含有神经组分的营养组合物及其用图

含有神经组分的营养组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本公开内容涉及适于给予成人和儿童受试者的包括神经组分的营养组合物。神经 组分可包括磷脂酰乙醇胺（"PE")、鞘磷脂、胞苷二磷酸-胆碱（"⑶P-胆碱")、神经酰胺、 尿苷、至少一种神经节苷脂及其两种或更多种的混合物。神经组分提供累加和/或协同的 有益的健康益处，包括增强脑发育和改善记忆、认知、手眼协调和提高注意力。
[0002] 此外，本公开内容涉及通过提供包含本文所述的神经组分的营养组合物来促进脑 和神经系统健康的方法。
【背景技术】
[0003] 脑只占总体重的2%，但却是使用高达30%每日热量和营养的需求性器官（Harris， J. J.等，The Energetics of CNS White Matter \ 像学）· Jour. of. Neuroscience, Jan. 2012: 32(1): 356-371。人脑和神经系统在出生前生命的极早期就 开始形成，且两者继续发育直到3岁左右。这种早期发育可对整个脑和神经系统健康具有 终身作用。因此，脑营养物由于其促进早期脑发育并预防和保护脑和神经系统免遭损伤或 疾病的能力，可以是婴儿、儿童和妊娠期和哺乳期妇女饮食中的重要添加剂。此外，脑营养 物对成人是重要的，因为许多营养物促进神经系统修复，并提供神经保护健康益处。
[0004] 许多营养物被认为参与支持健康的脑发育。然而，最近发现PE、鞘磷脂、CDP-胆 碱、神经酰胺和尿苷促进人脂肪来源的干细胞（"hADSC"）和人神经元干细胞（"hNSC"） 的神经发生和/或神经元分化。
[0005] PE是存在于生物膜中的脂质，并且是动物和植物组织中第二最丰富的磷脂。它是 膜双层的关键组件，存在于所有活细胞中，虽然在人类生理学中，它特别存在于神经组织例 如脑白质、神经、神经组织和脊髓组织中。例如，PE可占脑磷脂的多达45%。在动物组织中， PE可以二酰基、烷基酰基和烯基酰基形式存在。此外，与其它磷脂（例如磷脂酰胆碱）相 比，动物PE可含有较大部分的花生四烯酸（"ARA"）和二十二碳六烯酸（"DHA"）。
[0006] 鞘磷脂是指存在于动物细胞膜中，特别是存在于神经细胞轴突周围的髓鞘中的一 类鞘脂。在人中，鞘磷脂通常构成10%_20%的质膜脂质。鞘磷脂被认为起电隔绝神经细胞 轴突的作用，因为它构成围绕和隔绝中枢神经系统细胞的髓鞘的总脂质的25%。
[0007] ⑶P-胆碱是天然存在的化合物，是磷脂酰胆碱（一种脑组织灰质的主要组分） 合成的必需中间体。磷脂酰胆碱构成总细胞磷脂的约50%，并占灰质脑组织的高达30%。 CDP-胆碱是从胆碱产生磷脂酰胆碱的中间体。CDP-胆碱通过胆碱-磷酸-胞苷转移酶由 P-胆碱和胞苷三磷酸（"CTP"）生物合成。CDP-胆碱的形成是磷脂代谢途径中最慢的步 骤，从而限制了整个途径。因此，CDP-胆碱的细胞浓度在磷脂生物合成调节中是关键的。由 CDP-胆碱代谢产生的胞苷和胆碱，能够跨过血脑屏障，并进入中枢神经系统，它们在此可掺 入神经元细胞膜的磷脂部分。
[0008] 神经酰胺是指由鞘氨醇和脂肪酸组成的脂质分子家族。一般来说，长链鞘氨醇类 碱基（sphingoid base)通过酰胺键与脂肪酸连接。形成神经酰胺作为所有复杂鞘脂生物 合成中的关键中间体。从哺乳动物细胞中已表征了超过200种结构上截然不同的神经酰胺 的分子类别。神经酰胺存在于细胞膜中，它在膜中通常优先浓缩成为横向的液态有序微结 构域，通常称为"筏"或"富神经酰胺平台"。这些神经酰胺筏在组成上显著不同于在由鞘磷 脂或胆固醇组成的细胞膜上的其它结构域。
[0009] 尿苷是存在于核糖核酸中的4种基本核苷之一。在人的饮食中，尿苷作为尿 苷-5--磷酸（"UMP"）存在。UMP还存在于哺乳动物的乳中。研宄越来越多地表明，尿苷 是神经生长和发育必不可少的。此外，尿苷是成人脑运作的必需营养物。此外，尿苷是胞苷 的膳食源，胞苷是细胞膜和磷脂酰胆碱两者的组件，而磷脂酰胆碱是记忆所必需的，并且是 细胞膜的主要组分。
[0010] 神经节苷脂是由鞘糖脂与一个或多个在糖链上连接的唾液酸部分（例如η-乙酰 神经氨酸）组成的化合物。神经节苷脂由疏水神经酰胺部分和亲水寡糖链组成，并且是质 膜的组分。结构上，神经节苷脂以称为"筏"的结构集中在细胞膜表面上。
[0011] 需要包含神经组分的营养组合物以支持脑和神经系统健康。神经组分包括以下的 至少一种：ΡΕ、鞘磷脂、⑶P-胆碱、尿苷、神经酰胺或神经节苷脂。这些营养组合物可具有累 加和/或协同的神经系统健康益处。此外，本公开内容涉及通过提供包含神经组分的营养 组合物来促进和支持脑和神经系统健康的方法。

【发明内容】

[0012] 简单地说，在一个实施方案中，本公开内容涉及包含神经组分的营养组合物，所述 神经组分包括以下的至少一种：ΡΕ、鞘磷脂、⑶P-胆碱、神经酰胺、尿苷和/或至少一种神经 节苷脂。
[0013] 在某些实施方案中，营养组合物还可包含DHA、叶黄素、玉米黄质、白藜芦醇、胆固 醇或其一种或多种的混合物。认为这些营养物可与神经组分的营养物一起协同作用以促进 神经发生。
[0014] 此外，在一些实施方案中，营养组合物可任选包含以下的一种或任何组合：ARA、益 生元、益生菌、铁源、乳铁蛋白和/或β -葡聚糖。
[0015] 在一个实施方案中，由于在生命的最初几年间的关键性脑发育所致，营养组合物 是婴儿配方奶粉或儿童营养组合物。本文所述的营养组合物可用作药物或营养补剂以促进 患有神经变性疾病和/或脑损伤的受试者的神经健康。此外，本公开内容的营养组合物可 提供神经保护健康益处，并促进整体脑和神经系统健康。
[0016] 在一些实施方案中，本公开内容涉及促进脑和神经系统健康的方法，所述方法包 括向目标受试者提供包含神经组分的营养组合物。
[0017] 要了解，前面的一般性描述和下面的详细描述两者提供本公开内容的实施方案， 并意在提供用于理解如所要求保护的本公开内容的性质和特征的概观或框架。这类描述用 来解释所要求保护的主题的原理和操作。本公开内容的其它和更多的特征和优势在阅读下 面的公开内容时对于本领域技术人员将容易是显而易见的。
[0018] 附图简沐 本专利或申请文件含有至少一张彩印绘图。根据要求并支付必要费用后，专利局将提 供含彩图的本专利或专利申请公开文本的复本。
[0019] 图IA是在无处理的神经元分化条件下hADSC的相衬显微照片。hADSC的形态 表示未分化的情况，其具有大且扁平的形态，以及没有明显的神经突向外生长（neurite outgrowth)〇
[0020] 图IB是形成类似于双极、三极和多极神经细胞的形态的hADSC的相衬显微照片。
[0021] 图2A是含有未用神经组分或DHA处理的hADSC的对照孔的相衬显微照片。（阴性 对照）。
[0022] 图2B是含有用DHA处理的hADSC的对照孔的相衬显微照片。
[0023] 图2C是在用来源于植物的PE处理后的第2天hADSC的相衬显微照片。
[0024] 图2D是在用来源于牛的PE处理后的第2天hADSC的相衬显微照片。
[0025] 图2E是用来源于植物的PE与DHA协同处理后的第2天hADSC的相衬显微照片。
[0026] 图3A是含有未用神经组分处理的hADSC的对照孔的相衬显微照片。
[0027] 图3B是在用来源于牛的鞘磷脂处理后的第2天hADSC的相衬显微照片。
[0028] 图3C是在用来源于脱脂乳的鞘磷脂处理后的第2天hADSC的相衬显微照片。
[0029] 图4A是hADSC与DHA的对照孔的相衬显微照片。
[0030] 图4B是未用神经组分或DHA处理的hADSC的对照孔的相衬显微照片。
[0031] 图4C是用⑶P-胆碱处理后hADSC的相衬显微照片。
[0032] 图4D是用CDP-胆碱和1〇μΜ DHA处理后hADSC的相衬显微照片。
[0033] 图4E是无处理的hNSC的倒置荧光显微照片。
[0034] 图4F是hNSC与DHA的倒置荧光显微照片。
[0035] 图4G是hNSC与CDP-胆碱的倒置荧光显微照片。
[0036] 图4H是用⑶P-胆碱和其它脑营养物处理后hNSC的倒置荧光显微照片，其它脑营 养物包括DHA、N-辛酰基-D-苏型-鞘氨醇、尿苷、胆固醇、白藜芦醇和纯化的或天然形式的 叶黄素。
[0037] 图5A是在暴露于DHA之后hADSC的相衬显微照片。
[0038] 图5B是在暴露于N (R，S) - α -羟基十二烷酰基-D-赤型鞘氨醇后hADSC的相衬显 微照片。
[0039] 图5C是无神经组分或DHA处理的hADSC的相衬显微照片。
[0040] 图是在用乳糖苷神经酰胺处理后hADSC的相衬显微照片。
[0041] 图5E是在用N-辛酰基-D-苏型鞘氨醇处理后hNSC的倒置荧光显微照片。
[0042] 图5F是在用DHA处理后hNSC的倒置荧光显微照片。
[0043] 图5G是在用N-辛酰基-D-苏型鞘氨醇和DHA处理后hNSC的倒置荧光显微照片。
[0044] 图5H是无神经组分或DHA处理的hNSC的倒置荧光显微照片。
[0045] 图51是在用N-辛酰基-D-苏型鞘氨醇和其它脑营养物处理后hNSC的倒置荧光 显微照片，其它脑营养物包括DHA、CDP-胆碱、胆固醇、白藜芦醇、尿苷和叶黄素。
[0046] 图6A是无神经组分或DHA处理的hADSC的相衬显微照片。
[0047] 图6B是在转换到含尿苷的神经分化培养基后3小时观察到的用尿苷处理后的 hADSC的相衬显微照片。
[0048] 图6C是用尿苷处理后hNSC的倒置荧光显微照片。
[0049] 图6D是用尿苷和其它脑营养物处理后hNSC的倒置荧光显微照片，其它脑营养物 包括N-辛酰基-D-苏型鞘氨醇、DHA、⑶P-胆碱、胆固醇、白藜芦醇、叶黄素。
[0050] 用于实施本发明的最侔方式 下面将详细提及本公开内容的实施方案，下文简述了其一个或多个实例。各个实例通 过解释本公开内容的营养组合物来提供，并且不是限制。实际上，对于本领域技术人员将是 显而易见的是，可在不偏离本公开内容的范围的情况下对本公开内容的教义进行各种修改 和变动。例如，作为一个实施方案的一部分阐明和描述的特征，可与另一个实施方案一起使 用以产生又一个实施方案。
[0051] 因此，预期本公开内容涵盖落入随附权利要求书的范围的这类修改和变动及其等 同内容。本公开内容的其它目的、特征和方面公开于下面的详细描述，或从下面的详细描述 来看是显而易见的。本领域普通技术人员要了解，本论述只是示例性实施方案的描述，并无 意限制本公开内容的更宽泛的方面。
[0052] 本公开内容总的来说涉及包含神经组分的营养组合物，其中神经组分可包含PE、 鞘磷脂、⑶P-胆碱、神经酰胺、尿苷、至少一种神经节苷脂或其一种或多种的混合物。此外， 本公开内容涉及通过向目标受试者提供含有本文所述神经组分的营养组合物以支持和促 进脑和神经系统健康、神经发生和神经保护和认知发育的方法。
[0053] "营养组合物"意指满足受试者的营养需要的至少一部分的物质或制剂。术语"营 养品"、"营养配方奶粉"、"肠内营养品"和"营养补剂"在整个公开内容中使用作为营养组 合物的非限制性实例。而且，"营养组合物"可指液体剂、散剂、凝胶剂、糊剂、固体剂、浓缩 剂、混悬剂或即用型的肠内配方奶粉、口服配方奶粉、婴儿配方奶粉、儿童受试者配方奶粉、 儿童配方奶粉、成长乳和/或成人配方奶粉。
[0054] 术语"肠内"意指通过或在胃肠道或消化道内可递送的。"肠内给予"包括经口进 食、胃内进食、经幽门给予或任何其它给予进入消化道。"给予"比"肠内给予"更广义，包括 胃肠外给予或使物质进入受试者身体的任何其它给予途径。
[0055] "神经组分"是指通过促进或抑制神经发生而影响神经发生的一种或多种化合物 或组合物。因此，在一些实施方案中，神经组分促进神经发生，而在其它实施方案中，神经组 分抑制或减少神经发生。
[0056] "儿童受试者"意指小于13岁的人。在一些实施方案中，儿童受试者是指介于出 生和8岁之间的人类受试者。在其它实施方案中，儿童受试者是指介于1和6岁之间的人 类受试者。在又一个实施方案中，儿童受试者是指介于6和12岁之间的人类受试者。术语 "儿童受试者"可指如下所述的婴儿（早产儿或足月儿）和/或儿童。
[0057] "婴儿"意指年龄范围从出生到不满1岁的人类受试者，包括0-12个月校正年龄的 婴儿。短语"校正年龄"意指婴儿的实足年龄减婴儿提早出生的时间量。因此，如果婴儿受 孕至足月，则校正年龄是婴儿的年龄。术语婴儿包括低初生体重婴儿、极低初生体重婴儿和 早产儿。"产早儿"意指妊娠第37周结束前出生的婴儿。"足月儿"意指妊娠第37周结束 后出生的婴儿。
[0058] "儿童"意指年龄范围为12个月到约13岁的受试者。在一些实施方案中，儿童是 年龄介于1和12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语"儿童"是指介于1和约6岁 之间或介于约7和约12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语"儿童"是指介于12个 月和约13岁之间的任何年龄范围。
[0059] "儿童营养制品"是指满足儿童的至少一部分营养需要的组合物。成长乳是儿童营 养制品的一个实例。
[0060] "婴儿配方奶粉"意指满足婴儿营养需要的至少一部分的组合物。在美国，21 C. F. R.第100、106和107章阐述的联邦法规规定了婴儿配方奶粉的内含物。这些法规限定 尽力模拟人母乳的营养和其它性质的常量营养物、维生素、矿物质和其它成分水平。
[0061] 术语"成长乳"是指预期用作不同饮食的一部分以支持年龄介于约1和约6岁之 间的儿童的正常成长和发育的一大类营养组合物。
[0062] "营养完全的"意指可用作唯一的营养来源的组合物，其可供应基本上所有每日必 需量的维生素、矿物质和/或痕量元素以及蛋白质、碳水化合物和脂质。实际上，"营养完全 的"描述了提供支持受试者的正常成长和发育所需要的足量的碳水化合物、脂质、必需脂肪 酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量的营养组合物。
[0063] 因此，按定义，对早产儿是"营养完全的"营养组合物提供质量上和数量上足量的 早产儿生长所需要的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基 酸、维生素、矿物质和能量。
[0064] 按定义，对足月婴儿是"营养完全的"的营养组合物提供足月婴儿生长所需要的质 量上和数量上足量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨 基酸、维生素、矿物质和能量。
[0065] 按定义，对儿童是"营养完全的"的营养组合物可提供儿童生长所需要的质量上和 数量上足量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、 维生素、矿物质和能量。
[0066] 当应用于营养物时，术语"必需"是指机体无法以足用于正常生长和维持健康的量 合成，因此必须通过饮食供应的任何营养物。术语"条件必需"在应用于营养物时意指在机 体出现无法获得用于内源合成的足量的前体化合物的条件下必须通过饮食供应的营养物。
[0067] "益生菌"意指对于宿主健康发挥