一种用于帕金森病患者的多种维生素组合物及其应用的制作方法

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于帕金森病患者的多种维生素组合物及其应用。


背景技术：

2.帕金森病(parkinson
′
s disease，pd)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征。
3.流行病学调查研究显示我国65岁以上人群患病率为1.7％，与欧美国家相似。我国是世界上人口最多的国家，未来我国帕金森病患病人数将从2005年的199万人上升到2030年的500万人，几乎占到全球帕金森病患病人数的一半。随着疾病的进展，帕金森病的运动和非运动症状会逐渐加重。
4.帕金森病以及使用金标准治疗药物左旋多巴相关制剂均容易导致维生素b6、维生素b12缺乏。除此以外，不少帕金森病患者也常见维生素b3缺乏。
5.目前尚无针对帕金森病人群实施精准营养补充，并同时对帕金森病的运动功能障碍，以及对神经系统被氧化所损害具有一定治疗和/或缓解效果的药物或营养补充剂或保健食品。


技术实现要素：

6.本发明提供了一种营养素组合物，该组合物由多用维生素、微量元素及可食用辅料组成，可针对帕金森病人群实施精准营养补充并具有一定治疗和/或缓解效果的药物或营养补充剂或保健食品。
7.本发明技术方案如下：
8.本发明的第一个目的是提供一种组合物，所述组合物包括以下重量份的原料：
[0009][0010]
进一步的，所述组合物包括以下重量份的原料：
[0011][0012]
进一步的，维生素b3选自烟酸或烟酰胺。
[0013]
进一步的，维生素b6选自盐酸吡哆醇。
[0014]
进一步的，维生素b12选自能够在体内释放/生成钴胺素的物质；优选的，所述维生素b12选自钴胺素或其衍生物；进一步优选的，所述维生素b12选自钴胺素、甲钴胺素、5-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素或其他钴胺素的衍生物。
[0015]
进一步的，维生素e选自天然维生素e或dl-α-醋酸生育酚、dl-α-生育酚、维生素e琥珀酸钙；进一步的，所述天然维生素e选自d-生育酚、d-醋酸生育酚、d-α-琥珀酸生育酚。
[0016]
进一步的，钙选自碳酸钙、醋酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、l-乳酸钙、甘油磷酸钙、柠檬酸苹果酸钙。
[0017]
进一步的，所述组合物还包含其他维生素或微量元素，如铁、锌、硒、维生素a、维生素d3、维生素b1、维生素b2、叶酸、生物素、泛酸等。
[0018]
本发明的第二个目的是提供一种口服制剂，所述口服制剂包括前述组合物与药学上可接受的辅料。
[0019]
进一步的，钙所述口服制剂的剂型为普通片剂、咀嚼片剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、粉剂、泡腾片、丸剂、散剂、口服液体剂、缓释控释制剂或颗粒剂。
[0020]
在本发明中，所述药学上可接受的辅料选自填充剂(分散剂)、助悬剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、稳定剂、包埋物、包衣预混剂、食用色素中的一种或几种组合。
[0021]
其中本发明所述的填充剂(分散剂)包括淀粉、可溶性淀粉、糊精、麦芽糊精、马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、d-甘露糖醇、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、麦芽糖、木糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素、异麦芽酮糖、乳粉、低取代羟丙纤维素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、预胶化淀粉、食用植物油聚乙二醇等的一种或几种。
[0022]
本发明所述的助悬剂包括蜂蜡、虫蜡、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素等其中的一种或几种,所述的润湿剂包括纯化水和乙醇,所述的粘合剂包括羟丙基甲基纤维素聚维酮、羟丙纤维素、羧甲纤维素钠、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、聚乙二醇、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖等其中一种或几种。
[0023]
本发明所述粘合剂选自聚维酮k30、淀粉浆、纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、蔗糖、液体葡萄糖、丙烯酸树脂、玉米元、桃胶、麦芽糖醇等其中的一种或几种。
[0024]
本发明所述的崩解剂包括淀粉、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素(例如：羟丙甲纤维素e5)、碳酸氢钠与枸橼酸等其中的一种或几种。
[0025]
所述的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠等其中的一种或几种。
[0026]
本发明所述的矫味剂包括水果粉食用香精、高倍甜味剂、酸味剂等其中的一种或
几种,所述的水果粉包括橙粉、柠檬粉、樱桃粉、苹果粉、草莓粉、草莓粉、猕猴桃粉、橘粉、沙棘果粉、青梅果粉、苦果果粉、桑葚果粉、山楂果粉、西瓜果粉、菠萝果粉、蓝莓果粉、水蜜桃果粉、哈密瓜果粉、葡萄果粉、香草果粉、石榴果粉、玫瑰果粉等其中的一种或几种。
[0027]
本发明所述的食用香精包括香草香精甜橙香精、牛奶香精、苹果香精、葡萄香精、草莓香精、菠萝香精、水蜜桃香精、哈密瓜香精、柠檬香精、樱桃香精、甜玉米香精、香蕉香精、提子香精、葡萄香精、玫瑰香精、黑加仑香精、青苹果香精、芒果香精、青芒果香精、桔子香精、香橙香精、雪梨香精、草莓香精、青梅香精、蓝莓香精、杨梅香精、柚子香精、菠萝香精、番石榴香精、百香果香精、奇异果香精、樱桃香精、猕猴桃香精、西瓜香精、木瓜香精、哈密瓜香精、榴莲香精、荔枝香精、山楂香精、橄榄香精桑葚香精等其中的一种或几种。
[0028]
本发明所述的高倍甜味剂包括三氯蔗糖、阿斯巴甜、罗汉果甜苷、纽甜、甜菊苷，所述的酸味剂包括柠檬酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、酒石酸和富马酸,所述的食用色素包括焦糖色、栀子黄、姜黄色素和叶绿素、辣椒橙、辣椒红、葡萄皮红、胭脂红及其铝色淀、日落黄及其铝色淀、亮蓝及其铝色淀、靛蓝及其铝色淀、甜菜红、天然苋菜红、栀子蓝、植物炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、黑豆红、喹啉黄、番茄红素、红曲红、黄氧化铁、可可壳色、红花黄、红曲黄色素等的一种或几种。
[0029]
本发明所述的稳定剂包括二丁基羟基甲苯(bht)、丁基羟基茴香醚(bha)、维生素c。
[0030]
所述的包埋物包括β-环糊精、α-环糊精、γ-环糊精、糊精、淀粉、食用变性淀粉、蔗糖、麦芽糊精、阿拉伯树胶等其中的一种或几种。
[0031]
本发明所述的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及盐、山梨酸钾、双乙酸钠、乳酸链球菌、纳他霉素等其中的一种或几种。
[0032]
本发明的第三个目的是提供前述的组合物或前述的口服制剂在制备治疗和/或缓解帕金森病导致的运动功能障碍，和/或治疗和/或缓解对帕金森病导致的神经系统氧化损害的药物或营养补充剂或保健食品中的应用。
[0033]
包括：
[0034]
前述的组合物或前述的口服制剂在制备治疗和/或缓解帕金森病导致的运动功能障碍的药物或营养补充剂或保健食品中的应用。
[0035]
前述的组合物或前述的口服制剂在制备治疗和/或缓解对帕金森病导致的神经系统氧化损害的药物或营养补充剂或保健食品中的应用
[0036]
前述的组合物或前述的口服制剂在制备治疗和/或缓解帕金森病导致的运动功能障碍并且治疗和/或缓解对帕金森病导致的神经系统氧化损害的药物或营养补充剂或保健食品中的应用。
[0037]
本发明技术方案相对于现有技术具有以下有益效果：
[0038]
帕金森病以及使用金标准治疗药物左旋多巴相关制剂均容易导致维生素b6、维生素b12缺乏。除此以外，不少帕金森病患者也常见维生素b3缺乏。从年龄这方面看，帕金森病多为老年患者，而老人钙质流失导致骨质疏松是普遍现象，一旦摔倒，较难康复。帕金森病一大特征即是行动迟缓，身体平衡性差，容易摔倒，因此帕金森病患者补钙显得更为重要。
[0039]
本发明所述的组合物根据帕金森患者目标人群营养素缺乏特点，筛选功能协同的维生素进行科学组方,实施精准营养补充,作用效果显著强于组成成分的单独或联用的作
用效果。
[0040]
适量针对性补充维生素b3、维生素b6、维生素b12、维生素e，不仅可预防帕金森病的导致维生素b3，以及因使用多巴胺能药物导致维生素b6、维生素b12缺乏。此外，补充维生素e，还可使得多巴胺能药物更好的发挥改善帕金森病症状的作用，协助多巴胺能药物更好的维持疗效。钙质的补充，可以改善帕金森病人群骨质，减少跌倒情况并且有利于跌倒后更快康复。
[0041]
同时，本发明组合物并不仅仅是简单的补充营养，还同时能够改善帕金森病的运动功能障碍，以及保护神经系统被氧化所损害。
[0042]
通过补充合适剂量维生素d维生素e和维生素b12,特别是针对容易缺乏这三种维生素的中老年人,可起到预防记忆力减退,抗氧化,延缓衰老和辅助帕金森病患者的保健等功能。
具体实施方式
[0043]
下面结合实施例对本发明的实施方式作进一步描述。以下实施例中所列活性维生素的量均以有效成分计。
[0044]
实施例1：本发明所述保健食品的片剂制备(1000片量)
[0045]
配方：
[0046][0047]
制备方法：取聚维酮k30用50％乙醇溶液配制成粘合剂，再将维生素e加入粘合剂
中搅拌均匀，备用。另取维生素b3、维生素b6、维生素b12、钙、三氯蔗糖与预胶化淀粉混合、过筛,再加入牛奶香精、羧甲淀粉钠、糊精混合，加入配制好的粘合剂制软材,24目筛制粒，55℃干燥2h，24日筛整粒，加入硬脂酸镁混合，压片。将包衣预混剂配制成溶液，素片包衣，即制得本发明所述营养补充剂的片剂。
[0048]
实施例2：本发明所述保健食品的片剂制备(1000片量)
[0049]
配方：
[0050][0051][0052]
制备方法：取聚维酮k30用50％乙醇溶液配制成粘合剂，再将维生素e加入粘合剂中搅拌均匀，备用。另取维生素b3、维生素b6、维生素b12、钙、三氯蔗糖与预胶化淀粉混合、过筛,再加入牛奶香精、羧甲淀粉钠、糊精混合，加入配制好的粘合剂制软材,24目筛制粒，55℃干燥2h，24日筛整粒，加入硬脂酸镁混合，压片。将包衣预混剂配制成溶液，素片包衣，即制得本发明所述营养补充剂的片剂。
[0053]
实施例3：本发明所述保健食品的软胶囊制备(1000粒量)
[0054]
配方：
[0055][0056][0057]
制备方法：将蜂蜡加入大豆油中，50℃加热，使蜂蜡溶解，放置至室温，取维生素b3、维生素b6、维生素b12、维生素e、钙加入大豆油中制成混悬液，备用。另取明胶、纯化水、焦糖色、对羟基苯甲酸酯配制成胶液,将制得的混暴物用压丸机压丸制成软胶囊，经定型，洗丸和干燥处理后，即制得本发明所述的营养补充剂的软胶囊剂。
[0058]
实施例4：本发明所述保健食品的硬胶囊制备(1000粒量)
[0059]
配方：
[0060][0061]
制备方法：将维生素e、维生素b3、维生素b6、钙与20％微晶纤维素混合，过筛，再加
入维生素b12混合，将所得的原料混合物与剩余量的微晶纤维素等量递增混合，再加入乳糖、硬脂酸镁混合，然后采用全自动胶囊填充机进行填充，经抛光处理后即制得本发明所述保健食品的硬胶囊剂。
[0062]
实施例5：本发明所述保健食品的颗粒剂制备(1000份量)
[0063]
配方：
[0064][0065][0066]
制备方法：将蔗糖粉碎过100目筛备用；取聚维酮k30用50％乙醇溶液配制成粘合剂，再将维生素e加入粘合剂中搅拌均匀，备用。另取维生素b3、维生素b6、维生素b12、钙与蔗糖混合、过筛，再加入苹果粉、苹果香精、羧甲淀粉钠、麦芽糊精混合,加入配制好的粘合剂制软材，24目筛制粒，55℃干燥2h，24目筛整粒，即制得本发明所述保健食品的颗粒剂。
[0067]
实施例6：本发明所述保健食品的颗粒剂制备(1000份量)
[0068]
配方：
[0069][0070][0071]
制备方法：将蔗糖粉碎过100目筛备用；取聚维酮k30用50％乙醇溶液配制成粘合剂，再将维生素e加入粘合剂中搅拌均匀，备用。另取维生素b3、维生素b6、维生素b12、钙与蔗糖混合、过筛，再加入苹果粉、苹果香精、羧甲淀粉钠、麦芽糊精混合,加入配制好的粘合剂制软材，24目筛制粒，55℃干燥2h，24目筛整粒，即制得本发明所述保健食品的颗粒剂。
[0072]
实施例7：本发明所述保健食品的咀嚼片制备(1000片量)
[0073]
配方：
[0074][0075]
制备方法：取羟丙甲纤维素e5用60％乙醇溶液配制成粘合剂，再将维生素e加入粘合剂中搅拌均匀，备用。另取维生素b3、维生素b6、维生素b12、钙与微晶纤维素混合、过筛，再加入甜菊苷、柠檬香精、奶粉、木糖醇混合，加入配制好的粘合剂制软材，24目筛制粒，55℃干燥2h，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，压片即制得本发明所述保健食品的咀嚼片。
[0076]
实施例8：本发明所述保健食品的咀嚼片制备(1000片量)
[0077]
配方：
[0078]
[0079][0080]
制备方法：取羟丙甲纤维素e5用60％乙醇溶液配制成粘合剂，再将维生素e加入粘合剂中搅拌均匀，备用。另取维生素b3、维生素b6、维生素b12、钙与微晶纤维素混合、过筛，再加入甜菊苷、柠檬香精、奶粉、木糖醇混合，加入配制好的粘合剂制软材，24目筛制粒，55℃干燥2h，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，压片即制得本发明所述保健食品的咀嚼片。
[0081]
实施例9 实验例
[0082]
为了证明本发明营养补充剂有利于改善帕金森病的运动功能障碍，以及保护神经系统被氧化所损害，我们设计了以下实验，主要是对试验动物的运动协调与平衡考察以及脑内超氧化物歧化酶(sod)和丙二醛(mda)抗氧化物检测，考察本发明的保健功效。
[0083]
取本实施例1制得的营养补充剂，进行安全性毒理学评价和药效学试验。
[0084]
急性毒性：
[0085]
取本实施例1所制片剂，按剂量5g/kg给予20只sd大鼠(雌雄各半)，按照40ml/kg的体积灌胃给予，给药1次，连续观察14天，sd大鼠一般状况未见异常，实验结果表明该组合物对sd大鼠的最大耐受量大于5g/kg。
[0086]
本发明营养补充剂对左旋多巴转化效率以及周围神经的药效学研究：
[0087]
实验动物：雄性8周龄c57/bl小鼠，体重20～25g，购自南通大学实验动物中心，许可证号：scxk(苏)2019-0001
[0088]
饲料：大小鼠混合喂养普通饲料
[0089]
造模方法：小鼠适应环境10d后，造模小鼠按30mg/kg腹腔注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(mptp)，每日1次，连续注射7d，制备帕金森病模型。正常组腹腔注射相应量生理盐水，每日1次，连续注射7d。
[0090]
实验分组：除正常组外,其余60只造模小鼠随机分为模型组和给药组，每组10只动
物，给药组如下：
[0091]
1组：20mg/kg维生素b3+100mg/kg维生素e剂量组，
[0092]
2组：5mg/kg维生素b6+20μg/kg维生素b12剂量组，
[0093]
3组：实施例所述的组合物：20mg/kg维生素b3+100mg/kg维生素e+5mg/kg维生素b6+20μg/kg维生素b12+500mg/kg钙剂量组，
[0094]
4组：2mg/kg维生素b3+10mg/kg维生素e+500μg/kg维生素b6+2μg/kg维生素b12+50mg/kg钙低剂量组，
[0095]
5组：500mg/kg钙剂量组。
[0096]
造模完成后按分组连续灌胃给药6周。
[0097]
实验方法：
[0098]
转棍行为学测试：
[0099]
转棍实验是检测帕金森病小鼠行为学损伤的经典方法。广泛用于证明动物的平衡和协调能力。在实验中，将小鼠置于转棍上，在恒速30r/min的旋转杆上测试120秒。小鼠首次从杆上掉下来的时间记录为潜伏期，以此表示其运动协调能力。每只动物重复测试2次，间隔1h，并计算平均时间。
[0100]
抗氧化功能检测：
[0101]
末次行为学测试后，断椎处死小鼠，在冰台上迅速取脑，取海马组织，称重后用预冷生理盐水制成1:10(w/v)的匀浆。3000rpm离心10min，取上清液，按说明书方法测定超氧化物歧化酶(sod)和丙二醛(mda)的含量。
[0102]
表1.本发明保健食品对mptp所致帕金森病小鼠平衡和协调能力的影响
[0103][0104][0105]
与正常组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与模型组比较，#p＜0.05，##p＜0.01；
[0106]
表2.本发明保健食品对mptp所致帕金森病小鼠抗氧化应激的影响
[0107][0108]
与正常组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与模型组比较，#p＜0.05，##p＜0.01；
[0109]
统计分析：试验数据采用spss 18.0统计分析软件进行统计处理；数据结果均以x+s表示。组间比较采用anova检验，设定检验水准为＝0.05，p《0.05有统计学差异，p》0.05无统计学差异。
[0110]
实验结果：见表1，表2。
[0111]
结果表明，相比不用本发明组合物或本发明部分维生素组合，本发明组合物能够显著提高小鼠的mptp所致的运动功能障碍，并能够显著提高sod水平、降低mda水平，显示良好抗氧化应激作用，能够改善帕金森病的运动功能障碍，对神经系统被氧化所损害具有治疗和/或缓解效果。