肠道免疫增强剂、食品及药物的制作方法

本发明涉及肠道免疫增强剂、食品及药物。

背景技术：

1、作为糖蛋白之一的免疫球蛋白(immunoglobulin，ig)有iga、igd、ige、igg、及igm等种类。其中，iga存在于哺乳类及鸟类中。尤其是唾液、泪液、鼻涕、呼吸道粘液、消化道分泌液、乳汁等外分泌液中含有的iga被归为分泌型iga，其作为防御抗原、微生物来保护黏膜面的免疫机制的第一道防线而发挥功能。

2、消化道时常与包括抗原、微生物在内的多种物质接触，需要防止这些抗原、微生物侵入生物体内，尤其是肠道中分泌的iga担负着防止细菌、病毒附着于黏膜面、及捕捉外来抗原并排出至体外的异物排除等在黏膜免疫功能中重要的作用。在肠道中促进iga的分泌可期待强化黏膜免疫功能、预防感染症、变应性疾病等效果，因此期望开发出具有iga分泌促进作用的食品等。

3、非专利文献1中记载了以下内容(要点)。“针对作为难消化性寡糖之一的低聚半乳糖对小鼠的免疫系统造成的影响进行了研究。饲育balb/c小鼠，使其自由摄取含有低聚半乳糖的饲料，结果，粪便中含有的总iga的量在摄取2周后显著增加，然后降低至与对照组相同的水平。在摄取4周后解剖，制备的派尔集合淋巴结细胞培养液及大肠组织提取液的总iga在低聚半乳糖组中有增加的趋势。”

4、非专利文献2中记载了以下内容(摘要)。其提出了将低聚乳果糖(4g-β-d-半乳糖基蔗糖，以下称为ls)作为用于使肠道内的双歧杆菌增加的寡糖的方案。使小鼠摄取添加有2％或5％的ls的饲料4周，调查小肠黏膜的免疫应答性，结果，在2％或5％的ls摄取组中，粪便及盲肠内容物中的iga量显著增加。

5、专利文献1中记载了发现作为难消化性寡糖之一的低聚果糖强化了肠道黏膜中iga及pigr的产生。

6、专利文献2中记载了通过口服施予难消化性糊精而观察到显著的iga分泌促进作用。

7、专利文献3中记载了营养组合物、家畜饲料、脂质代谢改善剂、炎性肠病及/或免疫异常的预防及/或治疗剂、癌症的预防及/或治疗剂、非酒精性脂肪性肝炎的预防及/或治疗剂、肥胖及/或糖尿病的预防及/或治疗剂、以及高胆固醇血症的预防及/或治疗剂，其特征在于含有乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素。

8、现有技术文献

9、专利文献

10、专利文献1：日本特开2003-201239号公报

11、专利文献2：日本特开2014-152125号公报

12、专利文献3：国际公开第2015/146853号

13、非专利文献

14、非专利文献1：佐藤及其他2人，“低聚半乳糖对小鼠的免疫系统造成的影响(ガラクトオリゴ糖がマウスの免疫系に与える影響)”，日本营养·粮食学会志(日本栄養·食糧学会誌)，2008年，第61卷，第2期，p.79-88

15、非专利文献2：hino keiko及其他6人，“effect of dietary lactosucrose(4g-.beta.-d-galactosylsucrose)on the intestinal immune functions in mice”，journal of applied glycoscience，2007年，第54卷，第3期，p.169-172

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、非专利文献1中虽然记载了通过摄取含有低聚半乳糖的饲料、小鼠的大肠组织提取液等的总iga有增加的趋势，但在该饲料中需要含有剂量多达5重量％的低聚半乳糖(p.80右栏，表2)。另外，在摄取含有低聚半乳糖的饲料的第二周，也存在摄取了该饲料的试验组的粪便中总iga最高为对照组的2倍左右、呈现显著性差异的情况，但在摄取第三周，降低至与对照组相同的水平，未呈现显著性差异(p.81右栏，图1)。此外，虽然报道了对大肠组织提取液等进行分析而观察到总iga增多的趋势的内容，但明确记载了这些效果并不具有显著性差异(p.81右栏，图2及3)。

3、非专利文献2中，通过摄取添加有低聚乳果糖的饲料，在1周后，小鼠的粪便中的iga的量成为对照组的2倍左右，但在2周后大幅减少，之后也未大幅增加(图1)。尤其是在添加有2％的低聚乳果糖的饲料的情况下，iga的量在2周后大幅减少，之后几乎没有增加(图1)。

4、专利文献1中也记载了使小鼠摄取添加有多达5％(w/w)的低聚果糖的实验饲料。摄取了该饲料的试验组的36日龄的小鼠粪便中的iga抗体含量成为对照组的2倍左右，呈现显著性差异(图5)，但在相同实验的饲育天数为28日龄及42日龄时未呈现显著性差异(图5)。另外，试验组的大肠总体的iga抗体含量于44日龄时成为对照组的1.5倍左右、呈现显著性差异(图7)，但每单位重量大肠组织的iga抗体量未呈现显著性差异(图9)。此外，对针对属于变形菌门的霍乱弧菌的抗霍乱毒素特异性iga量进行了调查，作为其结果(图14)，试验组与对照组的p值为0.07，在5％的显著性水平下未呈现显著性差异。

5、专利文献2中也记载了使用在对照饲料中配合有多达5质量％及7.5质量％的难消化性糊精的饲料来饲育小鼠。虽然显示了消化道内容物中(图1)及粪便中(图2)的iga增加，但未示出用于实验的小鼠的个体数量，另外，也未示出显著性差异检验的结果，部分图中也未示出误差条(图1～4)。此外，标示了误差条的图中可解读出误差范围大，可知由于检验的结果不具有显著性差异而未作任何记载。因此，根本就没有对是否为使iga增加的技术进行概率统计学验证。需要说明的是，也没有对iga的底物特异性进行调查。

6、专利文献3中虽然记载了乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素，但没有记载或暗示肠道免疫增强剂。

7、以往的使用低聚半乳糖、低聚乳果糖、低聚果糖、及难消化性糊精等的方法中，为了使大肠等中的iga增加，需要相当高的剂量。如果需要高剂量，则换算为人每天摄入的量时，存在以药品形式口服摄取时伴有痛苦、以食品形式摄取时有损通常就餐的愉悦感等隐忧。另外，以往的方法中，无法长期维持增加的iga的量。此外，没有实施与iga对致病性细菌的亲和性(底物特异性)相关的设计，对致病性细菌的特异性低。

8、本发明的目的在于提供能够以低剂量充分地增加肠道中的iga、并且长期维持增加的iga的量的肠道免疫增强剂。

9、用于解决课题的手段

10、本发明的第一方式涉及肠道免疫增强剂，其含有乙酰基总取代度为0.4以上且1.1以下的乙酸纤维素。

11、上述肠道免疫增强剂中，所述乙酸纤维素的由下式定义的组成分布指数(cdi)优选为2.0以下。

12、cdi＝(组成分布半峰宽的实测值)/(组成分布半峰宽的理论值)

13、组成分布半峰宽的实测值：对将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素进行hplc分析而求出的组成分布半峰宽；

14、[数学式1]

15、

16、ds：乙酰基总取代度；

17、dpw：重均聚合度(使用将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素、通过gpc-光散射法求出的值)。

18、本发明的第二方式涉及食品，其含有上述肠道免疫增强剂。

19、上述食品中的上述乙酸纤维素的含量优选为0.1重量％以上且小于5重量％。

20、本发明的第三方式涉及药物，其含有上述肠道免疫增强剂。

21、发明效果

22、根据本发明，可提供能够以低剂量充分地增加肠道中的iga、并且长期维持增加的iga的量的肠道免疫增强剂。