(ara)、二十碳五烯酸(epa)和/或二十二碳六烯酸(dha)。
39.本文所提及的任何营养物质都可以任何有效实现本发明目的的量使用。技术人员将能够确定合适的剂量。通常，剂量将取决于母亲的年龄、体型、健康状态、生活方式和基因遗传。
40.通常，本技术中将量定义为每日剂量的量。因此，可相应地根据是否意在每天一次或更频繁或更少地使用来选择每种组合物中营养物质的量。
41.营养物质可作为持续释放制剂提供。如果是这样，可降低使用营养物质的频率，同时身体仍能持续获得足够量的该营养物质供应。
42.本发明的组合物可旨在用于母亲施用。这意味着，该组合物可施用于期望怀孕的雌性或孕妇。该组合物可施用于期望怀孕的女性或孕妇。优选地，根据本发明使用的组合物将施用于期望怀孕的女性和/或孕妇，最优选地施用于孕妇。
43.根据本发明使用的组合物可在，例如在怀孕或期望怀孕前至少1个月、2个月、3个
月或4个月期间施用于期望怀孕的女性。当该组合物将施用于孕妇时，该组合物优选地在孕期施用至少4周、优选地至少8周、更优选地至少12周、更优选地至少16周、更优选地至少20周、更优选地至少24周、更优选地至少28周，甚至更优选地至少36周。随着怀孕中三个月和末三个月的营养需求不断增加，进一步优选的是在怀孕末三个月整个时期施用根据本发明使用的组合物，并且最优选地在怀孕中三个月和末三个月整个时期施用根据本发明使用的组合物。
44.重要的是，期望怀孕的女性通过摄入恰当的营养物质来准备好身体以怀孕。然后，女性在孕期的营养物质需求不断增加。根据本发明使用的组合物专门设计以满足女性在该周期中的需求。
45.在本发明的一个实施方案中，根据本发明使用的组合物可施用于处于早产和/或pprom的风险的个体。
46.处于pprom的风险的个体是技术人员众所周知的。例如，如果女性有pprom既往史、吸烟或接受过宫颈环扎术，则她们处于pprom的风险。
47.处于早产的风险的个体也是本领域技术人员众所周知的并且包括过去有过早产婴儿的个体、多胞胎怀孕的个体、子宫或子宫颈异常的个体、怀孕前体重过轻或超重的个体，以及有早产家族史的个体。
48.组合物可以是适于施用所有成分的任何形式。例如，其可以是在例如奶或水中重构的粉末状营养组合物、食物产品、饮料、营养补充剂或营养品的形式。
49.当组合物是在奶或水中重构的粉末状营养组合物的形式时，其优选地包含蛋白质源、碳水化合物源和脂质源，优选地与卵磷脂一起。该组合物还可包括大豆卵磷脂和/或膨松剂。蛋白质源可以是奶粉或脱脂奶粉。蔗糖和/或麦芽糖糊精可用作碳水化合物源。脂质源可以是植物油。作为另一种选择或除此之外，制剂还可包含葡萄糖浆、乳脂、柠檬酸镁、胆碱盐和胆碱酯、益生元纤维和/或抗坏血酸棕榈酸酯。例如，可添加风味物化合物(例如，可可粉或蜂蜜)来提供不同口味。
50.组合物可以是适于供被施用该组合物的个体食用的任何类型的组合物。
51.所述组合物也可以是选自由以下项组成的组的产品：营养产品、功能性食物产品、老年保健产品、乳制品、乳制品替代产品、饮料产品、饮食产品和宠物食物产品。
52.如本文所用，术语
″
营养产品
″
意指可以用于向个体提供营养的任何产品。通常，营养产品含有蛋白质源、碳水化合物源和脂质源。
53.如本文所用，术语
″
食物产品
″
是指可供人或动物安全食用的任何种类的产品。所述食物产品可以是固体、半固体或液体形式，并且可包含一种或多种营养物质、食物或营养补充剂。例如，食物产品可另外包含以下营养物质和微量营养物质：蛋白质源、脂质源、碳水化合物源、维生素和矿物质。该组合物还可含有抗氧化剂、稳定剂(以固体形式提供时)或乳化剂(以液体形式提供时)。
54.如本文所用，术语
″
功能性食物产品
″
是指为个体提供额外的健康促进或疾病预防功能的食物产品。
55.如本文所用，术语
″
老年保健产品
″
是指为个体提供与老年保健相关的额外的健康促进或疾病预防功能的产品。
56.如本文所用，术语
″
乳制品
″
是指由来自动物诸如牛、山羊、绵羊、牦牛、马、骆驼以
及其它哺乳动物的乳或乳成分生产的食物产品。乳制品的示例是低脂乳(例如，0.1％、0.5％或1.5％的脂肪)、无脂乳、乳粉、全脂乳、全脂乳制品、黄油、酪乳、酪乳制品、脱脂乳、脱脂乳制品、高乳脂产品、炼乳、鲜奶油、奶酪、冰淇淋和甜食产品、益生菌饮料或益生菌酸奶型饮料。
57.术语
″
乳制品替代产品
″
是指类似于乳制品但不用奶生产的产品。
58.术语
″
乳
″
由食品法典委员会定义为从一次或多次挤奶获得的哺乳动物的正常乳腺分泌物，未经添加或提取，旨在作为液体乳食用或用于进一步加工。
59.如本文所用，术语
″
饮料产品
″
是指可以由个体安全食用的液体或半液体形式的营养产品。
60.如本文所用，术语
″
饮食产品
″
是指具有受限和/或减少的热量含量的食物产品。
61.如本文所用，术语
″
宠物食物产品
″
是指旨在由宠物食用的营养产品。如本文所提及的宠物或伴侣动物应理解为选自狗、猫、鸟、鱼、啮齿类动物(诸如，小鼠、大鼠)等的动物。
62.如本文所用，术语
″
营养补充剂
″
是指为个体提供所述个体可能无法以其它方式足量摄入的营养物质的营养产品。例如，营养补充剂可包括维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸。营养补充剂可例如以丸剂、片剂、锭剂、耐嚼胶囊或片剂、片剂或胶囊或者可例如溶解于水中或喷洒在食物上的粉末补充剂的形式提供。营养补充剂通常提供所选择的营养物质，而不呈现个体的整体营养需求的显著比例。通常，它们不提供多于个体每日能量需求的0.1％、1％、5％、10％或20％。营养补充剂可在怀孕期间使用，例如母体补充剂。
63.组合物的所有成分都可混合在一起，或者作为另外一种选择可以套盒的形式提供组合物，其中分别提供成分或成分组。这些单独的组合物可以旨在分别食用或一起食用。
64.因此，用于预防雌性个体的早产胎膜早破(pprom)和与pprom有关的疾病和/或病症的套盒是本发明的另一个目的，所述套盒包含至少两种物理分离的组合物，所述组合物各自包含上述成分中的至少一种，其中所述物理分离的组合物中的至少一种包含肌醇，并且所述物理分离的组合物中的至少一种包含益生菌。
65.因此，本发明还涉及一种用于预防雌性个体的早产胎膜早破(pprom)和与pprom有关的疾病和/或病症的套盒，所述套盒包含至少两种物理分离的组合物，所述组合物各自包含至少一种选自由维生素b2、维生素b6、维生素b12和维生素d组成的组的成分，所述物理分离的组合物中的至少一种包含肌醇，并且所述物理分离的组合物中的至少一种包含益生菌。
66.该物理上分离的组合物中的每一种都可进一步包含上述成分中的一种或多种。最优选地，第一组合物包含选自维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素d以及它们的混合物的至少一种维生素，第二组合物包含益生菌。可在第一组合物或第二组合物中提供肌醇，或者甚至在第一组合物或第二组合物中分别提供肌醇，但优选地在相同组合物中作为维生素提供。在本发明的一个优选实施方案中，套装产品包含第一组合物和第二组合物，第一组合物包含肌醇和选自维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素d和它们的混合物的至少一种维生素，任选地还包含除了益生菌之外的上述其他维生素和/或营养物质，第二组合物包含益生菌。在一个最优选的实施方案中，套盒包括第一组合物和第二组合物，第一组合物包含肌醇、维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素d和锌，第二组合物包含益生菌。由于存在高浓度的矿物质或其他营养物质，将益生菌与其他成分分离是最优选的，以避免对益生菌的任
何损伤。
67.针对本发明的目的，定期施用组合物(或套盒中的组合物)，例如一天两次、一天一次、每两天一次或每周一次。
68.本领域的技术人员将理解，他们可自由地合并本文所公开的本发明的所有特征。具体地讲，可将针对用于本发明的组合物描述的特征与用于本发明的套盒组合，反之亦然。另外，可组合针对本发明的不同实施方案所描述的特征。
69.尽管以举例的方式对本发明进行了描述，但应当理解，在不脱离权利要求书中所定义的本发明范围的前提下，可作出变型和修改。
70.在
″
x和/或y
″
上下文中使用的术语
″
和/或
″
应解释为
″
x
″
或
″y″
，或者
″
x和y
″
。
71.本文所用的数值范围旨在包括该范围内包含的每个数值和数值子集，无论是否具体公开。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数值或数值子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、4至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
72.本发明提及的所有单数特征或限定应该包括对应的复数特征或限定，反之亦然，除非提及这些内容的语境中另外指明或明确暗示与此相反。
73.除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本领域的技术人员通常所理解的含义相同。
74.此外，对于具体的特征如果存在已知的等同物，则应如同在本说明书中明确提到的那样来并入此类等同物。参见附图和非限制性实施例后，本发明的另外的优点和特征将变得显而易见。
实施例：
75.实施例1
76.将旨在溶解在水中的粉末形式的营养补充剂提供如图1所示的成分。
77.鼠李糖乳杆菌gg作为cgmcc 1.3724保藏。
78.乳双歧杆菌bb12作为cncm i-3446保藏。
79.该组合物以含有作为粉末的益生菌和所有其他成分的一个小袋形式提供。该组合物在怀孕之前的至少一个月期间施用于期望怀孕的女性并且随后施用于同一女性直到分娩。
80.实施例2
81.585名来自三个临床点的参与nipper试验(godfrey km等人；trials(2017)，18：131.)的女性被纳入分析中。这包括干预组中的295名和对照组中的290名。女性的平均年龄为30岁，处于正常体重范围的上端，而且大多是未生育的。欧洲种族和中国种族占种族的＞80％。
82.当针对包括地点和种族(图2和图3中的
″
基本模型
″
)在内的协变量进行调整，并另外针对后代性别、母亲年龄、教育/收入水平、胎次、怀孕期间吸烟、孕妇孕前bmi、血糖(孕前空腹血糖)(
″
调整模型
″
图2和图3)进行调整时，营养干预导致pprom统计意义上的显著降低。
83.当对样本人群进行相同的统计学分析时，也观察到相同方向的明显趋势，因此，死产被排除在外并在调整中使用孕28周空腹血糖(图2之二)。
84.实施例3
85.pprom是早产的众所周知的风险因素。随后的分析发现，干预组与pprom相关联的早产发生率低于对照组。结果示于图3中。
86.当对样本人群进行相同的统计学分析时，也观察到类似结果，因此，死产被排除在外并在调整中使用孕28周空腹血糖(图3之二)。
87.(原件为电子格式)
88.(本页非国际申请一部分，并且不作为国际申请中的一页)
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(原件为电子格式)
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(本页非国际申请一部分，并且不作为国际申请中的一页)
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仅由受理局填写
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仅由国际局填写
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