治疗肝病的方法与流程

本申请要求2012年11月5日提交的U.S.临时专利申请号61/722,529和2013年3月13日提交的U.S.临时专利申请号61/779,396的优先权，两者均通过援引全部并入本文。
背景技术：
：脂肪肝疾病和肝纤维化可以是慢性肝病和代表具有世界重要性的普遍且困难的临床挑战。肝纤维化是细胞外基质蛋白质包括胶原的过度蓄积，其发生在绝大多数类型的慢性肝病中。后期的肝纤维化引起肝硬化，肝衰竭，和门静脉高压且常常需要肝移植。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是严重形式的脂肪肝疾病，其影响2至5百分比的美国人。其类似酒精性肝病但是发生在几乎不或不饮酒的人群中。NASH的主要特征是肝中的过量脂肪含量，以及炎症和肝损伤。NASH能够导致肝硬化，纤维化，肝细胞癌，肝衰竭，肝相关性的死亡，和肝移植。NASH还能够导致增加的心血管疾病风险。尽管NASH影响仅2-5％的美国人，其正在变得流行，原因可能是更多的美国人患肥胖症。患NASH的许多人是中年、肥胖、糖尿病性的和/或具有升高的血液胆固醇水平。然而，NASH能够发生在并无任何明显风险因素的人群中并且能够甚至发生在儿童当中。目前不存在用于治疗NASH的特定治疗，尽管某些研究表明膳食、锻炼和降低酒精摄入可以用于改变疾病过程。当前对于肝硬化末期的唯一治愈性治疗是移植，但是提供者器官受限的可获得性和潜在接受者的临床状况限制了该技术的应用。MetAP2编码至少部分通过从一些新翻译的蛋白质酶促除去氨基末端甲硫氨酸残基起作用的蛋白质，比如甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Warder等人(2008)JProteomeRes7:4807)。历史上，增加的MetAP2基因表达已与各种形式的癌建立关联。抑制MetAP2酶活性的分子已被鉴定和已开发其在治疗各种肿瘤类型(Wang等人(2003)CancerRes.63:7861)和传染病比如微孢子虫病，利什曼病，和疟疾(Zhang等人(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。显著地，在肥胖和肥胖糖尿病性动物中的MetAP2活性抑制一部分通过增加脂肪氧化和一部分通过降低食品消耗导致体重降低(Rupnick等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:10730)。发明概要本公开部分涉及例如通过给予可以是MetAP2调节剂的化合物比如所公开的化合物来治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH和有关障碍(例如纤维化)的方法。在实施方式中，本公开涉及在有需要的患者中降低胆固醇(例如血浆总胆固醇)的方法。附图说明图1基于组织生物标记的存在指出所公开的化合物靶向肝。图2显示于肥胖小鼠中在给予所公开的化合物与夫马洁林或媒介物10天之后的体重变化研究结果。图3显示小鼠研究的结果，其检查每天1次或每天2次给予所公开的化合物的效果。图4指出在给予所公开的化合物之后血浆胰岛素的水平降低。图5显示在动物模型中肝和肠系膜脂肪垫重量的降低。图6指出在用所公开的化合物治疗肥胖小鼠之后牵涉于脂肪肝和纤维化发病机理当中的基因表达调节。图7显示在用所公开的化合物治疗小鼠之后的复合NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)活性得分。图8显示在NASH/NAFLD小鼠模型中在用所公开的化合物处理之后的NAFLD活性子得分(小叶炎，脂肪变性(steatotis)，肝细胞气胀术)。图9显示在用所公开的化合物处理之后的全血HbA1c的降低。图10显示在用所公开的化合物处理之后的血浆总胆固醇的降低。发明详述现更具体地描述本公开的特征和其它细节。在进一步描述本发明之前，将说明书、实施例和所附权利要求中所用的某些术语收集于此。这些定义应参考说明书其余部分进行阅读，并按照本领域技术人员的理解。除非另有定义，本文所用的全部技术和科学的术语具有本领域技术人员一般理解的相同含义。定义"治疗"包括任何效果例如减少、降低、调节或消除，其引起病况、疾病、障碍等改善。术语"烯基"如本文所用是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支化的烃。示范性烯基基团包括但不限于直链或支化的2-6或3-4个碳原子的基团，本文分别称为C2-6烯基和C3-4烯基。示范性烯基基团包括但不限于乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基等。术语"烷氧基"如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基(烷基-O-)。示范性烷氧基基团包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基基团，本文分别称为C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示范性烷氧基基团包括但不限于甲氧基，乙氧基，异丙氧基等。术语"烷氧基烷基"如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基，其连接至第二直链或支化的烷基(烷基-O-烷基-)。示范性烷氧基烷基基团包括但不限于烷氧基烷基基团，其中烷基各自独立地含有1-6个碳原子，本文称为C1-6烷氧基-C1-6烷基。示范性烷氧基烷基基团包括但不限于甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基丙基，乙氧基甲基，2-异丙氧基乙基等。术语"烷氧基羰基"如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基，其连接至羰基基团(烷基-O-C(O)-)。示范性烷氧羰基基团包括但不限于1-6个碳原子的烷氧羰基基团，本文称为C1-6烷氧羰基。示范性烷氧羰基基团包括但不限于甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基等。术语"烯氧基"如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烯基基团(烯基-O-)。示范性烯氧基基团包括但不限于具有3-6个碳原子的烯基基团的基团，本文称为C3-6烯氧基。示范性"烯氧基"基团包括但不限于烯丙基氧基，丁烯基氧基等。术语"炔氧基"如本文所用是指直链或支化的连接至氧的炔基基团(炔基-O)。示范性炔氧基基团包括但不限于具有3-6个碳原子的炔基基团的基团，本文称为C3-6炔氧基。示范性炔氧基基团包括但不限于丙炔基氧基，丁炔基氧基等。术语"烷基"如本文所用是指饱和的直链或支化的烃。示范性烷基包括但不限于直链或支化的1-6，1-4或1-3个碳原子的烃，本文分别称为C1-6烷基，C1-4烷基和C1-3烷基。示范性烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-2-丁基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2,2-二甲基-1-丁基，3,3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基等。术语"烷基羰基"如本文所用是指直链或支化的连接至羰基基团的烷基(烷基-C(O)-)。示范性烷基羰基基团包括但不限于1-6个原子的烷基羰基基团，本文称为C1-6烷基羰基基团。示范性烷基羰基基团包括但不限于乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基等。术语"炔基"如本文所用是指不饱和直链或支化的烃，其具有至少一个碳-碳三键。示范性炔基基团包括但不限于直链或支化的2-6或3-6个碳原子的基团，本文分别称为C2-6炔基和C3-6炔基。示范性炔基基团包括但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，甲基丙炔基等。术语"羰基"如本文所用是指残基-C(O)-。术语"氰基"如本文所用是指残基-CN。术语"环烷氧基"如本文所用是指连接至氧的环烷基(环烷基-O-)。示范性环烷氧基基团包括但不限于3-6个碳原子的环烷氧基基团，本文称为C3-6环烷氧基基团。示范性环烷氧基基团包括但不限于环丙氧基，环丁氧基，环己基氧基等。术语"环烷基"或"碳环基团"如本文所用是指饱和或部分不饱和的例如3-6或4-6个碳的烃基团，本文分别称为C3-6环烷基或C4-6环烷基。示范性环烷基包括但不限于环己基，环戊基，环戊烯基，环丁基或环丙基。术语"卤代"或"卤素"如本文所用是指F，Cl，Br或I。术语"杂芳基"或"杂芳族基团"如本文所用是指单环芳族5-6元环系统，其含有一个或多个杂原子，例如1至3个杂原子比如氮，氧和硫。可能的情况下，所述杂芳基环可以通过碳或氮连接至相邻的残基。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃，噻吩，吡咯，噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，咪唑，吡唑，三唑，吡啶或嘧啶等。术语"杂环基"或"杂环基团"是本领域知晓的并且是指饱和或部分不饱和的4-10元环结构，包括桥连或稠合的环，并且其环结构包括1至3个杂原子比如氮、氧和硫。可能的情况下，杂环基环可以通过碳或氮连接至相邻的残基。杂环基基团的实例包括但不限于吡咯烷，哌啶，吗啉，硫吗啉，哌嗪，氧杂环丁烷，氮杂环丁烷，四氢呋喃或二氢呋喃等。术语"杂环基氧基"如本文所用是指连接至氧的杂环基基团(杂环基-O-)。术语"杂芳氧基"如本文所用是指连接至氧的杂芳基基团(杂芳基-O-)。术语"羟基"和"羟基"如本文所用是指残基-OH。术语"氧代"如本文所用是指残基＝O。"药学上或药理学可接受的"适当地包括在给予至动物或人类时并不产生不利、变应性或其它不希望的反应的分子个体和组合物。对于人类给药，制剂应符合无菌、致热原性和FDA的生物制品办公室标准(OfficeofBiologicsstandards)所要求的一般安全和纯度标准。术语"药学上可接受的载体"或"药学上可接受的赋形剂"如本文所用是指与药物给药相容的任何各种溶剂、分散媒介、包衣、等渗剂和吸收延缓剂等。所述媒介和试剂用于药学上活性物质的用途是本领域熟知的。组合物还可以含有提供补充、额外或增强的治疗功能的其它活性化合物。术语"药物组合物"如本文所用是指组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的本文公开的至少一种化合物。"个体"、"患者"或"受试者"可互换地使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠，大鼠，其它啮齿类，兔子，狗，猫，猪，牛，羊，马或灵长类，和最优选人类。本发明化合物能够给予至哺乳动物比如人类，但是还能够给予至其它哺乳动物比如需要兽医学治疗的动物例如家养动物(例如狗、猫等)，农业动物(例如牛、羊、猪、马等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。本发明方法中处理的哺乳动物合意地是希望治疗肥胖或重量损失的哺乳动物。"调节"包括拮抗作用(例如抑制)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。在本说明书中，术语"治疗有效量"意指引起组织、系统或动物(例如哺乳动物或人类)的生物学或医学应答的主题化合物的量，其是研究者、兽医，医生或其它临床医师所希望的。本发明化合物以治疗有效量给予以治疗疾病。另选地，治疗有效量的化合物是实现希望的治疗效果和/或预防性效果需要的量，比如引起体重下降的量。术语"药学上可接受的盐"如本文所用是指可以存在于组合物中所用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在本发明组合物中包括的碱性化合物能够与各种无机和有机酸形成各式各样的盐。可以用来制备所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成非毒性酸加成盐即含药理学可接受的阴离子的盐的那些，所述盐包括但不限于苹果酸盐，草酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，单宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡萄糖醛酸盐(glucaronate)，糖质酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。在本发明组合物中包括的酸性化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。所述盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。在本发明组合物中包括的具有碱性或酸性部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明化合物可以同时含有酸性和碱性基团；例如1个氨基和1个羧酸基团。在上述情况下，化合物能够作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。本发明化合物可以含有一个或多个手性中心和因此作为立体异构体存在。术语"立体异构体"如本文所用包括所有对映体或非对映体。这些化合物可以通过符号"(+)"、"(-)"、"R"或"S"指定，取决于在产生立体异构的碳原子周围的取代基构型，但是本领域技术人员应认识到某一结构可以隐含地表示手性中心。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。对映体或非对映体的混合物可以在命名中指定为"(±)"，但是本领域技术人员应认识到某一结构可以隐含地表示手性中心。本发明化合物可以含有一个或多个双键和因此作为碳-碳双键周围的取代基排列导致的几何异构体存在。符号表示键可以是如本文描述的单键、双键或三键。碳-碳双键周围的取代基指定为"Z"或"E"构型，其中术语"Z"和"E"按照IUPAC标准应用。除非另有指定，描述双键的结构涵盖"E"和"Z"异构体。另选地，碳-碳双键周围的取代基能够称为"顺式"或"反式"，其中"顺式"代表取代基在双键的同侧和"反式"代表取代基在双键的对侧。本发明化合物可以含有碳环或杂环和因此作为环周围的取代基排列导致的几何异构体存在。碳环或杂环周围取代基的排列指定为"Z"或"E"构型，其中术语"Z"和"E"按照IUPAC标准应用。除非另有指定，描述碳环或杂环的结构涵盖"Z"和"E"异构体。碳环或杂环周围的取代基还可以称为"顺式"或"反式"，其中术语"顺式"代表取代基在环平面的同侧和术语"反式"代表取代基在环平面的对侧。化合物的混合物，其中取代基位于环平面的同侧和对侧，指定为"顺式/反式。"本发明化合物的单独对映体和非对映异构体能够合成地制备自含不对称或立构中心的可商购原料，或者通过制备外消旋混合物随后进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法是诸如(1)将对映体混合物连接至手性辅剂，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映体的混合物，从辅剂释放光学纯产品，(2)采用旋光拆分剂成盐，(3)在手性液体色谱柱上直接分离光学对映体的混合物，或者(4)用立体选择性的化学或酶促试剂进行动力学拆分。外消旋混合物还能够通过熟知方法比如手性相液体色谱法或在手性溶剂中结晶化合物拆分为它们的组分对映体。本领域熟知的是立体选择性合成，其是化学或酶促反应，其中单一反应物在形成新立构中心期间或在转化预先存在的立构中心期间形成不相等的立体异构体的混合物。立体选择性合成涵盖对映选择性和非对映选择性的转化，并且可以牵涉手性辅剂的使用。例如参见Carreira和Kvaerno,ClassicsinStereoselectiveSynthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。本文公开的化合物能够与药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等以溶剂化的以及未溶剂化的形式存在，并且期望的是本发明均包涵溶剂化的和未溶剂化的形式。在一种实施方式中，化合物是无定形的。在一种实施方式中，化合物是单一的多晶型物。在又一实施方式中，化合物是多晶型物的混合物。在又一实施方式中，化合物为晶体形式。本发明也包涵同位素标记的本发明化合物，其与本文描述的那些相同，除了一个或多个原子用具有原子质量或质量数的原子替换，所述原子质量或质量数不同于自然界通常存在的原子质量或质量数。能够掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，分别比如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。例如，本发明化合物中一个或多个H原子可以用氘替换。某些同位素标记的所公开的化合物(例如用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或基底组织分布测试。由于制备容易和可检测性，氚化(也即3H)和碳-14(也即14C)同位素是特别优选的。此外，用更重的同位素比如氘(也即2H)取代可以提供更高的代谢稳定性所导致的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，于是在某些情况下可以是优选的。同位素标记的本发明化合物能够一般地制备如下：按照与公开于本文实施例中的那些类似的程序，用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。术语"前药"是指化合物，其在体内转化以产生所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。转化可以通过各种机理(比如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和或还原性代谢)发生在各种位置(比如肠腔中或通过肠、血液或肝的运输)。前药是本领域熟知的(例如参见Rautio，Kumpulainen等人，NatureReviewsDrugDiscovery2008，7，255)。例如，如果本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前药能够包含用下述基团替换酸基团的氢原子形成的酯：比如(C1-8)烷基，(C2-12)烷基羰氧基甲基，具有4至9个碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-邻羟甲基苯甲酸内酯基，4-巴豆酸内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N,N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-2)烷基，N,N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷子基-或吗啉代(C2-3)烷基。类似地，如果本发明化合物含有醇官能团，则前药能够通过用下述基团替换醇基团的氢原子形成：比如(C1-6)烷基羰氧基甲基，1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基(C1-6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-6)烷氧羰基氨基甲基，琥珀酰基，(C1-6)烷基羰基，α-氨基(C1-4)烷基羰基，芳基烷基羰基和α-氨基烷基羰基，或α-氨基烷基羰基-α-氨基烷基羰基，其中各α-氨基烷基羰基基团独立选自天然L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(除去碳水化合物半缩醛形式的羟基基团获得的残基)。如果本发明化合物具有胺官能团，则前药能够形成如下：例如形成酰胺或氨基甲酸酯，N-烷基羰氧基烷基衍生物，(氧代二氧杂环戊烯基)甲基衍生物，N-曼尼希碱，亚胺或烯胺。此外，仲胺能够代谢裂解以产生生物学活性的伯胺，或者叔胺能够代谢裂解以产生生物学活性的伯胺或仲胺。例如参见Simplício等人，Molecules2008，13，519及其参考文献。I.三环化合物在某些实施方式中，本公开提供用式I或式II化合物治疗所公开的疾病和适应症的方法：其中B1可以是3-6元饱和的或部分不饱和的杂环或碳环；B2可以是3-6元饱和的杂环或碳环；其中环B1或B2可以在任何可取代的碳原子上任选被一个或多个氟原子取代；D1可以是5-7元杂环，碳环，杂芳族或芳族环；D2可以是5-7元杂环或碳环；其中B1稠合至D1使得B1和D1共享的2个原子均是碳并且B2稠合至D2使得B2和D2共享的2个原子均是碳；和其中对于式I来说B1和D1环共享的键可以是单键或双键；X1可以选自：+-C(RD1RD2)-*，+-W1-*，+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*，+-C(RC1)＝C(RC2)-*，+-W2-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-W4-*，+-N＝C(RC2)-*，+-C(RC1)＝N-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*，+-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*，+-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-*和+-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*；其中+和*指出X1的连接点，如式I中所指；X2可以选自：+-C(RD1RD2)-*，+-W1-*，+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-W4-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*，+-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*，+-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-*和+-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*；其中+和*指出X2的连接点，如式II中所指；Y可以选自：键，*-CH2-#，*-O-#，*-CH2-CH2-#，*-O-CH2-#，*-CH2-O-#，*-CH2-CH2-CH2-#，*-O-CH2-CH2-#和*-CH2-O-CH2-#；其中*和#指出Y的连接点，如式I或式II中所指；W1可以选自O，S或N(RN1)；W2可以选自O或N(RN2)；W3可以选自O或N(RN3)；W4可以选自O或N(RN4)；A可以是环，其选自苯基，具有1、2或3个各选自S、N或O的杂原子的5-6元杂芳基，和具有1、2或3个各选自N或O的杂原子的4-7元杂环；RB1和RB2独立地选自H，F，OH，CN，C1-2烷氧基或C1-3烷基；其中C1-3烷基和C1-2烷氧基任选由选自下述的基团取代：OH，C1-2烷氧基，CN或一个或多个氟原子；RA1在每次出现时可以独立选自氢，羟基，氰基，卤素，C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基，或C1-3烷氧基可以任选由一个或多个氟取代；n可以是1或2；RA2可以选自氢，RiRjN-，杂环基，杂环基氧基和杂环基-(NRa)-；其中所述杂环基可以任选被一个或多个选自Rg的取代基取代，并且其中如果所述杂环基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；或RA2可以选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0，1或2)，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基-N(Ra)C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基-C1-6烷基可以任选地被RP，苯基，苯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-(NRa)-，杂环基，杂环基氧基或杂环基-N(Ra)-取代；和其中所述杂芳基或苯基可以任选地用一个或多个选自Rf的取代基取代；和其中所述杂环基可以任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；RD1和RD2可以各自独立选自氢，氟，羟基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基或羟基；RD3和RD4可以各自独立选自氢，氟，羟基，氰基，C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中C1-3烷基和C1-3烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RD5和RD6可以各自独立选自氢，氟，羟基，氰基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RC1可以选自氢，卤素，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基或C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子取代；RC2可以选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RN1可以选自氢或C1-2烷基；RN2可以选自氢或C1-2烷基；RN3可以选自氢，C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RN4可以选自氢，C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；Ra和Rb在每次出现时可以独立选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代和羟基；或Ra和Rb与它们连接至的氮一起可以形成4-6元杂环，其可以具有选自O、S或N的额外杂原子；其中4-6元杂环可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代或羟基；Rf在每次出现时可以独立选自RP，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，(其中w是0，1或2)，C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-可以任选由一个或多个选自RP的取代基取代；Rg在每次出现时可以独立选自RP，氢，氧代，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，(其中w是0，1或2)，C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-可以任选由一个或多个选自RP的取代基取代；Rh在每次出现时可以独立选自氢，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷氧羰基-，RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-；其中C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基C3-6环烷基和C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基羰基-可以任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；Ri和Rj在每次出现时可以独立选自氢，C1-4烷基C3-6环烷基，杂环基和杂环基羰基；其中C1-4烷基和C3-6环烷基可以任选由一个或多个选自下述的取代基取代：氟，羟基，氰基，RaRbN-，RaRbN-羰基-和C1-3烷氧基，并且其中杂环基和杂环基羰基可以任选由一个或多个选自下述的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6-烷基，羟基-C1-6-烷基，RaRbN-C1-6烷基-和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；和其中如果所述杂环基或杂环基羰基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个下述基团取代：C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-和C1-6-烷基羰基；或Ri和Rj与它们连接至的氮一起可以形成4-7元杂环，其可以具有选自O、S或N的额外杂原子；其中4-7元杂环可以任选在碳上被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，羟基，氧代，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，RaRbN-，RaRbN-SO2-和RaRbN-羰基-；其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选被氟，羟基或氰基取代；和其中4-7元杂环可以任选在氮上被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-6烷基和RaRbN-羰基-；和其中所述C1-6烷基可以任选由下述取代：氟，羟基，氰基；RP在每次出现时可以独立选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷氧基，RiRjN-，RiRjN-羰基-，RiRjN-SO2-和RiRjN-羰基-N(Ra)-；及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。在某些实施方式中，X1可以选自：+-O-*，+-N(RN1)-*，+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*，+-C(RC1)＝C(RC2)-*，+-O-C(RD5RD6)-*，+-N(RN2)-C(RD5RD6)-*，+-O-C(O)-*，+-N(RN2)-C(O)-*，+-N＝C(RC2)-*和+-O-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*；其中+和*指出X1的连接点，如式I中所指。示范性X1部分可以选自：+-NH-*，+-O-CH2-*，+-NH-CH2-*，+-N＝CH-*和+-CH＝CH-*；其中+和*指出X1的连接点，如式I中所指。在某些实施方式中，X2可以选自+-O-*，+-N(RN1)-*，+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*，+-O-C(RD5RD6)-*，+-N(RN2)-C(RD5RD6)-*，+-O-C(O)-*，+-N(RN2)-C(O)-*，和+-O-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*；其中+和*指出X2的连接点，如式II中所指。示范性X2部分可以选自：+-O-CH2-*和+-NH-CH2-*；其中+和*指出X2的连接点，如式II中所指。在一种实施方式中，RD1，RD2，RC1，RN1和RN2在每次出现时可以独立选自氢和甲基。例如，RD1，RD2，RC1，RN1和RN2可以是氢。在某些实施方式中，RD3，RD4，RD5和RD6在每次出现时可以独立选自氢，氟，氰基和C1-2烷基。例如，RD3，RD4，RD5和RD6可以是氢。在实施方式中，RC2可以选自氢，卤素，氰基和C1-2烷基。例如，RC2可以是氢。在某些实施方式中，式II三环化合物的RB1可以选自H，F或C1-2烷基。例如，RB1可以是H或甲基。在又一实施方式中，式II三环化合物的RB2可以是氢。在某些实施方式中，环D1可以选自：其中*，#和+指出至苯基环和B1环的连接点，如式I中所指。可以形成所预期的三环核心的一部分的示范性D1环可以包括选自下述的那些：在某些实施方式中，环D2可以选自：其中*，#和+指出至苯基环和B2环的连接点，如式II中所指。在某些实施方式中，Y可以选自键，*-O-CH2-#和*-CH2-O-CH2-#；其中*和#指出至Y的连接点，如式I或式II中所指。例如，Y可以是键或*-O-CH2-#；其中*和#指出至Y的连接点，如式I或式II中所指。例如，环B1或B2可以在某些实施方式中选自：其中*和#指出至Y的连接点，如式I和II中所指。可以形成所预期的三环核心的一部分的示范性B1和B2环可以包括选自下述的那些：本文提供的是，例如式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If和Ig代表的三环化合物：在某些实施方式中，A可以是苯基。本文也提供用式III代表的化合物治疗所公开的疾病和适应症的方法：其中：B1可以是3-6元饱和的或部分不饱和的杂环或碳环；其中环B1可以在任何可取代的碳原子上任选被一个或多个氟原子取代；D1可以是5-7元杂环，碳环，杂芳族或芳族环；其中B1稠合至D1使得B1和D1共享的2个原子均是碳；并且其中B1和D1环共享的键可以是单键或双键；X1可以选自：+-C(RD1RD2)-*，+-W1-*，+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*，+-C(RC1)＝C(RC2)-*，+-W2-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-W4-*，+-N＝C(RC2)-*，+-C(RC1)＝N-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*，+-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*，+-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-*和+-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*；其中+和*指出X1的连接点，如式III中所指；Y可以选自：键，*-CH2-#，*-O-#，*-CH2-CH2-#，*-O-CH2-#，*-CH2-O-#，*-CH2-CH2-CH2-#，*-O-CH2-CH2-#和*-CH2-O-CH2-#；其中*和#指出Y的连接点，如式III中所指；W1可以选自O，S或N(RN1)；W2可以选自O或N(RN2)；W3可以选自O或N(RN3)；W4可以选自O或N(RN4)；RA1在每次出现时可以独立选自氢，羟基，氰基，卤素，C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基或C1-3烷氧基可以任选由一个或多个氟取代；n可以是0，1或2；RA2可以选自氢，RiRjN-，杂环基，杂环基氧基和杂环基-(NRa)-；其中所述杂环基可以任选被一个或多个选自Rg的取代基取代，并且其中如果所述杂环基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；或RA2可以选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0，1或2)，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基-N(Ra)C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基-C1-6烷基可以任选地被RP，苯基，苯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-(NRa)-，杂环基，杂环基氧基或杂环基-N(Ra)-取代；和其中所述杂芳基或苯基可以任选地用一个或多个选自Rf的取代基取代；和其中所述杂环基可以任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；RD1和RD2可以各自独立选自氢，氟，羟基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基或羟基；RD3和RD4可以各自独立选自氢，氟，羟基，氰基，C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中C1-3烷基和C1-3烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RD5和RD6可以各自独立选自氢，氟，羟基，氰基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RC1可以选自氢，卤素，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基或C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子取代；RC2可以选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RN1可以选自氢或C1-2烷基；RN2可以选自氢或C1-2烷基；RN3可以选自氢，C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RN4可以选自氢，C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；Ra和Rb在每次出现时可以独立选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代和羟基；或Ra和Rb与它们连接至的氮一起可以形成4-6元杂环，其可以具有选自O、S或N的额外杂原子；其中4-6元杂环可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代或羟基；Rf在每次出现时可以独立选自RP，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，(其中w是0，1或2)，C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-可以任选由一个或多个选自RP的取代基取代；Rg在每次出现时可以独立选自RP，氢，氧代，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，(其中w是0，1或2)，C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-可以任选由一个或多个选自RP的取代基取代；Rh在每次出现时可以独立选自氢，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷氧羰基-，RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-；其中C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基C3-6环烷基和C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基羰基-可以任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；Ri和Rj在每次出现时可以独立选自氢，C1-4烷基C3-6环烷基，杂环基和杂环基羰基；其中C1-4烷基和C3-6环烷基可以任选由一个或多个选自下述的取代基取代：氟，羟基，氰基，RaRbN-，RaRbN-羰基-和C1-3烷氧基，和其中杂环基和杂环基羰基可以任选由一个或多个选自下述的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6-烷基，羟基-C1-6-烷基，RaRbN-C1-6烷基-和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；和其中如果所述杂环基或杂环基羰基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个下述基团取代：C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-和C1-6-烷基羰基；或Ri和Rj与它们连接至的氮一起可以形成4-7元杂环，其可以具有选自O、S或N的额外杂原子；其中4-7元杂环可以任选在碳上被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，羟基，氧代，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，RaRbN-，RaRbN-SO2-和RaRbN-羰基-；其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选被氟，羟基或氰基取代；和其中4-7元杂环可以任选在氮上被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-6烷基和RaRbN-羰基-；和其中所述C1-6烷基可以任选由下述取代：氟，羟基，氰基；RP在每次出现时可以独立选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷氧基，RiRjN-，RiRjN-羰基-，RiRjN-SO2-和RiRjN-羰基-N(Ra)-；及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。在某些实施方式中，式III三环化合物的RA1可以选自氢，卤素，C1-2烷基和C1-2烷氧基；其中C1-2烷基可以任选被一个或多个氟取代。例如，RA1可以是氢或氟。在又一实施方式中，式III三环化合物的RA2可以选自氢，RiRjN，杂环基，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基；其中所述杂环基可以任选被一个或多个基团Rg取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH部分，则氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；和其中所述C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6环烷基和C1-6烷氧基可以任选被一个或多个基团RP取代。例如，RA2可以选自3-(N,N-二乙基氨基)丙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(Z)-3-(N,N-二乙基氨基)丙-1-烯基，(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基和(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基。本文也提供用式IV代表的化合物治疗所公开的疾病和适应症的方法：D2可以是5-7元部分不饱和的杂环或碳环；X2可以选自：+-C(RD1RD2)-*，+-W1-*，+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-W4-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*，+-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*，+-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-*和+-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*；其中+和*指出X2的连接点，如式IV中所指；W1可以选自O，S或N(RN1)；W2可以选自O或N(RN2)；W3可以选自O或N(RN3)；W4可以选自O或N(RN4)；RB1可以选自H，F，OH，CN，C1-2烷氧基或C1-3烷基；其中C1-3烷基和C1-2烷氧基任选由选自下述的基团取代：OH，C1-2烷氧基，CN或一个或多个氟原子；RA1在每次出现时可以独立选自氢，羟基，氰基，卤素，C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基，或C1-3烷氧基可以任选由一个或多个氟取代；n可以是0，1或2；RA2可以选自氢，RiRjN-，杂环基，杂环基氧基和杂环基-(NRa)-；其中所述杂环基可以任选被一个或多个选自Rg的取代基取代，并且其中如果所述杂环基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；或者RA2可以选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0，1或2)，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基-N(Ra)C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基-C1-6烷基可以任选地被RP，苯基，苯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-(NRa)-，杂环基，杂环基氧基或杂环基-N(Ra)-取代；和其中所述杂芳基或苯基可以任选地用一个或多个选自Rf的取代基取代；和其中所述杂环基可以任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；RD1和RD2可以各自独立选自氢，氟，羟基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基或羟基；RD3和RD4可以各自独立选自氢，氟，羟基，氰基，C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中C1-3烷基和C1-3烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RD5和RD6可以各自独立选自氢，氟，羟基，氰基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：一个或多个氟原子，氰基，羟基或N(RaRb)；RC1可以选自氢，卤素，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基或C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子取代；RC2可以选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RN1可以选自氢或C1-2烷基；RN2可以选自氢或C1-2烷基；RN3可以选自氢，C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：一个或多个氟，氰基，羟基或N(RaRb)；RN4可以选自氢，C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基羰基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：一个或多个氟，氰基，羟基或N(RaRb)；Ra和Rb在每次出现时可以独立选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代和羟基；或Ra和Rb与它们连接至的氮一起可以形成4-6元杂环，其可以具有选自O、S或N的额外杂原子；其中4-6元杂环可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代或羟基；Rf在每次出现时可以独立选自RP，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，(其中w是0，1或2)，C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-可以任选由一个或多个选自RP的取代基取代；Rg在每次出现时可以独立选自RP，氢，氧代，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，(其中w是0，1或2)，C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-可以任选由一个或多个选自RP的取代基取代；Rh在每次出现时可以独立选自氢，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷氧羰基-，RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-；其中C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基C3-6环烷基和C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基羰基-可以任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；Ri和Rj在每次出现时可以独立选自氢，C1-4烷基C3-6环烷基，杂环基和杂环基羰基；其中C1-4烷基和C3-6环烷基可以任选由一个或多个选自下述的取代基取代：氟，羟基，氰基，RaRbN-，RaRbN-羰基-和C1-3烷氧基，和其中杂环基和杂环基羰基可以任选由一个或多个选自下述的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6-烷基，羟基-C1-6-烷基，RaRbN-C1-6烷基-和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；和其中如果所述杂环基或杂环基羰基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个下述基团取代：C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-和C1-6-烷基羰基；或Ri和Rj与它们连接至的氮一起可以形成4-7元杂环，其可以具有选自O、S或N的额外杂原子；其中4-7元杂环可以任选在碳上被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，羟基，氧代，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，RaRbN-，RaRbN-SO2-和RaRbN-羰基-；其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选被氟，羟基或氰基取代；和其中4-7元杂环可以任选在氮上被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-6烷基和RaRbN-羰基-；和其中所述C1-6烷基可以任选由一个或多个选自下述的取代基取代：氟，羟基，氰基；RP在每次出现时可以独立选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷氧基，RiRjN-，RiRjN-羰基-，RiRjN-SO2-和RiRjN-羰基-N(Ra)-；及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。在某些实施方式中，式IV三环化合物的RA1可以是氢或氟。在又一实施方式中，式IV三环化合物的RA2可以选自氢，RiRjN，杂环基，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，杂环基-NRa-羰基-C1-6烷基和杂环基-羰基-NRa-C1-6烷基；其中所述杂环基可以任选被一个或多个基团Rg取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH部分，则氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；和其中所述C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6环烷基和C1-6烷氧基可以任选被一个或多个基团RP取代。本文也提供用化合物治疗所公开的疾病和适应症的方法，所述化合物可以选自：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸；顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸；顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸；顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸；顺式-(3aR,9bR)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸；顺式-(3aS,9bS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酸盐；7-(苯磺酰氨基))-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酸盐；顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aS,7bR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aS,7bR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aS,7bR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基-氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aS,7bR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(5-二甲基氨基-戊基氨基)苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aS,7bR)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-甲基]-4-氟-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基甲基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰氨基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基-吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-二乙基氨基丙基氨基)苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基-氨基甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)乙基]-4-氟-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-氮杂二环-[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基)乙基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸；(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸；及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。可以用于所公开的方法中的其它预期化合物可以选自：通过援引并入本文的PCT/US12/036792中的化合物也预期用于所公开的方法。II.方法在某些实施方式中，本公开提供通过向有需要的患者给予治疗有效量的所公开的化合物来治疗和/或实质上预防患者中的脂肪肝疾病和/或肝纤维化，例如治疗非酒精性脂肪性肝炎和/或有关的肝纤维化、肝细胞癌、肝硬化、肝衰竭、肝相关性的死亡和肝移植的方法。预期的患者不仅包括人类，还包括其它动物比如伴侣动物(例如狗、猫)。本文也预期的是在有需要的患者中降低肝脂肪的方法，包括给予有效量的所公开的化合物。例如，预期的方法包括治疗罹患伴发脂肪肝的肝炎例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者。可以用所公开的方法治疗的其它预期障碍包括肝纤维化或结瘢，和局灶性脂肪肝。本文预期的是治疗需要肝移植和/或具有肝移植物的患者的方法，包括给予所公开的化合物。例如，本文提供治疗或实质上预防在有需要的患者中的非酒精性肝病或NASH的方法，其中患者已被给予下述或正被给予或其中NASH由下述引起：胺碘酮，抗病毒药比如核苷类似物，阿司匹林，NSAIDS，皮质类固醇，甲氨蝶呤，他莫昔芬，或四环素。本文也提供在有需要的患者中降低胆固醇水平(例如降低总血浆胆固醇)的方法。在又一实施方式中，本文提供在有需要的患者中降低血浆HbA1c水平的方法。本发明化合物可以以提供最佳药物效力的剂量给予至需要所述治疗的患者(动物和/或人类)。应认识到，用于任何具体施用中的所需剂量在患者之间变化，不仅取决于所选的具体化合物或组合物，但是也取决于给药途径、所治疗病症的特性、患者的年龄和状况，同时的给药或随后给予患者的特别膳食和本领域技术人员认识到的其它因素，其中适当剂量最终由负责的医师确定。为了治疗上述的临床病症和疾病，本发明化合物可以在含有常规非毒性药学上可接受的载体、助剂和媒介物的剂量单元配制剂中口服、经皮下、局部、经肠胃外给予，通过吸入喷雾或直肠给予。肠胃外给药可以包括皮下注射，静脉内或肌内注射或输注技术。在某些实施方式中，所公开的治疗方法可以包括口服给药至患者。例如，所公开的方法可以包括给予患者(例如经口给予)约0.001至约10mg/kg(或约0.001至约50mg/kg，或例如小于或约10mg/kg)每天两次或每天一次的剂量。治疗能够继续希望的时间长短。组合物可以以例如每天一次至四次或更多次的方案给予。适宜的治疗时间段能够是例如至少约1周，至少约2周，至少约1个月，至少约6个月，至少约1年，或者不受限制。治疗时间段能够在希望的结果例如体重下降目标和/或肝脂肪或腹部脂肪含量的目标百分比降低实现时终止。治疗方案能够包括矫正阶段，在此期间给予足以提供体重下降的剂量，并且能够随后进行保持阶段，在此期间例如给予足以防止体重增加的较低剂量。适宜的保持剂量可能位于本文提供的剂量范围的较低部分，但是单独受试者的矫正和保持剂量能够由本领域技术人员基于本文的公开容易地建立，无需过度实验。保持剂量能够用来保持受试者的体重，其体重已预先通过包括膳食和锻炼、肥胖病学操作比如分流或绑扎手术、或用其它药理学试剂治疗的其它手段得以控制。在某些实施方式中，所公开的方法涉及治疗患糖尿病性(例如2型糖尿病)或前驱糖尿病性病况的患者。本文预期的是治疗并不肥胖或另选罹患肥胖的患者。III.药物组合物和试剂盒本发明的又一方面提供药物组合物，包含与药学上可接受的载体一起配制的本文公开的化合物。尤其是，本公开提供药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的本文公开的化合物。这些配制剂包括适于口服、直肠、局部、颊、肠胃外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)直肠、阴道或气雾剂给药的那些，尽管在任何给定情况下的最适宜的给药形式取决于所治疗的病症的程度和严重性和所用具体化合物的性质。例如，所公开的组合物可以配制为单元剂量，和/或可以配制用于口服或皮下给药。本发明的示范性药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如固体、半固体或液体形式，其含有一个或多个本发明化合物作为活性成分，和与之混合的适于外部、肠或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂。活性成分可以例如与通常非毒性、药学上可接受的载体混合，所述载体用于片剂，丸剂，胶囊，栓剂，溶液，乳液，悬浮液和适于使用的任何其它形式。活性的目的化合物以足以对疾病的过程或状况产生所希望效果的量包括在药物组合物中。为了制备固体组合物比如片剂，主要活性成分可以与药物载体例如常规压片成分比如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶，和其它药物稀释剂例如水混合，以形成含有本发明化合物或其非毒性药学上可接受的盐的均质混合物的固体预配剂组合物。在提及这些预配剂组合物为均质时，指的是活性成分均匀地分散在整个组合物中，从而组合物可以容易地再划分为等同有效的单元剂型比如片剂、丸剂和胶囊。在用于口服给药的固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，锭剂，粉剂，颗粒剂等)中，主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体比如枸橼酸钠或磷酸氢钙和/或下述任意种混合：(1)填料或增量剂，比如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，比如羧甲纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，比如甘油；(4)崩解剂，比如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；(5)溶解延缓剂，比如石蜡；(6)吸收加速剂，比如季铵化合物；(7)润湿剂，比如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，比如白陶土和膨润土粘土；(9)润滑剂，比如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以在软填充和硬填充的明胶胶囊中用作填料，采用赋形剂比如乳糖或奶糖类(milksugars)以及高分子量聚乙二醇等。片剂可以通过压缩或模塑任选与一种或多种附加成分一起制备。压制的片剂可以用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂来制备。模塑的片剂可以通过在适宜机械中模塑用惰性液体稀释剂湿润的主题组合物的混合物来制备。片剂和其它固体剂型比如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地刻痕或用包衣和壳层比如肠衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的含水或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物，以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型还可以含有本领域一般使用的惰性稀释剂比如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，比如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，环糊精及其混合物。除了主题组合物之外，悬浮液还可以含有助悬剂例如乙氧基化的异硬脂基醇，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，及其混合物。用于直肠或阴道给药的配制剂可以作为栓剂提供，其可以制备如下：将主题组合物与包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯或盐的一种或多种适宜的无刺激性赋形剂或载体混合，并且其在室温下是固体但在体温是液体，并且因此在体腔中熔化和释放活性剂。用于经皮给药主题组合物的剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，溶液，贴剂和吸入剂。活性组分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体，和与可以需要的任何防腐剂、缓冲液或推进剂混合。除了主题组合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶还可以含有赋形剂比如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，有机硅，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或其混合物。除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂比如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地含有常规推进剂，比如氯氟化烃和挥发性的未取代的烃比如丁烷和丙烷。本发明的组合物和化合物可以另选地通过气雾剂给予。这通过制备含有化合物的含水气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现。可以使用非水(例如氟碳化物推进剂)悬浮液。可以使用超声雾化器，原因在于它们使得试剂对剪切的暴露最小化，而剪切可以引起包含于主题组合物中的化合物降解。气雾剂通常制备如下：将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起配制。载体和稳定剂随具体主题组合物的需要而变化，但是一般包括非离子表面活性剂(吐温类(Tweens)，普流罗尼类(Pluronics)或聚乙二醇)，无害蛋白质如血清白蛋白，脱水山梨糖醇酯，油酸，卵磷脂，氨基酸比如甘氨酸，缓冲液，盐，糖类或糖醇。气雾剂一般地制备自等渗溶液。适于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含主题组合物和与之组合的一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液，分散液，悬浮液或乳液，或可以在临使用前重构为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使得配制剂与期望接受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。可以用于本发明药物组合物的适宜含水和非水载体的实例包括水，乙醇，多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其适宜的混合物，植物油比如橄榄油，和可注射的有机酯比如油酸乙酯和环糊精。例如通过使用包衣材料比如卵磷脂，通过在分散液情况下保持需要的颗粒尺寸，和通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。在又一方面，本发明提供肠用药物配制剂，包括所公开的化合物和肠溶物质；及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶物质是指聚合物，其基本上不溶于胃的酸性环境并且于特定pH主要可溶于肠液。小肠是在胃与大肠之间的胃肠道(肠)的一部分并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5和远端回肠的pH为约7.5。相应地，肠溶物质例如直至约5.0，约5.2，约5.4，约5.6，约5.8，约6.0，约6.2，约6.4，约6.6，约6.8，约7.0，约7.2，约7.4，约7.6，约7.8，约8.0，约8.2，约8.4，约8.6，约8.8，约9.0，约9.2，约9.4，约9.6，约9.8，或约10.0的pH才可溶。示范性肠溶物质包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯，纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素马来酸酯，醋酸纤维素丁酸酯，醋酸纤维素丙酸酯，甲基甲基丙烯酸(methylmethacrylicacid)和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯醚和马来酸酐的共聚物(GantrezES系列)，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵乙基丙烯酸盐(chlorotrimethylammoniumethylacrylate)共聚物，天然树脂比如玉米醇溶蛋白、虫胶和柯巴树脂松香，和数种可商购的肠分散液系统(例如，EudragitL30D55，EudragitFS30D，EudragitL100，EudragitS100，KollicoatEMM30D，Estacryl30D，Coateric，和Aquateric)。各上述物质的溶解度是已知或可在体外容易地确定。前述是可能物质的列表，但本领域技术人员参阅本公开后会认识到其并非穷举，并且存在符合本发明目标的其它肠溶物质。本文也预期包括第二活性剂或给予第二活性剂的方法和组合物。例如，NASH患者还可以患有其它病症比如糖尿病，高血压或高胆固醇水平。从而，本文预期的是所公开的化合物与至少一种可以用来治疗这些病症中的一种或多种的其它试剂组合。比如说，第二活性剂能够是例如抗糖尿病药(例如二甲双胍和/或噻唑烷二酮比如罗格列酮，吡格列酮，曲格列酮，和/或萘格列酮)，抗氧化剂(例如维生素E，硒或甜菜碱)，降血压药(例如赖诺普利，氯沙坦，美托洛尔，氨氯地平，阿利吉仑)，或降胆固醇药(例如阿托伐他汀，罗苏伐他汀或烟酸)，或又一试剂比如维生素E。在其它实施方式中，预期的方法还包括向患者给予活性剂比如下述的一种或多种：胺碘酮，抗病毒剂药物比如核苷类似物，阿司匹林，NSAIDS，皮质类固醇，甲氨蝶呤，他莫昔芬，或四环素。实施例本文描述的化合物能够基于本文所含的教导和本领域已知的合成程序以许多方式制备。在描述如下的合成方法的说明中，应理解全部提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，能够加以选择以符合该反应的标准条件，除非另有指定。有机合成领域的技术人员理解分子各部分的官能团应与提出的试剂和反应相容。本领域技术人员十分清楚与反应条件不相容的取代基，并且因此指出替代方法。实施例的原料是可商购的或通过标准方法容易地制备自已知物质。本文中至少某些确认为"中间体"的化合物被预期是本发明的化合物。1HNMR谱图记录如下：在环境温度，对实施例化合物用VarianUnityInova(400MHz)光谱仪，配有三重共振5mm探针；并且对中间体化合物用BrukerAvanceDRX(400MHz)光谱仪或BrukerAvanceDPX(300MHz)光谱仪。化学位移表示为相对四甲基硅烷的ppm。已使用下述缩写：br＝宽信号，s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，ddd＝双倍双二重峰，dt＝双三重峰，t＝三重峰，td＝三倍二重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。确定保留时间和有关质量离子的质谱(LCMS)实验用下述方法进行：方法A：实验在WatersZMDLC四极质谱仪上进行，其连接至配有二极管阵列检测器的Waters1525LC系统。光谱仪具有以正和负离子模式运行的电喷雾源。额外检测用Sedex85蒸发光散射检测器实现。LC用Luna3微米30x4.6mmC18柱和2mL/分的流速进行。初始溶剂系统是前0.5分钟95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后在后续4分钟内梯度改变至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂系统再保持稳定1分钟。方法B：实验在WatersVG平台四极杆光谱仪进行，其连接至配有二极管阵列检测器的HewlettPackard1050LC系统。光谱仪具有以正和负离子模式运行的电喷雾源。额外检测用Sedex85蒸发光散射检测器实现。LC用Luna3微米30x4.6mmC18柱和2mL/分的流速进行。初始溶剂系统是前0.3分钟95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后在后续4分钟内梯度改变至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂系统再保持稳定1分钟。方法C：实验在WatersMicromassZQ2000四极质谱仪上进行，其连接至配有PDAUV检测器的WatersAcquityUPLC系统。光谱仪具有以正和负离子模式运行的电喷雾源。LC用AcquityBEH1.7微米C18柱、AcquityBEHShield1.7微米RP18柱或AcquityHSST1.8微米柱进行。各柱具有100x2.1mm的尺度和保持在40℃，流速0.4mL/分。初始的溶剂系统是前0.4分钟95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后梯度在随后6分钟内改变至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂系统再保持稳定0.8分钟。方法D：实验在ShimadzuLCMS-2020光谱仪上进行，其电喷雾源以正离子模式运行。LC用ShimadzuShim-packXR-ODS2.2微米50x3.0mm柱进行。初始的溶剂系统是前0.01分钟95％的含0.05％三氟乙酸的水(溶剂A)和5％的乙腈(溶剂B)，然后在随后1.3分钟内梯度改变至100％溶剂B。最终的溶剂系统再保持稳定1分钟。方法E：实验在WatersZMDLC四极质谱仪上进行，其连接至配有二极管阵列检测器的HewlettPackardHD1100系统。光谱仪具有以正和负离子模式运行的电喷雾源。LC用Luna3微米30x4.6mmC18柱和2mL/分的流速进行。初始的溶剂系统是前0.5分钟95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后在后续4分钟内梯度改变至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂系统再保持稳定1分钟。方法F：实验在WatersVG平台四极杆光谱仪上进行，其连接至配有二极管阵列检测器的HewlettPackard1050LC系统。光谱仪具有以正和负离子模式运行的电喷雾源。额外检测用Sedex85蒸发光散射检测器实现。LC用Luna3微米30x4.6mmC18柱和2mL/分的流速进行。初始的溶剂系统是前0.3分钟95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后在后续4分钟内梯度改变至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂系统再保持稳定1分钟。微波实验用BiotageInitiatorTM进行，其使用单一模式共振器和动态场微调。能够实现40-250℃的温度，且能够达到多至20巴的压力。存在于辐射期间施加空气冷却的设施。制备型HPLC纯化用Genesis的C18-反相柱(C18)或Phenomenex的C6-苯基柱(C6-苯基)(100×22.5mm内径，7微米颗粒尺寸，UV检测于230或254nm，流速5-15mL/分)进行，用100-0至0-100％水/乙腈或水/含0.1％甲酸的甲醇的梯度洗脱。合并含所需产物的级分(通过LCMS分析简单)，蒸发除去有机级分，冻干剩余的含水级分，提供产物。需要进行柱色谱法的化合物手工地或全自动地用配有TouchLogicControlTM的BiotageSP1TM快速纯化系统或分别具有预填充硅胶SPE柱、BiotageSNAP柱或Rf柱的Combiflash纯化。化合物已用ISISDraw的Autonom2000命名。缩写：DCM二氯甲烷IMS工业甲基化酒精DMFN,N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲基氨基吡啶THF四氢呋喃DMSO二甲亚砜NMPN-甲基吡咯烷酮DCE1,2-二氯乙烷HATU7-氮杂苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’,四甲基脲鎓六氟磷酸盐EDACN-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺盐酸盐IMS工业甲基化酒精NMMN-甲基吗啉DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯实施例1：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸顺式对映异构体的混合物将氢氧化锂(0.048g)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体1，0.08g)的二噁烷(10mL)和水(5mL)的混合物溶液，所得混合物在微波中于110℃辐射同时空气冷却20分钟。再加入氢氧化锂(0.2g)，混合物在微波中于110℃辐射同时空气冷却共80分钟。冷却之后，加入甲酸水溶液(10％)酸化溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)和过滤。蒸发滤液至干。将残余物溶于甲醇(10mL)和水(5mL)的混合物，用氢氧化锂(0.2g)处理，然后在微波中于110℃辐射同时空气冷却40分钟。冷却之后，加入甲酸(10％)酸化溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)和过滤。蒸发滤液至干，残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，用乙腈和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为30-50％，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.019g)，是白色固体。1HNMR(CD3OD)δ：7.71(2H，d)，7.54(1H，t)，7.44(2H，t)，7.24(1H，d)，7.12(1H，d)，4.24(1H，m)，4.09(1H，dd)，3.92(1H，dd)，3.8-3.65(2H，m)，3.47(1H，m)，2.45(1H，m)，1.83(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.79(M-H)374。实施例2：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸顺式对映异构体的混合物在氮气氛下，将7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(中间体8，0.1g)的IMS(2mL)和冰乙酸(3mL)混合物溶液用碳载氢氧化钯(10％，0.02g)处理。用氢替换氮，混合物在氢气氛下搅拌100分钟。混合物过滤通过C盐，蒸发滤液至干。将残余物溶于甲苯，再次蒸发溶液。残余物与醚研磨，过滤收集固体，通过制备型HPLC(C6-苯基)纯化，用乙腈和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为20-40％，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-二乙基氨基丙基-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.1g)，是白色固体。1HNMR(CD3OD)δ：7.94(1H，dd)，7.18(1H，d)，7.17(1H，m)，7.06(1H，d)，6.99(1H，dt)，4.21(1H，m)，3.98(1H，dd)，3.88(1H，dd)，3.72(2H，m)，3.42(1H，m)，3.23(6H，m)，3.10(2H，m)，2.42(1H，m)，1.98(2H，m)，1.81(1H，m)，1.31(6H，t)。LCMS(方法C)r/t3.10(M+H)507。实施例3：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸顺式对映异构体的混合物将氢氧化锂(0.028g)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体14，0.06g)的二噁烷(2mL)和水(1mL)溶液，搅拌混合物，在80℃加热8小时。冷却之后，加入甲酸水溶液(10％)酸化混合物，用DCM萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用氨的甲醇溶液(2M)和DCM的混合物洗脱，梯度为1-10％。所分离的固体与醚和环己烷(50％)的混合物研磨，过滤收集固体。固体通过制备型HPLC(C18)纯化，用乙腈和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为10-95％。所分离的产物与醚研磨，过滤收集固体，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.006g)，是白色固体。1HNMR(CD3OD)δ：7.93(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.14(1H，dd)，7.08(1H，d)，6.99(1H，dt)，4.21(1H，m)，3.98(1H，dd)，3.88(1H，dd)，3.72(2H，m)，3.43(2H，m)，3.30(4H，m)，3.13(3H，m)，2.42(1H，m)，2.07(4H，m)，2.0(2H，m)，1.81(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.11(M+H)505。实施例4：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸顺式对映异构体的混合物通过以与实施例3相似的方式进行来制备，起始自顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体17)，在80℃加热过夜。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.65(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.19(2H，m)，7.02(1H，d)，6.92(1H，d)，6.10(1H，m)，4.09(1H，m)，3.82-3.64(4H，m)，3.63-3.30(3H，m)，3.03(4H，q)，2.35(1H，m)，1.68(1H，m)，1.07(6H，t)。LCMS(方法C)r/t3.05(M+H)505。实施例5和6：从实施例4分离对映体。对实施例4的样品进行手性分离，用ChiralPakIC柱，4.6mmx250mm，颗粒尺寸5微米。注射溶剂DCE：无水乙醇1:1，注射浓度1mg/100μL，注射体积120μL。洗脱溶剂是无水乙醇，流速0.55mL/分，温度21℃。实施例5：第一洗脱对映体：柱上保留时间：34.96分钟，93％de。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.64(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.18(2H，m)，7.01(1H，d)，6.92(1H，d)，6.08(1H，m)，4.09(1H，m)，3.75(2H，m)，3.59(2H，m)，3.33(3H，m)，3.03(4H，br)，2.34(1H，m)，1.68(1H，m)，1.06(6H，t)。LCMS(方法C)r/t3.07(M+H)505。实施例6：第二洗脱对映体：柱上保留时间40.97分钟，65％de。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.64(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.18(2H，m)，7.01(1H，d)，6.92(1H，d)，6.08(1H，m)，4.09(1H，m)，3.75(2H，m)，3.59(2H，m)，3.33(3H，m)，3.03(4H，br)，2.34(1H，m)，1.68(1H，m)，1.06(6H，t)。LCMS(方法C)r/t3.06(M+H)505。实施例7：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酸盐通过以与实施例1相似的方式进行来制备，起始自7-[N-{2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基}-N-(甲氧基-羰基)氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体20)，是黄色固体。1HNMR(CD3OD)δ：8.50(1H，s)，8.47(2H，s)，7.96(1H，m)，7.91(1H，d)，7.79(1H，d)，7.45(1H，d)，7.11(2H，m)，6.13(1H，m)，3.79(2H，d)，3.59(2H，t)，3.10(6H，m)，1.16(6H，m)。LCMS(方法C)r/t2.84(M+H)500。实施例8：7-(苯磺酰氨基)-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酸盐通过以与实施例1相似的方式进行来制备，起始自7-(苯磺酰氨基)-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体26)。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.54(1H，s)，8.25(1H，s)，7.78(3H，m)，7.66(1H，d)，7.44(3H，m)，4.69(2H，t)，3.46(2H，t)。LCMS(方法C)r/t3.66(M+H)371。实施例9：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸顺式对映异构体的混合物将氢氧化锂(0.09g)加入顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体27，0.06g)的二噁烷(5mL)和水(1mL)的混合物溶液，搅拌混合物，在80℃加热过夜。然后，将混合物在微波中于150℃辐射30分钟，然后在180℃持续30分钟。冷却之后，过滤混合物，加入甲酸(1mL)酸化滤液，然后蒸发至干。残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，用乙腈和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为10-98％。所分离的产物溶于DCM和蒸发至干，然后溶于醚和蒸发至干，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸(0.005g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.54(1H，brs)，7.99(1H，brs)，7.48(1H，d)，7.04(1H，m)，6.90(1H，d)，6.76(1H，d)，6.62(1H，m)，6.11(1H，m)，4.17(1H，m)，3.82(1H，m)，3.78-3.59(2H，m)，3.32-3.10(4H，m)，3.04-2.86(3H，m)，2.35(1H，m)，1.79(1H，m)，1.15(6H，t)。LCMS(方法C)r/t3.31(M+H)504实施例10：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体40，0.185g)和氢氧化锂一水合物(0.159g)悬浮于二噁烷(4mL)和水(1mL)。将反应混合物在微波中于135℃辐射30分钟。冷却之后，用甲酸将混合物酸化至pH4，然后加入乙醇和甲苯，减压浓缩混合物。残余物与甲醇和DCM(10％)的混合物研磨，滤出固体，用甲醇和DCM的混合物洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-8％。所得产物与乙酸乙酯研磨，在真空中在50℃干燥，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.066g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.64(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.27-7.19(2H，m)，7.10(1H，d)，6.93(1H，d)，6.20-6.10(1H，m)，4.17(1H，d)，3.76(2H，br，s)，3.57(1H，d)，3.10(4H，br，q)，1.92(1H，td)，1.75-1.69(1H，m)，1.13(6H，t)，0.94(1H，td)，0.74(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.32(M+H)475实施例11和12：从实施例10分离对映体。对实施例10的样品进行手性分离，用ChiralPakIC柱，10mmx250mm，颗粒尺寸5微米。洗脱溶剂是叔丁基甲基醚：异丙醇：DCM(16:20:64)。实施例11：第一洗脱对映体：在分析柱(4.6mmx250mm)上的r/t：21.8分钟>99％ee：(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸1HNMR(CDCl3)δ：7.63(1H，d)，7.43(1H，m)，7.15-7.08(2H，m)，6.85(1H，dt)，6.72(1H，dd)，5.93(1H，m)，4.27(1H，d)，3.98(1H，brm)，3.68(1H，m)，3.58(1H，br)，3.27-3.06(4H，m)，1.87(1H，m)，1.63(1H，m)，1.23(6H，t)，1.04(1H，m)，0.91(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.30(M+H)475实施例12：第二洗脱对映体：在分析柱(4.6mmx250mm)上的r/t：27.5分钟，>99％ee：(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(化合物A)1HNMR(CDCl3)δ：7.63(1H，d)，7.43(1H，m)，7.15-7.08(2H，m)，6.85(1H，dt)，6.72(1H，dd)，5.93(1H，m)，4.27(1H，d)，3.98(1H，brm)，3.68(1H，m)，3.58(1H，br)，3.27-3.06(4H，m)，1.87(1H，m)，1.63(1H，m)，1.23(6H，t)，1.04(1H，m)，0.91(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.32(M+H)475。溶解度～0.1mg/ml(在pH7.4)。实施例11和12的绝对构型通过用MetAP2的实施例12的X射线晶体分析来确定。实施例13：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例3相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体48)。1HNMR(CDCl3)δ：9.8-9.2(1H，brs)，7.65(1H，d)，7.39(1H，m)，7.24(1H，d)，7.18(1H，d)，6.83(1H，dt)，6.72(1H，dd)，5.91(1H，m)，4.21(1H，d)，3.98(1H，brt)，3.71(1H，d)，3.61(1H，brs)，3.28-3.06(4H，m)，1.41(3H，s)，1.37(1H，m)，1.24(6H，t)，1.14(1H，t)，0.74(1H，dd)。LCMS(方法C)r/t3.55(M+H)489。实施例14：(1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸作为次要副产物通过制备型HPLC分离自实施例13的制备物。1HNMR(CDCl3)δ：11.9(1H，brs)，7.93(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.25(1H，d)，7.10(1H，d)，7.06(1H，dd)，6.90(1H，dt)，6.19(1H，m)，4.23(1H，d)，3.76(1H，d)，3.68(2H，m)，3.29(4H，q)，1.36(6H，t)，1.35(3H，s)，1.31(1H，m)，1.10(1H，t)，1.67(1H，dd)。LCMS(方法C)r/t3.66(M+H)489。实施例15：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸顺式对映异构体的混合物将4-二甲基氨基丁胺(0.348g)和三乙胺(0.2ml)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(中间体57，0.15g)的乙腈(1.5mL)悬浮液，在密封管中在130℃加热混合物36小时。混合物然后用水(2mL)稀释，溶液通过制备型HPLC(C6-苯基)纯化，用甲醇和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为5-98％。所分离的产物进一步通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-15％，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.062g)，是玻璃沫状物。1HNMR(CDCl3)δ：11.21(1H，brs)，7.72(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.26(1H，m)，7.02(1H，d)，6.59(1H，d)，6.56(1H，t)，5.85(1H，t)，4.29(1H，dt)，4.05(1H，dd)，3.85(1H，m)，3.77(2H，m)，3.34(1H，q)，3.21(2H，m)，2.98(2H，t)，2.80(6H，s)，2.41(1H，m)，2.05(1H，m)，1.83(1H，m)，1.71(2H，m)。LCMS(方法C)r/t3.18(M+H)490实施例16：(1aR,7bS)-5-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例2相似的方式进行来制备，起始自(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]-色烯-4-羧酸(实施例12)1HNMR(CDCl3)δ：7.81(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.07(1H，d)，6.82(2H，m)，4.32(1H，d)，3.74(1H，d)，3.42-3.32(1H，m)，3.18(4H，m)，3.14-2.94(3H，m)，2.00(2H，m)，1.84(1H，m)，1.62(1H，m)，1.31(6H，t)，1.04(1H，m)，0.88(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.36(M+H)477。实施例17：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例10相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体59)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：10.0-9.6(1H，brs)，7.64(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.13(1H，d)，6.87(1H，dt)，6.73(1H，dd)，5.95(1H，m)，4.28(1H，d)，3.96(1H，m)，3.92-3.79(1H，brs)，3.78-3.67(1H，brs)，3.17(4H，q)，2.64(1H，t)，2.23(1H，m)，1.24(6H，t)。LCMS(方法C)r/t3.38(M+H)511。实施例18和19：从实施例17分离对映体。对实施例17的样品进行手性分离，用ChiralPakIA柱，20mmx250mm，颗粒尺寸5微米。洗脱溶剂是甲醇：乙醇：庚烷(12.5:12.5:75)。实施例18：第一洗脱对映体：分析柱(4.6mmx250mm)上的r/t：14.7分钟>95％ee。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.83(1H，t)，7.27-7.17(3H，m)，7.09(1H，d)，6.85(1H，d)，5.98(1H，m)，4.27(1H，d)，3.76(1H，m)，3.56(1H，t)，2.90(1H，t)，2.85(1H，t)，2.77(4H，brs)，2.55(1H，s)，0.97(6H，brt)。LCMS(方法C)r/t3.39(M+H)511实施例19：第二洗脱对映体：分析柱上的r/t是19.0分钟，>95％ee。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.72(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.26(1H，dt)，7.21(1H，dd)，7.18(1H，d)，6.99(1H，d)，6.13(1H，m)，4.29(1H，d)，3.87-3.70(3H，m)，3.10(4H，m)，2.96(1H，t)，2.56(1H，m)，1.11(6H，t)。LCMS(方法C)r/t3.39(M+H)511。实施例20：(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌在二噁烷(10mL)和水(5mL)中的混合物中的(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体63，0.09g)和氢氧化锂一水合物(0.047g)的混合物，在120℃加热32小时。冷却之后，减压浓缩混合物，用甲酸将残余物酸化至pH4。过滤收集所得固体，用水洗涤，提供(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(0.029g)，是灰色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.4-9.95(1H，brs)，7.51(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.17(1H，dt)，7.11(1H，dd)，7.07(1H，d)，6.99(1H，d)，5.93(1H，m)，4.11(1H，d)，3.60(2H，m)，3.51(1H，d)，2.92(2H，q)，1.87(1H，m)，1.67(1H，m)，1.12(3H，t)，0.89(1H，m)，0.69(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.32(M+H)447。实施例21和22：从实施例20分离对映体。对实施例20的样品进行手性分离，用ChiralPakIC柱，10mmx250mm，颗粒尺寸5微米。洗脱溶剂是叔丁基甲基醚：异丙醇：DCM(15:20:65)。实施例21：第一洗脱对映体：分析柱上(4.6mmx250mm)的r/t：14.3分钟>99％ee。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.16(2H，brs)，7.56(1H，dd)，7.26(1H，d)，7.22(1H，dt)，7.17(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.05(1H，d)，5.99(1H，m)，4.16(1H，d)，3.65(2H，m)，3.57(1H，d)，2.98(2H，q)，1.93(1H，m)，1.73(1H，m)，1.17(3H，t)，0.94(1H，m)，0.78(1H，q)。LCMS(方法C)r/t3.27(M+H)447。实施例22：第二洗脱对映体：分析柱上的r/t是20.6分钟，>99％ee。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.16(2H，brs)，7.56(1H，dd)，7.26(1H，d)，7.22(1H，dt)，7.17(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.05(1H，d)，5.99(1H，m)，4.16(1H，d)，3.65(2H，m)，3.57(1H，d)，2.98(2H，q)，1.93(1H，dt)，1.73(1H，m)，1.17(3H，t)，0.94(1H，dt)，0.75(1H，q)。LCMS(方法C)r/t3.26(M+H)447。实施例23：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例20相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体66)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.2-11.6(1H，brs)，7.49(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.21-7.12(2H，m)，7.09(1H，m)，6.97(1H，d)，6.10(1H，m)，4.12(1H，d)，3.80(2H，d)，3.51(1H，d)，3.28(4H，m)，1.89(1H，m)，1.85(4H，m)，1.68(1H，m)，0.90(1H，m)，0.69(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.39(M+H)473实施例24和25：从实施例23分离对映体。对实施例23的样品进行手性分离，用ChiralPakIC柱，10mmx250mm，颗粒尺寸5微米。洗脱溶剂是叔丁基甲基醚：乙醇(75:25)。实施例24：第一洗脱对映体：分析柱(4.6mmx250mm)上的r/t：17.5分钟>99％ee1HNMR(DMSO-d6)δ：7.55(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.22(2H，m)，7.14(1H，d)，7.02(1H，d)，6.14(1H，m)，4.17(1H，d)，3.84(2H，brd)，3.57(1H，d)，3.30(4H，br)，1.97-1.85(5H，brm)，1.73(1H，m)，0.95(1H，dt)，0.74(1H，q)。LCMS(方法C)r/t3.33(M+H)473实施例25：第二洗脱对映体：分析柱上的r/t是21.4分钟，>98％ee。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.55(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.19(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.02(1H，d)，6.14(1H，dt)，4.17(1H，d)，3.84(2H，brd)，3.57(1H，d)，3.29(4H，br)，1.97-1.85(5H，brm)，1.73(1H，m)，0.95(1H，dt)，0.74(1H，q)。LCMS(方法C)r/t3.34(M+H)473。实施例26：(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67，0.15g)，3-二甲基氨基丙胺(1.26g)和三乙胺(0.62g)在NMP(6mL)中的混合物，在140℃加热48小时。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为5-10％。所得产物通过制备型TLC再纯化，用甲醇和DCM的混合物(10％)洗脱，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.08g)，是灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.36(1H，dd)，7.22(1H，dt),7.02(2H，s)，6.68(1H，d)，6.44(1H，t)，6.24(1H，brs)，4.11(1H，d)，3.51(1H，d)，3.30-3.10(4H，m)，2.68(6H，s)，1.83(1H，m)，1.72-1.52(3H，m)，0.85(1H，m)，0.65(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.31(M+H)446。实施例27和28：从实施例26分离对映体。对实施例26的样品进行手性分离，用ChiralPakIB柱20mmx250mm，颗粒尺寸5微米。洗脱溶剂是己烷：乙醇：二乙胺(49.8:50:0.2)。实施例27：第一洗脱对映体：分析柱(4.6mmx250mm)上的r/t是14.61分钟(>98％ee)。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.37(1H，dd)，7.23(1H，dt),7.02(2H，s)，6.68(1H，d)，6.45(1H，t)，6.24(1H，brs)，4.11(1H，d)，3.52(1H，d)，3.35-3.02(4H，m)，2.67(6H，s)，1.84(1H，m)，1.74-1.52(3H，m)，0.85(1H，m)，0.66(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.21(M+H)446。实施例28：第二洗脱对映体：分析柱(4.6mmx250mm)上的r/t是18.16分钟(>98％ee)。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.37(1H，dd)，7.23(1H，dt),7.02(2H，s)，6.68(1H，d)，6.44(1H，t)，6.25(1H，brs)，4.11(1H，d)，3.51(1H，d)，3.41-3.05(4H，m)，2.69(6H，s)，1.84(1H，m)，1.74-1.52(3H，m)，0.85(1H，m)，0.66(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.20(M+H)446。实施例29：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例26相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(中间体67)和4-二甲基氨基丁胺。1HNMR(DMSO-d6)δ：13.0-12.0(1H，brs)，7.58(1H，dd)，7.28(1H，dt)，7.02(2H，s)，6.69(1H，d)，6.55(1H，t)，5.70(1H，m),4.14(1H，d)，3.53(1H，d)，3.15(2H，m)，2.91(2H，m)，2.67(6H，s)，1.83(1H，m)，1.76(2H，m)，1.66(1H，m)，1.53(2H，m)，0.84(1H，m)，0.67(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.43(M+H)460。实施例30和31：从实施例29分离对映体。对实施例29的样品进行手性分离，用ChiralPakIB柱20mmx250mm，颗粒尺寸5微米。洗脱溶剂是己烷：乙醇：二乙胺(49.8:50:0.2)。实施例30：第一洗脱对映体：分析柱(4.6mmx250mm)上的r/t是12.69分钟(>98％ee)。1HNMR(DMSO-d6)δ：13.0-12.2(1H，brs)，7.58(1H，dd)，7.28(1H，dt)，7.02(2H，m)，6.69(1H，d)，6.55(1H，t)，5.71(1H，m)，4.14(1H，d)，3.53(1H，d)，3.15(2H，m)，2.89(2H，m)，2.67(6H，s)，1.83(1H，m)，1.76(2H，m)，1.66(1H，m)，1.54(2H，m)，0.85(1H，m)，0.68(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.33(M+H)460。实施例31：第二洗脱对映体：分析柱(4.6mmx250mm)上的r/t是16.82分钟(>98％ee)。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.9-12.1(1H，brs)，7.58(1H，dd)，7.28(1H，dt)，7.02(2H，s)，6.70(1H，d)，6.55(1H，t)，5.71(1H，m)，4.14(1H，d)，3.53(1H，d)，3.15(2H，m)，2.91(2H，m)，2.68(6H，s)，1.83(1H，m)，1.77(2H，m)，1.66(1H，m)，1.54(2H，m)，0.85(1H，m)，0.68(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.33(M+H)460。实施例32：(1aRS,7bSR)-5-[2-(5-二甲基氨基戊基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例26相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(中间体67)和5-二甲基氨基戊基胺。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.8-12.2(1H，brs)，7.67(1H，dd)，7.30(1H，dt)，6.98(1H，d)，6.85(1H，d)，6.68(1H，d)，6.60(1H，t)，5.54(1H，m)，4.14(1H，d)，3.54(1H，d)，3.05(4H，m)，2.66(6H，s)，1.81(1H，m)，1.63(5H，m)，1.51(2H，m)，0.83(1H，m)，0.67(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.55(M+H)474。实施例33：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌在二噁烷(10mL)和水(5mL)中的混合物的(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体69，0.12g)和氢氧化锂一水合物(0.1g)的混合物，在100℃加热过夜。冷却之后，减压浓缩混合物，用甲酸将残余物酸化至pH4，然后用乙酸乙酯和THF(1:1)的混合物萃取。干燥有机相(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物溶于乙酸乙酯(2mL)，加入己烷(10mL)。过滤收集固体，用醚洗涤，提供(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.04g)，是灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.5-9.8(1H，brs)，7.54(1H，dd)，7.23-7.08(3H，m)，7.04(1H，d)，6.96(1H，d)，5.91(1H，m)，4.09(1H，d)，3.63(2H，m)，3.53(1H，m)，3.49(1H，d)，1.85(1H，m)，1.67(1H，m)，1.16(6H，d)，0.86(1H，m)，0.67(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.37(M+H)461。实施例34：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例33相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体70)。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.5-11.3(1H，brs)，7.62(1H，m)，7.32(1H，d)，7.22(2H，m)，7.13(1H，d)，6.98(1H，d)，6.12(1H，m)，5.26(1H，m)，4.37(1H，m)，4.19(1H，d)，3.79(2H，m)，3.59(1H，dd)，3.20-3.00(3H，brs)，2.05(1H，m)，1.94(1H，m)，1.77(2H，m)，0.96(1H，m)，0.76(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.15(M+H)489。实施例35：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例33相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体71)。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.5-11.4(1H，brs)，7.62(1H，m)，7.33(1H，d)，7.22(2H，m)，7.13(1H，d)，6.98(1H，d)，6.14(1H，m)，5.26(1H，m)，4.37(1H，m)，4.19(1H，d)，3.79(2H，m)，3.59(1H，dd)，3.20-3.00(3H，brs)，2.05(1H，m)，1.94(1H，m)，1.77(2H，m)，0.96(1H，m)，0.76(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.14(M+H)489。实施例36：(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过进行与实施例33类似的方法来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{N-(甲氧基羰基)-N-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体72)。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.8-11.4(1H，brs)，7.54(1H，dd)，7.14-7.02(4H，m)，6.83(1H，d)，5.66(1H，m)，4.09(1H，d)，3.51(1H，d)，3.13(2H，m)，2.92(4H，m)，2.34(2H，m)，1.84(1H，m)，1.66(1H，m)，1.06(6H，t)，0.86(1H，m)，0.67(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.35(M+H)489。实施例37和38：从实施例36分离对映体。对实施例37的样品进行手性分离，用ChiralPakIC柱，10mmx250mm，颗粒尺寸5微米。洗脱溶剂是叔丁基甲基醚：异丙醇：DCM(16:20:64)。实施例37：第一洗脱对映体：分析柱(4.6mmx250mm)上的r/t：25.8分钟>98％ee1HNMR(DMSO-d6)δ：7.61(1H，dd)，7.20-7.09(4H，m)，6.90(1H，d)，5.74(1H，m)，4.16(1H，d)，3.58(1H，d)，3.22-3.11(2H，m)，2.99(4H，m)，2.50(2H，m)，1.92(1H，dt)，1.72(1H，m)，1.15(6H，t)，0.93(1H，m)，0.75(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.36(M+H)489实施例38：第二洗脱对映体：分析柱上的r/t是44.0分钟，>98％ee。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.61(1H，dd)，7.20-7.10(4H，m)，6.90(1H，d)，5.74(1H，m)，4.16(1H，d)，3.58(1H，d)，3.23-3.10(2H，m)，2.99(4H，q)，2.51(2H，m)，1.92(1H，dt)，1.72(1H，m)，1.15(6H，t)，0.93(1H，m)，0.75(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.36(M+H)489实施例39：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(中间体74，0.035g)和3滴N-乙基哌嗪的异丙醇(0.5mL)溶液在微波中于160℃辐射15分钟，然后再在170℃进行15分钟。冷却之后，混合物通过制备型HPLC(C18)纯化，用甲醇和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为20-60％。所分离的产物进一步通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-10％，提供(1aS,7bR)-5-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.018g)，是灰白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.95(1H，dd)，7.07(2H，s)，6.95(1H，dd)，6.91(1H，dt)，4.38(1H，d)，3.79(1H，d)，3.42(2H，q)，3.35(2H，q)，3.21-3.05(4H，m)，3.04-2.88(4H，m)，2.79(2H，m)，1.86(1H，dt)，1.66(1H，m)，1.22(3H，t)，1.06(1H，q)，0.93(1H，m)。LCMS(方法C)r/t2.95(M+H)504实施例40：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过进行与实施例33类似的方法来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体76)。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.8-11.1(1H，brs)，7.51(1H，dd)，7.26(1H，d)，7.17(1H，dt)，7.10(2H，m)，7.00(1H，d)，5.90(1H，m)，4.12(1H，d)，3.96(4H，m)，3.74(2H，m)，3.52(1H，d)，2.27(2H，m)，1.89(1H，m)，1.69(1H，m)，0.90(1H，m)，0.69(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.26(M+H)459。实施例41：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过进行与实施例33类似的方法来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体77)。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.8-11.2(1H，brs)，7.53(1H，m)，7.22(1H，d)，7.17(1H，dt)，7.09(2H，m)，6.97(1H，d)，5.90(1H，m)，4.40(1H，m)，4.18(2H，m)，4.12(1H，d)，3.69(4H，m)，3.52(1H，d)，1.87(1H，m)，1.69(1H，m)，0.89(1H，m)，0.70(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.18(M+H)475。实施例42：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在氮气氛下，将(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(实施例40，0.03g)的甲醇溶液用碳载钯(10％，0.01g)处理。用氢替换氮，混合物在氢气氛下搅拌过夜。过滤混合物，蒸发滤液至干。残余物通过HPLC(C18)纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.019g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.76(1H，dd)，7.20(1H，dd)，7.09(1H，dt)，7.05(1H，d)，6.99(1H，d)4.15(1H，d)，3.97(2H，m)3.56(1H，d)，3.14(2H，m)，2.99(4H，m)，2.29(2H，m)，1.86(1H，m)，1.81-1.64(3H，m)，0.88(1H，m)，0.69(1H，m)。1HLCMS(方法C)r/t3.20(M+H)461。实施例43：(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例42相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(实施例36)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：13.0-11.6(1H，brs)，7.82(1H，dd)，7.21(1H，dd)，7.08(1H，dt)，7.02(1H，d)，6.96(1H，d)，4.14(1H，d)，3.55(1H，d)，2.99(8H，m)，1.83(1H，m)，1.65(5H，m)，1.14(6H，t)，0.85(1H，m)，0.69(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.45(M+H)491。实施例44：(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67，0.1g)，N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲胺(中间体78，1.07g)和三乙胺(0.42g)在NMP(6mL)中的混合物，并在密封管中在150℃加热3天。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物(10％)洗脱，随后通过HPLC(C18)再纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.03g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.81(1H，dd)，7.54(1H，dt)，7.41(1H，dd)，7.21(1H，dt)，6.94(1H，d)，6.85(1H，d)，4.12(1H，d)，3.55(1H，d)，2.96(2H，t)，2.85(2H，t)，2.64(6H，s)，2.49(3H，s)，1.83(1H，m)，1.74(2H，m)，1.63(3H，m)，0.87(1H，m)，0.68(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.37(M+H)474。实施例45：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于130℃，将(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体80，0.148g)和氢氧化锂一水合物(0.168g)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物辐射40分钟。冷却之后，混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，减压蒸发。残余物与含10％甲醇的DCM研磨，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-20％。所得固体与醚研磨，滤出，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.091g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.56(0.5H，br，d)，9.48(0.5H，br，d)，7.59(1H，m)，7.34(1H，m)，7.16(2H，m)，7.06(1H，t)，4.46(1H，br，q)，4.13(1H，d)，3.92(1H，dd)，3.70(1H，m)，3.65(1H，d)，3.58(1H，br，m)，2.95-3.25(6H，m)，2.40(1H，m)，1.95(2H，m)，1.76(1H，m)，1.20(3H，t)，0.97(1H，m)，0.78(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.04(M+H)518。实施例46：(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例45相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体86)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.91(1H，dd)，7.64(1H，dd)，7.24(1H,dt)，6.96(1H，d)，6.66(1H，d)，4.79(1H，m)，4.21(1H，d)，4.15(2H，br，t)，3.89(2H，br，m)，3.62(1H，d)，3.06(2H，q)，1.83(1H，m)，1.70(1H，m)，1.05(3H，t)，0.88(1H，m)，0.72(1H，m)。LCMS(方法C)r/t2.99(M+H)447。实施例47：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例45相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体92)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：10.30(0.5H，br，s)，10.25(0.5H，br，s)，9.88(1H，br，s)，7.52(1H，m)，7.18-7.41(3H，m)，6.75(1H，m)，4.83(0.5H，m)，4.70(0.5H，m)，4.17(1.5H，m)，3.84-4.10(1.5H，m)，3.60-3.86(3H，m)，3.45(0.5H，d)，3.31(0.5H，m)，3.13(0.5H，m)，2.98(0.5H，m)，2.83(2H，m)，2.46(1H，m)，2.29(1H，m)，1.93(1H，m)，1.67(1H，q)，1.40(3H，t)，1.13(0.5H，m)，1.07(0.5H，m)，0.97(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.03(M+H)518。实施例48：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例39相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(中间体74)和吡咯烷，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.84(1H，dd)，7.26(1H，dd)，7.17(1H，dt)，7.02(1H，d)，6.74(1H，d)，4.16(1H，d)，3.59(1H，d)，3.36-3.20(8H，m)，1.91(4H，m)，1.85(1H，m)，1.69(1H，m)，0.89(1H，m)，0.70(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.12(M+H)461。实施例49：(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将氢氧化锂(0.111g)加入(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体95，0.13g)的二噁烷(4mL)和水(1mL)的混合物溶液，搅拌混合物，在85℃加热过夜。冷却之后，过滤混合物，加入10％含水柠檬酸(1mL)酸化滤液，然后用DCM萃取。干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物与二乙醚研磨，过滤收集固体，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.085g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.81(1H，dd)，7.28(1H，dd)，7.16(1H，dt)，7.11(1H，dd)，6.99(1H，dd)，4.20(1H，dd)，3.60(1H，t)，3.48-2.98(9H，brm)，2.25(1H，m)，1.91(1H，dt)，1.73(2H，m)，1.23(3H，t)，0.93(1H，dt)，0.75(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.21(M+H)475。实施例50和51：从实施例49分离对映体。对实施例49的样品进行手性分离，用ChiralPakIC柱，10mmx250mm，颗粒尺寸5微米。洗脱溶剂是叔丁基甲基醚：异丙醇：DCM(10:15:75)。实施例50：第一洗脱对映体：分析柱(4.6mmx250mm)上的r/t：30.0分钟>99％ee。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.81(1H，dd)，7.27(1H，dd)，7.15(1H，dt)，7.10(1H，d)，7.01(1H，d)，4.20(1H，d)，3.58(1H，d)，3.23-3.11(6H，m)，3.11-3.06(3H，m)，2.25(1H，m)，1.91(1H，dt)，1.73(2H，m)，1.22(3H，t)，0.92(1H，dt)，0.73(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.25(M+H)475。实施例51：第二洗脱对映体：分析柱上的r/t是40.0分钟，>99％ee。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.80(1H，dd)，7.27(1H，dd)，7.15(1H，dt)，7.10(1H，d)，7.03(1H，d)，4.18(1H，d)，3.61(1H，d)，3.48-2.97(9H，brm)，2.27(1H，m)，1.91(1H，dt)，1.71(2H，m)，1.23(3H，t)，0.93(1H，dt)，0.74(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.23(M+H)475。实施例52：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于150℃，将(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体101，0.212g)和氢氧化锂(0.05g)在二噁烷(5.5mL)和水(2.5mL)中的混合物辐射30分钟。冷却之后，混合物用水稀释，用甲酸酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过HPLC(C18)纯化，用甲醇和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为35-75％，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(0.064g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：10.8-9.6(1H，brs)，8.90(1H，brt)，7.71(1H，m)，7.20(3H，m)，6.86(1H，m)，4.88(2H，m)，4.37(1H，dd)，3.85(1H，dt)，3.61(1H，m)，3.43(1H，m)，2.97(1H，m)，2.77(2H，m)，2.23(2H，m)，2.03(1H，m)，1.91(2H，m)，1.69(1H，m)，1.18(3H，q)，1.01(2H，m)。LCMS(方法C)r/t3.09(M+H)518。实施例53：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰氨基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于150℃，将(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体108，0.2g)，碳酸钾(0.22g)，1H-吡唑-3-胺(0.34g)和碘化锂(1.07g)在DMF(10mL)中的混合物辐射1小时。冷却之后，混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化至pH3，然后减压浓缩。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物(5％)洗脱。所得产物通过HPLC(C18)纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丁酰)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(0.03g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.95(1H，dd)，7.80(1H，dd)，6.96(1H，d)，6.95(1H，dt)，6.79(1H，d)，4.13(1H，d)，3.56(1H，d)，3.04(2H，t),2.68(6H，s)，2.56(2H，t)，1.94(2H，m)，1.81(1H，m)，1.64(1H，m)，0.84(1H，m)，0.66(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.12(M+H)492。实施例54：(1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例49相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体113)。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.81(1H，dd)，7.27(1H，dd)，7.15(1H，dt)，7.10(1H，d)，7.02(1H，dd)，4.19(1H，dd)，3.56(1H，t)，3.23-3.11(6H，m)，3.11-3.06(3H，m)，2.25(1H，m)，1.91(1H，dt)，173(2H，m)，1.22(3H，t)，0.92(1H，dt)，0.73(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.21(M+H)475。实施例55：(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸搅拌(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)氨基甲酰基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯(中间体119，0.03g)的三氟乙酸(5mL)溶液，在30℃加热过夜。混合物蒸发至干，残余物通过HPLC(C18)纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.013g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.61(1H，brt)，7.73(1H，d)，7.52(1H，t)，7.43(2H，m)，6.97(1H，d)，6.82(1H，d)，4.14(1H，d)，3.58(1H，d)，3.26(2H，m)，3.04(2H，t)，2.60(6H，s)，1.85(3H，m)，1.67(1H，m)，0.87(1H，m)，0.68(1H，m)。LCMS(方法C)r/t2.79(M+H)473。实施例56：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于130℃，将(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体126，0.047g)和氢氧化锂一水合物(0.168g)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物辐射40分钟。冷却之后，混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，减压蒸发。残余物与含10％甲醇的DCM研磨，过滤，减压蒸发滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-40％。所得固体与乙酸乙酯研磨，滤出，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.022g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6在80℃)δ：7.83(1H，t)，7.12(1H，dt)，7.08(1H，d)，7.01(1H，d)，6.84(1H，m)，4.61(1H，br，s)，4.19(1H，d)，4.12(2H，s)，3.73(1H，d)，2.71-3.18(7H，br，m)，2.94(3H，s)，1.85-2.15(3H，m)，1.72(1H，m)，1.17(3H，t)，0.95(1H，m)，0.78(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.08(M+H)532。实施例57：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于130℃，将(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酰基]-N-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体131，0.076g)和氢氧化锂一水合物(0.168g)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物辐射40分钟。冷却之后，混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，减压蒸发。残余物与含10％甲醇的DCM研磨，过滤，减压蒸发滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-40％。所得固体与乙酸乙酯研磨，滤出，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]-甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.028g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6在80℃)δ：7.83(1H，t)，7.12(1H，dt)，7.08(1H，d)，7.01(1H，d)，6.84(1H，m)，4.61(1H，br，s)，4.19(1H，d)，4.12(2H，s)，3.73(1H，d)，2.71-3.18(7H，br，m)，2.94(3H，s)，1.85-2.15(3H，m)，1.72(1H，m)，1.17(3H，t)，0.95(1H，m)，0.78(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.08(M+H)532。实施例58：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67，0.1g)，2-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙胺(中间体136，0.5g)和三乙胺(0.5mL)的混合物搅拌，在密封管在140℃加热过夜。在冷却之后，减压浓缩混合物，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物(10％)洗脱。产物通过HPLC(C18)再纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.022g)，是白色固体。NMR(DMSO-d6)δ：7.47(1H，m)，7.25(1H，t)，6.92(1H，d)，6.89(1H，m)，6.72(1H，d)，6.53(1H，dt),6.0-5.3(1H，brs)，4.11(1H，dd)，3.53(1H，t)，3.33-2.80(7H，m)，2.19(2H，m)，1.92(2H，m)，1.82(2H，m)，1.64(2H，m)，1.17(3H，t)，0.84(1H，m)，0.67(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.34(M+H)486。实施例59：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例58相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67)和2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙胺(中间体141)。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.47(1H，m)，7.25(1H，t)，6.97(1H，d)，6.90(1H，m)，6.72(1H，d)，6.53(1H，dt)，6.0-5.4(1H，brs)，4.12(1H，dd)，3.53(1H，t)，3.35-2.85(7H，m)，2.20(2H，m)，1.93(2H，m)，1.81(2H，m)，1.65(2H，m)，1.18(3H，t)，0.84(1H，m)，0.67(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.32(M+H)486。实施例60：(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-二乙基氨基丙基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将3-二乙基氨基丙基胺(0.975g)加入(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(中间体67，0.091g)的NMP(3mL)溶液，在140℃在密封管中加热混合物36小时。冷却之后，混合物用水(2mL)稀释，溶液通过制备型HPLC(C18)纯化，用甲醇和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为10-98％，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.039g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.45(1H，dd)，7.28(1H，dt)，7.04(2H，m)，6.74(1H，d)，6.51(1H，t)，6.17(1H，brs)，4.16(1H，d)，3.57(1H，d)，3.54-2.97(8H，brm)，1.87(1H，dt)，1.81-1.63(3H，m)，1.15(6H，t)，0.89(1H，m)，0.72(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.31(M+H)474。实施例61：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体146，0.120g)和氢氧化锂一水合物(0.095g)的混合物悬浮在二噁烷(5mL)和水(1mL)中，搅拌混合物，在110℃加热22.5小时。冷却之后，减压除去挥发物，加入柠檬酸水溶液(10％)酸化残余物，用DCM萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发滤液至干。残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，用甲醇和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为10-98％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(0.043g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.22(1H，td)，7.12(1H，dd)，7.08(1H，d)，6.16(1H，dd)，4.73(2H，d)，4.24(1H，d)，3.67(1H，d)，3.54(1H，brs)，3.37-3.28(1H，m)，2.93-2.80(1H，m)，2.80-2.61(2H，m)，2.30-2.20(1H，m)，1.95-1.70(5H，m)，1.08(3H，t)，0.95(1H，dt)，0.76(1H，q)。LCMS(方法C)r/t3.09(M+H)518。实施例62：(1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67，0.07g)和(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲胺(中间体149，0.7g)在DMSO(1.4mL)中的混合物均匀分配在7个微波瓶中，各自在微波中于130℃辐射4小时。冷却之后，减压浓缩经合并的混合物，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物(10％)洗脱。产物通过HPLC(C18)再纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.012g)，是灰白固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.34(1H，d)，7.22(1H，t)，7.04(1H，d)，6.97(1H，d)，6.74(1H，d)，6.49(1H，t)，6.34(1H，brs)，4.10(1H，d)，3.75-3.55(4H，m)，3.18(1H，brm)，3.03(1H，brm)，2.88(2H，m)，2.32(1H，m)，1.85(1H，m)，1.67(1H，m)，1.19(1H，m)，0.98(3H，t)，0.86(1H，m)，0.69(1H，m)LCMS(方法C)r/t3.21(M+H)457。实施例63和64：(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸和(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸将(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体153，0.495g)和氢氧化锂一水合物(0.442g)的混合物悬浮在二噁烷(20mL)和水(5mL)中，搅拌混合物，在80℃加热12.5小时。冷却之后，减压除去挥发物，加入柠檬酸水溶液(10％)酸化残余物，用DCM萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，用乙腈和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为35-70％，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.147g)，是白色固体。对该物质进行手性分离，用ChiralPakIC柱，4.6mmx250mm，颗粒尺寸5微米。洗脱溶剂是无水乙醇。实施例63：第一洗脱对映体：柱上保留时间：25.71分钟，>99％ee。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.65(1H，dd)，7.60(1H，td)，7.44-7.37(2H，m)，7.28(1H，d)，7.08(1H，d)，6.95(1H，d)，6.15-6.05(1H，m)，4.16(1H，d)，3.77-3.67(2H，m)，3.56(1H，d)，3.13-3.03(4H，m)，1.90(1H，dt)，1.71(1H，q)，1.12(6H，t)，0.92(1H，dt)，0.72(1H，q)。LCMS(方法C)r/t3.20(M+H)457。实施例64：第二洗脱对映体：柱上保留时间35.51分钟，>99％ee。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.65(1H，dd)，7.60(1H，td)，7.43-7.38(2H，m)，7.28(1H，d)，7.08(1H，d)，6.95(1H，d)，6.16-6.07(1H，m)，4.16(1H，d)，3.77-3.67(2H，m)，3.56(1H，d)，3.09(4H，q)，1.91(1H，dt)，1.71(1H，q)，1.12(6H，t)，0.93(1H，dt)，0.72(1H，q)。LCMS(方法C)r/t3.20(M+H)457。实施例65：(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基-氨基甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体155，0.177g)和氢氧化锂一水合物(0.136g)在二噁烷(5mL)和水(2mL)中的混合物，在100℃加热19.5小时。冷却之后，混合物蒸发至干，加入柠檬酸水溶液(10％)酸化残余物。过滤收集所得固体，用水洗涤，在40℃减压干燥。固体通过制备型HPLC(C18)纯化，用甲醇和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为10-98％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.053g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.93-7.78(1H，m)，7.17(1H，m)，6.99(0.5H，m)，6.95(0.5H，d)，6.90-6.76(1.5H，m)，6.69(0.5H，dd)，5.02(1.5H，m)，4.86(0.5H，dd)，4.61-4.44(1H，brs)，4.15(1H，dd)，3.55(3H，m)，3.11(2H，m)，2.90(3H，2s)，2.06-1.54(6H，m)，1.18-1.05(4H，m)，0.84(1H，m)，0.68(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.14(M+H)532。实施例66：(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例65相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基甲基}-4-氟苯-磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体160)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)7.94-7.76(1H，m)，7.18(1H，m)，7.02-6.92(1H，m)，6.92-6.76(1.5H，m)，6.68(0.5H，m)，5.02(1.5H，m)，4.86(0.5H，dd)，4.65-4.49(1H，brs)，4.15(1H，dd)，3.55(3H，m)，3.14(2H，m)，2.91(3H，2s)，2.07-1.59(6H，m)，1.13(4H，m)，0.85(1H，m)，0.68(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.15(M+H)532。实施例67：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于130℃，将(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体161，0.485g)和氢氧化锂一水合物(0.505g)在二噁烷(9mL)和水(3mL)中的混合物辐射45分钟。冷却之后，混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，减压蒸发。残余物与20％甲醇的DCM溶液研磨，过滤，减压蒸发滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-20％。所得固体与乙酸乙酯研磨，滤出，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(0.215g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.52(2H，br，s)，7.65(1H，dd)，7.08(2H，q)，6.56(1H，dd)，6.39(1H，dt)，5.98(1H，m)，4.20(1H，d)，3.59(1H，d)，3.22(2H，q)，2.98(2H，m)，2.75(6H，s)，1.91(1H，m)，1.81(2H，m)，1.72(1H，m)，1.58(2H，m)，0.92(1H，m)，0.76(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.43(M+H)478。实施例68：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67，0.105g)，((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲基-胺(中间体163，0.5g)和三乙胺(0.5g)的DMSO(1mL)溶液，在140℃加热过夜。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物(5％)洗脱。产物通过HPLC(C18)纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]-色烯-4-羧酸(0.03g)，是白色固体,1HNMR(DMSO-d6)δ：7.38(1H，dd)，7.24(1H，t)，7.06(2H，s)，6.81(1H，d)，6.49(1H，t)，6.14(1H，brs)，4.13(1H，dd)，3.54(2H，m)，3.25(2H，m)3.07(4H，m)，2.82(1H，m)，2.63(1H，m)，1.96(1H，m)，1.86(1H，m)，1.71-1.46(2H，m)，1.19(3H，m)，0.87(1H，m)，0.70(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.31(M+H)472。实施例69：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67，0.08g)，和((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲胺(中间体169，0.8g)的DMSO(0.2mL)溶液，在120℃加热24小时。冷却之后，混合物用甲醇稀释，减压浓缩。残余物通过HPLC(C18)纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]-色烯-4-羧酸(0.03g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.37(1H，dd)，7.24(1H，t)，7.05(2H，s)，6.80(1H，d)，6.48(1H，t)，6.13(1H，brs)，4.13(1H，dd)，3.54(2H，m)，3.24(2H，m)，3.05(4H，m)，2.82(1H，m)，2.62(1H，m)，1.95(1H，m)，1.85(1H，m)，1.71-1.46(2H，m)，1.18(3H，m)，0.86(1H，m)，0.69(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.25(M+H)472。实施例70：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于130℃，将(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体173，0.28g)和氢氧化锂一水合物(0.126g)在二噁烷(9mL)和水(3mL)中的混合物辐射30分钟。冷却之后，混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，减压蒸发。残余物与20％甲醇的DCM溶液研磨，过滤，减压蒸发滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-20％。所得固体与醚研磨，过滤，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代-哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(0.176g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：11.28(1H，br，s)，8.02(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.23(1H，d)，6.98(2H，m)，4.98(2H，q)，4.57(1H，d)，4.04(1H，d)，3.36(2H，t)，3.30(2H，s)，2.72(2H，t)，2.51(2H，q)，1.96(1H，m)，1.80(1H，m)，1.11(4H，m)，1.03(1H，m)。LCMS(方法C)r/t2.96(M+H)504。实施例71：(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体177，0.279g)和氢氧化锂一水合物(0.233g)悬浮于二噁烷(7mL)和水(3mL)，搅拌混合物，在80℃加热25小时。加入额外的氢氧化锂一水合物(0.116g)，继续加热混合物18小时。冷却之后，减压除去挥发物，加入柠檬酸水溶液(10％)酸化残余物，用氯化钠饱和。混合物用DCM萃取，干燥有机层(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，用甲醇和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为10-98％，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.117g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.99(1H，dd)，7.22-7.14(2H，m)，6.99(1H，d)，6.76(1H，d)，4.20(1H，d)，3.60(1H，d)，3.34(2H，d)，3.02-2.88(4H，m)，2.71(2H，brs)，1.99(1H，brs)，1.84(1H，dt)，1.74-1.62(3H，m)，1.56-1.40(2H，m)，1.18(3H，t)，0.89(1H，dt)，0.73(1H，q)。LCMS(方法C)r/t3.22(M+H)489。实施例72：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)乙基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于130℃，将(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)乙基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体183，0.306g)和氢氧化锂一水合物(0.421g)在二噁烷(7.5mL)和水(2.5mL)中的混合物辐射45分钟。冷却之后，混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，减压蒸发。残余物与20％甲醇的DCM溶液研磨，过滤，减压蒸发滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-30％。所得固体与醚研磨，过滤，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基-氮杂环丁烷-3-基)乙基]-4-氟苯磺酰氨基}1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.241g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.92(1H，br，s)，7.35(1H，dd)，7.22(1H，dt)，7.17(1H，d)，6.78(1H，br，s)，4.27(1H，d)，4.05(2H，m)，3.78(2H，br，s)，3.70(1H，d)，3.17(2H，q)，2.86(2H，br，s)，2.70(1H，br，s)，1.95(1H，m)，1.84(2H，m)，1.75(1H，m)，1.11(3H，t)，0.98(1H，m)，0.76(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.36(M+H)475。实施例73：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67，0.6g)和(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基胺(6.0g)的DMSO(6mL)溶液，在密封容器中在140℃加热22小时。冷却之后，混合物用甲醇稀释，减压浓缩。残余物通过HPLC(C18)纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.107g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.58(1H，ddd)，7.25(1H，t)，6.94(1H，dd)，6.76(2H，t)，6.62(2H，m)，6.06(1H，d)，4.14(1H，t)，3.86(1H，brs)，3.57(3H，m)，3.16-2.87(4H，m)，2.12(1H，m)，2.01(1H，m)，1.82(3H，m)，1.65(2H，m)，0.83(1H，m)，0.67(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.16(M+H)470)。实施例74：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例73相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67)和(R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基胺。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.58(1H，ddd)，7.25(1H，t)，6.94(1H，dd)，6.76(2H，t)，6.62(2H，m)，6.07(1H，d)，4.13(1H，t)，3.86(1H，brs)，3.57(3H，m)，3.16-2.87(4H，m)，2.12(1H，m)，2.01(1H，m)，1.83(3H，m)，1.64(2H，m)，0.83(1H，m)，0.67(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.15(M+H)470实施例75：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧甲酯(中间体188，0.190g)和氢氧化锂一水合物(0.150g)悬浮于二噁烷(5mL)和水(5mL)，搅拌混合物，在100℃加热18.5小时。冷却之后，减压除去挥发物，加入柠檬酸水溶液(10％)酸化残余物，用DCM萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，用乙腈和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为25-60％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.092g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.78(1H，q)，7.89-7.82(1H，m)，7.19(1H，td)，7.12(1H，dt)，7.02(1H，dd)，6.75(1H，dd)，4.74(2H，d)，4.19(1H，d)，3.62(1H，dt)，3.50-3.15(5H，m)，3.10(2H，q)，2.35-2.23(1H，m)，2.10-1.99(1H，m)，1.86(1H，dt)，1.75-1.67(1H，m)，1.20(3H，t)，0.90(1H，dt)，0.73(1H，q)LCMS(方法C)r/t3.01(M+H)518实施例76：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基)乙基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于200℃，将(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(中间体74，0.150g)和(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺(中间体193，0.25g)的乙二醇(1ml)溶液辐射30分钟。冷却之后，混合物用水稀释，加载于SCX-2SPE柱上，然后用水、甲醇和2M氨的甲醇溶液洗涤。合并碱性级分，蒸发至干。残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，用甲醇和含有0.1％氨的水的混合物洗脱，梯度为10-98％。然后通过制备型HPLC(C18)进一步纯化，用乙腈和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为10-60％，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基)乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.005g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.86(1H，dd)，7.43(1H，dd)，7.31(1H，dt)，7.27(1H，d)，6.59(1H，d)，4.31(1H，d)，4.18-3.97(1.5H，br)，3.82-3.64(1.5H，br)，3.79(1H，d)，3.33-3.20(8H，br)，2.31(1H，brs)，2.04(1H，m)，1.84(1H，q)，1.26(4H，t)，1.07(1H，m)，0.86(1H，q)。LCMS(方法C)r/t2.60(M+H)503.9实施例77：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67，0.13g)和(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺(中间体193，1.22g)的DMSO(0.7mL)溶液，在密封容器中在120℃加热22小时。冷却之后，混合物用甲醇稀释，减压浓缩。残余物通过HPLC(C18)纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.107g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.32(2H，m)，7.04(1H，d)，6.98(1H，m)，6.72(1H，d)，6.60(1H，t)，5.55(1H，brs)，4.18(1H，brs)，4.11(1H，t)，3.78(1H，brs)，3.66-3.48(2H，m)，3.18-2.94(4H，m)，2.54(1H，m)，1.86(2H，m)，1.66(1H，m)，1.22(3H，t)，0.86(1H，m)，0.68(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.40(M+H)458。实施例78：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例77相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67)和(S)-1-乙基吡咯烷-3-基胺(中间体194)。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.32(2H，m)，7.05(1H，d)，6.98(1H，m)，6.72(1H，d)，6.60(1H，t)，5.54(1H，brs)，4.20(1H，brs)，4.11(1H，t)，3.80(1H，brs)，3.69-3.48(2H，m)，3.19-2.96(4H，m)，2.56(1H，m)，1.86(2H，m)，1.66(1H，m)，1.22(3H，t)，0.87(1H，m)，0.68(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.40(M+H)458。实施例79：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体195，0.215g)和氢氧化锂一水合物(0.170g)的混合物悬浮在二噁烷(5mL)和水(5mL)中，搅拌混合物，在80℃加热21小时。将温度升至100℃，搅拌混合物，在此温度加热2.5小时。加入额外的氢氧化锂一水合物(0.05g)，搅拌混合物，在100℃加热2小时。冷却之后，减压除去挥发物，加入柠檬酸水溶液(10％)酸化残余物，用DCM萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，用乙腈和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为25-60％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基羰基)-氨基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.103g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.78(1H，q)，7.89-7.83(1H，m)，7.18(1H，td)，7.11(1H，dt)，7.01(1H，dd)，6.76(1H，dd)，4.74(2H，d)，4.19(1H，d)，3.61(1H，dt)，3.46-3.12(5H，m)，3.07(2H，q)，2.34-2.22(1H，m)，2.10-1.98(1H，m)，1.86(1H，dt)，1.70(1H，q)，1.19(3H，t)，0.90(1H，dt)，0.73(1H，q)。LCMS(方法C)r/t3.04(M+H)518。实施例80：(1aRS,7bSR)5-[2-((Z)-3-二乙基氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于130℃，将(1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-二乙基氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]-N-甲氧基羰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体200，0.264g)和氢氧化锂一水合物(0.505g)在二噁烷(9mL)和水(3mL)中的混合物辐射40分钟。冷却之后，混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，减压蒸发，然后与乙醇和甲苯的混合物共沸。残余物与15％甲醇的DCM溶液研磨，过滤，减压蒸发滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-40％。所得固体与醚研磨，过滤，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.202g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.95(1H，dd)，7.28(1H，dt)，7.14(1H，dd)，7.06(1H，d)，6.92(1H，s)，6.64(1H，d)，4.25(1H，d)，3.64(1H，d)，3.36(2H，br，s)，2.63(4H，q)，1.96(3H，s)，1.90(1H，m)，1.74(1H，m)，0.93(1H，m)，0.86(6H，t)，0.75(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.27(M+H)489实施例81：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67，0.2g)和2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙胺(中间体203，2.0g)在DMSO(2mL)中的混合物分配于2个密封瓶中，各自搅拌并在130℃加热24小时。冷却之后，经合并的混合物用甲醇稀释，然后减压浓缩。残余物通过HPLC(C18)纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.125g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.62(1H，dt)，7.29(1H，dt)，7.02(2H，2s)，6.70(1H，d)，6.58(1H，t)，5.84(1H，brm)，4.14(1H，d)，3.54(1H，d)，3.36(1Hm)，3.18(3H，m)，3.06(4H，m)，2.59(1H，m)，2.01(1H，m)，1.83(1H，m)，1.80-1.49(4H，m)，1.19(3H，q)，0.85(1H，m)，0.69(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.35(M+H)486。实施例82：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例58相似的方式进行来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体67)和2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙胺(中间体208)。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.62(1H，dt)，7.29(1H，dt)，7.02(2H，2s)，6.70(1H，d)，6.57(1H，t)，5.84(1H，brm)，4.14(1H，d)，3.54(1H，d)，3.36(1Hm)，3.17(3H，m)，3.06(4H，m)，2.57(1H，m)，2.01(1H，m)，1.83(1H，m)，1.80-1.49(4H，m)，1.19(3H，q)，0.85(1H，m)，0.68(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.34(M+H)486。实施例83：(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸在微波中于130℃，将(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体213，0.217g)和氢氧化锂一水合物(0.168g)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物辐射40分钟。冷却之后，混合物用甲醇稀释，用甲酸酸化，减压蒸发，与甲苯和乙醇的混合物共沸。残余物与15％甲醇的DCM溶液研磨，过滤，减压蒸发滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-20％。所得胶状物与醚和乙酸乙酯研磨，过滤，提供(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.136g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.35(1H，dd)，7.23(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.01(1H，d)，6.83(1H，dt)，4.87(1H，br，d)，4.73(1H，br，d)，4.36(2H，br，m)，4.19(1H，d)，3.88(1H，m)，3.84(1H，d)，3.38(1H，m)，2.94(1H，m)，2.86(1H，m)，2.75(1H，m)，2.26-2.45(2H，m)，1.81(1H，m)，1.60(1H，m)，1.39(3H，t)，0.90(2H，m)。LCMS(方法C)r/t3.25(M+H)491实施例84：(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸通过以与实施例83相似的方式进行来制备，起始自(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体217)。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.83(1H，dd)，7.44(1H，dd)，7.20(1H，dt)，7.07(1H，d)，7.03(1H，d)，4.99(1H，d)，4.49(2H，d)，4.19(2H，d)，3.57(2H，d)，2.93-3.30(4H，m)，2.34(1H，m)，2.13(1H，m)，1.88(1H，m)，1.72(1H，m)，1.29(3H，t)，0.92(1H，m)，0.75(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.25(M+H)491。实施例85：(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将(1aR,7bS))-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体221，0.071g)和氢氧化锂一水合物(0.059g)的混合物悬浮在二噁烷(5mL)和水(2mL)中，搅拌混合物，在100℃加热25小时。加入额外的氢氧化锂一水合物(0.116g)，混合物在100℃再加热18小时。冷却之后，减压除去挥发物，加入柠檬酸水溶液(10％)酸化残余物，用氯化钠饱和。混合物用DCM萃取，干燥有机层(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，用乙腈和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为25-60％，提供(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基-哌啶-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(0.032g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.01-7.91(1H，m)，7.26-7.18(2H，m)，7.10-7.00(2H，m)，4.22-4.17(1H，m)，3.61(1H，d)，3.45-2.92(5H，m)，3.02-2.88(4H，m)，1.94-1.85(1H，m)，1.80-1.65(3H，m)，1.65-1.50(1H，m)，1.30-1.14(4H，m)，0.97-0.87(1H，m)，0.77-0.68(1H，m)。LCMS(方法C)r/t3.21(M+H)489。实施例86：(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将氢氧化锂(0.22g)加入(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体229，0.26g)的二噁烷(12mL)和水(4mL)的混合物溶液，在微波中在150℃辐射混合物20分钟。冷却之后，混合物蒸发至干，加入10％含水柠檬酸(3mL)酸化残余物，然后用DCM萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤，蒸发滤液至干。残余物通过制备型HPLC(C18)纯化，用乙腈和含0.1％甲酸的水的混合物洗脱，梯度为25-35％，提供(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.11g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.88(1H，dd)，7.33(1H，dd)，7.15(1H，dt)，7.08(1H，d)，6.98(1H，d)，4.18(1H，d)，3.68(1H，brm)，3.58(1H，d)，3.56(1H，m)，3.22-2.96(5H，m)，2.23(1H，m)，2.03(4H，m)，1.87(2H，m)，1.72(1H，q)，1.31(3H，t)，0.91(1H，m)，0.72(1H，q)。LCMS(方法C)r/t3.24(M+H)489。中间体1：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物将甲酸(5mL)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体2，0.15g)，在室温下搅拌混合物1小时。所得混合物蒸发至干，残余物再溶于甲苯和蒸发至干三次。将残余物溶于DCM(2mL)，加入吡啶(1mL)、随后苯磺酰氯(0.07g)。所得混合物在室温下搅拌90分钟，然后用DCM稀释和用氢氧化钠(1M)和盐水洗涤。氢氧化钠洗涤物用盐饱和，然后用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.082g)，是胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.73(2H，dd)，7.53(1H，t)，7.42(2H，t)，7.25(1H，d)，7.21(1H，d)，4.29(1H，m)，4.03(1H，dd)，3.93(1H，dd)，3.82(2H，t)，3.70(3H，s)，3.45(1H，m)，2.48(1H，m)，1.87(1H，m)。中间体2：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物在氮气氛下，将7-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-色烯-6-羧酸甲酯(中间体3，0.15g)在二噁烷(15mL)和乙酸(1.5mL)混合物中的溶液用碳载钯(10％，0.02g)处理。搅拌混合物，用氢替换氮，然后在氢气氛下搅拌混合物3小时。混合物过滤通过C盐，用二噁烷彻底洗涤垫，蒸发滤液至干，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.15g)，是胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.22(1H，dd)，6.80(1H，d)，4.36(1H，m)，4.07(2H，d)，3.86(2H，t)，3.84(3H，s)，3.53(1H，m)，2.50(1H，m)，1.94(1H，m)，1.40(18H，s)。中间体3：7-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-色烯-6-羧酸甲酯将四溴化碳(2.66g)加入6-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-(2-羟基甲基呋喃-3-基)-苯甲酸甲酯(中间体4，2.65g)和三苯基膦(2.1g)的DCM(40mL)溶液，所得溶液在室温下搅拌1小时。混合物蒸发至干，将DMF(60mL)和碳酸铯(5.59g)加入残余物。所得混合物搅拌1小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为5-25％，提供7-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-色烯-6-羧酸甲酯(0.735g)，是胶状物，其经放置后结晶。1HNMRδ：7.45(1H，m)，7.26(1H，s)，6.79(1H，d)，6.65(1H，d)，5.44(2H，s)，3.87(3H，s)，1.42(18H，s)。中间体4：6-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-(2-羟基甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯1M氢氧化钠(50mL)水溶液加入6-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-羟基甲基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯-磺酰氧基)苯甲酸甲酯(中间体5，3.82g)的甲醇(100mL)溶液，搅拌混合物，在45℃加热1.5小时。混合物蒸发至干，残余物溶于乙酸乙酯，用乙酸酸化。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为10-50％，提供6-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-(2-羟基甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(2.65g)，是白色沫状物。1HNMR(CDCl3)δ：11.91(1H，s)，7.50(2H，m)，6.80(1H，d)，6.57(1H，d)，4.58(2H，s)，3.97(3H，s)，1.43(18H，s)。中间体5：6-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-羟基甲基-呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰氧基)苯甲酸甲酯将硼氢化钠(0.304g)加入6-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(中间体6，3.9g)的乙醇(50mL)溶液，混合物搅拌15分钟。混合物蒸发至干，残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供6-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-羟基甲基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯-磺酰氧基)苯甲酸甲酯(3.82g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.40(1H，d)，7.38(2H，d)，7.30(1H，d)，7.18(1H，d)，7.11(2H，d)，6.28(1H，d)，4.33(2H，s)，3.82(3H，s)，2.40(3H，s)，1.42(18H，s)。中间体6：6-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰氧基)苯甲酸甲酯将三乙胺(0.848g)加入搅拌的6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体7，1.72g)，4-甲基苯磺酰氯(1.25g)和DMAP(0.804g)的DCM(30mL)溶液，所得混合物搅拌1小时。混合物用水稀释，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，将残余物溶于乙腈(30mL)，加入DMAP(0.804g)和二碳酸二叔丁酯(3.16g)。混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为10-50％，提供6-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(3.91g)，是白色沫状物。1HNMR(CDCl3)δ：9.13(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.31(2H，d)，7.23(1H，d)，7.05(2H，d)，6.75(1H，d)，3.94(3H，s)，2.37(3H，s)，1.45(18H，s)。中间体7：6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯在65℃在氮下，将6-氨基-3-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(根据Wang等人，BioorgMedChemLett，2007，17，2817制备；1.84g)，2-甲酰基呋喃-3-取代硼酸频哪醇酯(1.99g)，三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.218g)，碳酸铯(7.33g)和三-(二亚苄基丙酮)二钯(0.343g)在二噁烷(75mL)和水(9.4mL)中的混合物加热1小时。冷却之后，混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为10-50％，提供6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.72g)，是黄色固体。该物质不加进一步表征地使用。中间体8：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸将7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体9，0.129g)加入氢氧化锂一水合物(0.42g)的水(2mL)和二噁烷(8mL)溶液，混合物在微波中于130℃辐射1小时。冷却之后，混合物用甲酸酸化，和蒸发至干。残余物与含10％甲醇的DCM研磨，过滤，蒸发滤液至干。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-10％。所分离的产物与乙酸乙酯研磨，过滤收集固体，在真空中干燥，提供7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.056g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.71(1H，d)，7.68(1H，d)，7.38(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.26-7.19(2H，m)，7.02(1H，d)，6.86(1H，d)，6.20-6.11(1H，m)，5.28(2H，s)，3.79(2H，d)，3.12(4H，q)，1.14(6H，t)。LCMS(方法C)r/t3.48(M+H)501。中间体9：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯将7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体10，2.04g)，N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)胺(中间体11，3.4g)，三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.246g)，三-(二亚苄基丙酮)二钯(0.0.388g)在二噁烷(35mL)中的混合物脱气，用氩吹扫，然后在100℃加热3.5小时。冷却之后，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤。滤液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用氨的甲醇溶液(2M)和DCM的混合物洗脱，梯度为0-10％。产物与醚研磨，过滤收集固体，提供7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(1.47g)，是淡橙固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.06(1H，dd)，7.40(1H，m)，7.17(1H，d)，7.14-6.98(2H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.56(1H，d)，6.06(1H，m)，5.37(2H，s)，3.87(3H，s)，3.17(2H，m)，2.55(4H，m)，0.97(6H，t)。中间体10：7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯将7-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-色烯-6-羧酸甲酯(中间体3，2.66g)溶于甲酸(50mL)，在室温下搅拌混合物90分钟。混合物蒸发至干，粗制残余物在乙酸乙酯与碳酸钾水溶液(10％)之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，将残余物溶于DCM(20mL)，加入吡啶(10mL)和2-溴-4-氟苯磺酰氯(1.95g)。所得混合物搅拌3.5小时，然后蒸发至干。将残余物溶于DCM用水洗涤，过滤通过相分离器。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-60％，提供7-(2-溴-4-氟苯磺酰基-氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.47g)，是淡黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ：9.25(1H，brs)，8.14(1H，dd)，7.40(2H，m)，7.16(2H，m)，7.12(1H，m)，6.55(1H，d)，5.36(2H，s)，3.92(3H，s)。中间体11：N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺将二乙胺(19mL)加入((Z)-3-溴丙-1-烯基)-三丁基-锡烷(中间体12，7.52g)的THF(60mL)溶液，搅拌混合物3小时。反应混合物蒸发至干，残余物通过色谱法在预先用20％三乙胺的乙腈溶液洗涤的二氧化硅柱上纯化。柱用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，梯度为0-10％，提供N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)胺(4.75g)，是橙色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：6.59(1H，dt)，5.97(1H，dt)，3.08(2H，dd)，2.53(4H，q)，1.49(6H，m)，1.37-1.24(6H，m)，1.04(6H，t)，0.92-0.89(15H，m)。中间体12：((Z)-3-溴丙-1-烯基)-三丁基锡烷将三苯基膦(5.32g)的DCM(60mL)溶液加入(Z)-3-三丁基锡烷基丙-2-烯-1-醇(中间体13，6.4g)和四溴化碳(9.18g)的DCM(60mL)溶液，搅拌混合物2.5小时。蒸发混合物至低体积，加入戊烷。过滤除去固体，蒸发滤液至干。加入戊烷，再次过滤除去固体，蒸发滤液至干，提供((Z)-3-溴丙-1-烯基)-三丁基锡烷(12.14g)，是油状物。1HNMR(CDCl3)δ：6.71(1H，dt)，6.11(1H，d)，3.88(2H，d)，1.52-1.50(6H，m)，1.37-1.27(6H，m)，0.99-0.97(6H，m)，0.90(9H，t)。中间体13：(Z)-3-三丁基锡烷基丙-2-烯-1-醇在-78℃，将炔丙基醇(5mL)加入氢化铝锂(1M，在THF中，43mL)的THF(70mL)溶液。将所得混合物温热至室温和搅拌18小时。将其再冷却至-78℃，加入氯化三正丁基锡(8.32mL)的二乙醚(50mL)溶液，搅拌混合物3小时同时逐渐温热至室温。将反应混合物冷却至-5℃，加水和15％氢氧化钠水溶液猝灭，然后温热至室温。加入乙酸乙酯，混合物搅拌1小时。过滤混合物通过C盐，蒸发滤液至干。残余物通过色谱法在预先用20％三乙胺的乙腈溶液洗涤的二氧化硅柱上纯化。柱用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，梯度为0-10％，提供(Z)-3-三丁基锡烷基-丙-2-烯-1-醇(5.06g)，是透明油状物。1HNMR(CDCl3)δ：6.70(1H，dt)，6.08(1H，dt)，4.12(2H，dd)，1.49(6H，m)，1.31(6H，m)，0.98-0.84(15H，m)。中间体14：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物在氮气氛下，将7-[2-((Z)-3-{吡咯烷-1-基}丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体15，0.06g)的IMS(4mL)和甲酸(2滴)溶液用碳载氢氧化钯(10％，0.02g)处理。用氢替换氮，混合物在氢气氛下搅拌1小时。过滤混合物通过C盐，蒸发滤液至干，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.06g)，其不加进一步表征地使用。中间体15：7-[2-((Z)-3-{吡咯烷-1-基}丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯通过进行与中间体9相似的方式来制备，起始自7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体10)和1-((Z)-3-三丁基锡烷基烯丙基)吡咯烷(中间体16)。1HNMR(CD3OD)δ：8.02(1H，dd)，7.51(1H，m)，7.16(2H，d)，7.11-7.01(2H，m)，6.76(1H，d)，6.69(1H，d)，5.93-5.83(1H，m)，5.31(2H，s)，3.80(3H，s)，3.37-3.33(2H，m)，2.69(4H，m)，1.78(4H，m)。中间体16：1-((Z)-3-三丁基锡烷基烯丙基)吡咯烷通过进行与中间体11相似的方式来制备，起始自((Z)-3-溴丙-1-烯基)三丁基锡烷(中间体12)和吡咯烷。1HNMR(CDCl3)δ：6.64(1H，dt)，5.96(1H，dt)，3.10(2H，dd)，2.51(4H，m)，1.79-1.78(4H，m)，1.54-1.45(6H，m)，1.36-1.26(6H，m)，0.91-0.88(15H，t)。中间体17：顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物通过进行与中间体9相似的方式来制备，起始自顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体18)和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体11)，在80℃加热2小时。LCMS(方法A)r/t2.25(M+H)519。中间体18：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-溴-4-氟苯磺酰基-氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物将2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.335g)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-氨基-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体19，0.255g)的DCM(4mL)和吡啶(2mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物蒸发至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-100％，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.486g)，是黄色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：9.47(1H，s)，8.17(1H，m)，7.42(1H，dd)，7.12(1H，dt)，7.11(2H，s)，4.28(1H，m)，4.06(1H，dd)，3.96(1H，dd)，3.91(3H，s)，3.82(2H，m)，3.41(1H，m)，2.45(1H，m)，1.84(1H，m)。中间体19：顺式-(3aRS,9bRS)-7-氨基-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物将三氟乙酸(7mL)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体2，0.66g)的DCM(15mL)溶液，在室温下搅拌混合物1小时。混合物蒸发至干，残余物用含水碳酸氢钠处理，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-氨基-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.255g)，是胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.0(1H，dd)，6.31(1H，d)，4.32(1H，m)，4.01(2H，m)，3.88(3H，s)，3.84(2H，m)，3.39(1H，m)，2.41(1H，m)，1.86(1H，m)。中间体20：7-[N-{2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰基}-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯通过进行与中间体9相似的方式来制备，起始自7-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体21)和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)胺(中间体11)，在60℃加热1小时。1HNMR(CDCl3)δ：8.72(1H，s)，8.32(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.62(1H，d)，7.22-7.08(3H，m)，6.03(1H，m)，4.87(2H，t)，3.93(3H，s)，3.62(3H，s)，3.56(2H，t)，3.20(2H，m)，2.52(4H，m)，0.97(6H，t)。中间体21：7-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基-羰基)氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯将7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体22，0.29g)的THF(5mL)溶液缓慢加入氢化钠(40％油分散体，0.048g)的THF(15mL)溶液。一旦氢停止发生，则加入氯甲酸甲酯(0.147g)，在室温下搅拌混合物1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物与醚和环己烷(1:1)的混合物研磨，过滤收集固体，提供7-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基-羰基)氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.3g)，是淡橙固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.73(1H，s)，8.48(1H，dd)，7.76(2H，s)，7.51(1H，dd)，7.25(1H，m)，4.86(2H，t)，4.01(3H，s)，3.66(3H，s)，3.56(2H，t)。中间体22：7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯通过进行与中间体18相似的方式来制备，起始自7-氨基-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体23)和2-溴-4-氟苯磺酰氯，在室温下搅拌3天。1HNMR(CDCl3)δ：8.60(1H，s)，8.07(1H，dd)，7.84(1H，d)，7.62(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.06(1H，m)，4.79(2H，t)，4.02(3H，s)，3.48(2H，t)。中间体23：7-氨基-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯在氮气氛下，将7-氨基氟[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体24，1.13g)的二噁烷(5mL)和乙酸(5mL)混合物溶液用碳载氢氧化钯(10％，0.1g)处理。用氢替换氮，混合物在氢气氛下搅拌24小时。混合物用乙酸乙酯稀释，过滤通过C盐，滤液用1M氢氧化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和乙酸乙酯的混合物洗脱，梯度为0-10％。所分离的产物与醚和环己烷的混合物研磨，过滤收集固体，提供7-氨基-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.666g)，是黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.56(1H，s)，7.51(1H，d)，6.95(1H，d)，5.16(2H，brs)，4.74(2H，t)，4.05(3H，s)，3.46(2H，t)。中间体24：7-氨基氟[2.3-c]喹啉-6-羧酸甲酯将在二噁烷(80mL)和水(30mL)的混合物中的3-溴-2,6-二氨基苯甲酸甲酯(中间体25，1.34g)，2-甲酰基呋喃-3-取代硼酸频哪醇酯(1.46g)，三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.305g)，碳酸铯(5.15g)和三-(二亚苄基丙酮)二钯(0.49g)的混合物脱气，用氩吹扫，然后在60℃加热1小时。冷却之后，过滤混合物通过C盐，用乙酸乙酯彻底洗涤垫。滤液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-100％，提供7-氨基氟[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(1.13g)，是褐色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：9.11(1H，s)，7.95(1H，d)，7.82(1H，d)，7.14(1H，dd)，7.05(1H，d)，5.05(2H，brs)，4.08(3H，s)。中间体25：3-溴-2,6-二氨基苯甲酸甲酯在搅拌和冷却下将铁粉(4.07g)缓慢加入6-氨基-3-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(根据Brock等人，Tetrahedron，1963，19，1911制备；2.0g)在无水乙醇(49mL)、乙酸(5mL)、甲酸(0.7mL)和水(15mL)混合物中的溶液。加入完成后，在室温下搅拌混合物2小时。混合物用DCM和水(1:1)稀释，然后过滤通过C盐。分层，水层用DCM萃取。经合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物与醚和环己烷(1:1)研磨，过滤收集固体，提供3-溴-2,6-二氨基苯甲酸甲酯(1.34g)，是淡黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.21(1H，d)，6.11(2H，brs)，5.88(1H，d)，5.46(2H，brs)，3.93(3H，s)。中间体26：7-(苯磺酰氨基)-1,2-二氢[呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯通过进行与中间体18相似的方式来制备，起始自7-氨基-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体23)和苯磺酰氯，在室温下搅拌过夜。1HNMR(CDCl3)δ：8.59(1H，s)，7.94(1H，d)，7.70(1H，d)，7.50(1H，m)，7.40(2H，t)，7.21(2H，m)，4.81(2H，t)，3.75(3H，s)，3.51(2H，t)。中间体27：顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物通过进行与中间体9相似的方式来制备，起始自顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体28)，在80℃加热2小时。LCMS(方法B)r/t2.29(M+H)560。中间体28：顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-(2-溴-4-氟苯-磺酰氨基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物通过进行与中间体18相似的方式来制备，起始自顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-氨基-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体29)和2-溴-4-氟苯磺酰氯。1HNMR(CDCl3)δ：9.51(1H，brs)，8.16(1H，m)，7.42(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.18(1H，d)，7.12(1H，dt)，4.46(1H，d)，3.84(2H，m)，3.81(3H，s)，3.67(1H，m)，3.49(1H，m)，3.38-3.19(1H，m)，2.41-2.30(1H，m)，2.25(3H，s)，1.57(1H，m)。中间体29：顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-氨基-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物将浓硫酸(5滴)加入顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体30，0.15g)的甲醇(5mL)溶液，搅拌溶液，在回流下加热48小时。冷却之后，将混合物蒸发至低体积，将残余物溶于乙酸乙酯，仔细地用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层通过相分离器过滤，蒸发滤液至干，提供顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-氨基-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.09g)，是褐色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.04(1H，d)，6.53(1H，d)，4.97(2H，brs)，4.47(1H，m)，3.90(2H，m)，3.79(3H，s)，3.67(1H，m)，3.45(1H，m)，3.30(1H，m)，2.4-2.32(1H，m)，2.27(3H，s)，1.68-1.54(1H，m)。中间体30：顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物将氢化钠(60％油分散体，0.02g)加入2-乙酰氨基-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(甲磺酰基-氧基甲基)四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯(中间体31，0.166g)的THF(3mL)溶液，混合物在室温下搅拌20分钟。加入饱和氯化铵水溶液，混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供顺式-(3aRS,9bRS)-5-乙酰基-7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.15g)，是茶色固体。1HNMR(CDCl3)δ：9.92(1H，s)，8.29(1H，d)，7.30(1H，d)，4.51(1H，d)，3.82(3H，s)，3.75(2H，m)，3.69(1H，m)，3.56(1H，m)，3.37-3.27(1H，brm)，2.44-2.34(1H，brm)，2.29(3H，s)，1.68-1.58(1H，brm)，1.29(9H，s)。中间体31：2-乙酰氨基-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(甲磺酰基氧基甲基)四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯顺式对映异构体的混合物将甲烷磺酰氯(0.042mL)加入2-乙酰氨基-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(羟基甲基)-四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯(中间体32，0.14g)和三乙胺(0.15mL)在DCM(5mL)中的混合物，所得混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1M盐酸洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供2-乙酰氨基-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(甲磺酰基氧基甲基)-四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯(0.166g)，是胶状物。LCMS(方法B)r/t2.57(M+Na)493。中间体32：2-乙酰氨基-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(羟基甲基)-四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯顺式对映异构体的混合物在氮气氛下，将2-乙酰氨基-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-(2-羟基甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体38，0.2g)的二噁烷(4mL)和乙酸(1mL)溶液用碳载氢氧化钯(10％，0.03g)处理。用氢替换氮，混合物在氢气氛下搅拌过夜。过滤混合物通过C盐，用乙酸乙酯彻底洗涤垫。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和乙酸乙酯的混合物洗脱，梯度为0-10％，提供2-乙酰氨基-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-[顺式-(2RS,3RS)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基]苯甲酸甲酯(0.14g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：9.70(1H，brs)，8.29(1H，d)，8.25(1H，brs)，7.36(1H，d)，4.22(1H，m)，4.10(1H，m)，3.91(1H，m)，3.90(3H，s)，3.64(2H，m)，3.24(1H，m)，2.41(1H，m)，2.16(3H，s)，2.11(1H，m)，1.30(9H，s)。中间体33：2-乙酰氨基-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-(2-羟基甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯在0℃，将氟化四丁基铵(1MTHF溶液，1.1mL)加入搅拌的2-乙酰氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯(中间体34，0.43g)的THF冷溶液(10mL)，混合物在0℃搅拌40分钟，然后蒸发至干。残余物在乙酸乙酯与水之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和乙酸乙酯的混合物洗脱，梯度为0-2％，提供2-乙酰氨基-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-(2-羟基甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(0.2g)，是胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：9.95(1H，brs)，8.36(1H，d)，8.00(1H，brs)，7.46(1H，s)，7.36(1H，d)，6.32(1H，s)，4.54(2H，d)，3.90(3H，s)，2.45(1H，t)，1.99(3H，s)，1.32(9H，s)。中间体34：2-乙酰氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯将乙酰氯(0.09mL)加入搅拌的2-氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(中间体35，0.47g)的DCM(5mL)和吡啶(0.16mL)溶液，在室温下搅拌混合物1小时。混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为20-50％，提供2-乙酰氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯(0.442g)，是无色沫状物。1HNMR(CDCl3)δ：10.08(1H，brs)，8.34(1H，d)，8.15(1H，brs)，7.46(1H，s)，7.36(1H，d)，6.32(1H，s)，4.51(2H，s)，3.93(3H，s)，1.98(3H，s)，1.32(9H，s)，0.93(9H，s)，0.13(6H，s)。中间体35：2-氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)-苯甲酸甲酯在0℃，将新戊酰氯(0.353g)加入搅拌的2,6-二氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃-3-基]苯甲酸甲酯(中间体36，1.0g)和碳酸氢钠(0.268g)的乙酸乙酯(20mL)和水(7mL)冷混合物。让混合物温热至室温，搅拌1.5小时。加入额外的新戊酰氯(0.048g)，搅拌混合物1小时。加入乙酸乙酯，分层。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为5-20％，提供2-氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃-3-基]-6-(2,2-二甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯(0.744g)，是油状物。1HNMR(CDCl3)δ：10.81(1H，brs)，7.97(1H，d)，7.48(1H，s)，7.18(1H，d)，6.41(1H，s)，5.67(2H，s)，4.51(2H，s)，3.98(3H，s)，1.33(9H，s)，0.87(9H，s)，0.05(6H，s)。中间体36：2,6-二氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-呋喃-3-基]苯甲酸甲酯将3-溴-2,6-二氨基苯甲酸甲酯(中间体25，2.6g)，2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃-3-取代硼酸(中间体37，3.5g)，碳酸铯(11.35g)，三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.334g)和三-(二亚苄基丙酮)二钯(0.529g)在二噁烷(72mL)和水(18mL)中的混合物脱气，用氮吹扫，然后在70℃加热75分钟。冷却之后,加入乙酸乙酯和水，过滤混合物通过C盐。分开滤液，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为5-20％，提供2,6-二氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃-3-基]苯甲酸甲酯(2.39g)，是粘稠的油状物，其不加进一步表征地使用。中间体37：2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃-3-取代硼酸将正丁基锂(2.5M，在己烷中，11.25mL)缓慢加入搅拌的3-溴-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃(中间体38，7.5g)的无水醚(150mL)冷溶液，同时保持温度低于-70℃。在-78℃搅拌混合物2.5小时。加入硼酸三异丙酯(6.75g)，让混合物温热至室温，搅拌1.75小时。加入乙酸乙酯和氯化铵水溶液，分层。有机层用氯化铵水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为10-35％，提供2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃-3-取代硼酸(3.6g)，其不加进一步表征地直接使用。中间体38：3-溴-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃将二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸叔丁酯(17.13g)缓慢加入搅拌的3-溴-2-羟基甲基呋喃(中间体39，10.1g)的DCM(160mL)和吡啶(9.57g)冷溶液，同时保持温度在0℃。让混合物温热至室温和搅拌1小时。混合物用柠檬酸水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供3-溴-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)呋喃(17.1g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.35(1H，d)，6.38(1H，d)，4.65(2H，s)，0.90(9H，s)，0.09(6H，s)。中间体39：3-溴-2-羟基甲基呋喃将硼氢化钠(1.14g)缓慢加入搅拌的3-溴-2-甲酰基呋喃(5g)在THF(50mL)和甲醇(25mL)混合物中的冷溶液，同时保持温度约0℃。让混合物温热至室温和搅拌1小时。混合物蒸发至干，残余物在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供3-溴-2-羟基甲基呋喃(5.31g)，是无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.37(1H，d)，6.42(1H，d)，4.65(2H，d)，1.71(1H，t)。中间体40：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体41，0.208g)和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体11，0.367g)的二噁烷(5mL)和DMSO(0.5mL)溶液脱气，用氮冲洗。加入三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.021g)和三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.013g)，将混合物再次脱气和用氮冲洗。所得混合物在95℃加热45分钟。冷却之后，混合物在乙酸乙酯与水之间分配，干燥有机层(MgSO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-12％，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.188g)，是黄色/褐色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.06(1H，dd)，7.16(1H，d)，7.09-7.03(2H，m)，6.94(1H，d)，6.86(1H，d)，6.10-6.02(1H，m)，4.33(1H，d)，3.84(3H，s)，3.78(1H，d)，3.13(2H，br，d)，2.54(4H，br，q)，1.88(1H，m)，1.71(1H，m)，1.03-0.92(8H，m)。中间体41：(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.120g)悬浮于DCM(5mL)。加入吡啶(0.885mL)和2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.180g)。在室温下搅拌混合物5小时，然后减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，用0.5M盐酸水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为5-10％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.208g)，是无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：9.31(1H，br，s)，8.14(1H，dd)，7.41(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.11(1H，ddd)，7.06(1H，d)，4.34(1H，dd)，3.90(3H，s)，3.80(1H，dd)，1.94-1.85(1H，m)，1.75-1.67(1H，m)，1.01(2H，m)。中间体42：(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体43，0.310g)悬浮于甲醇(7.5mL)，加入浓硫酸(4滴)。在氮气氛下，将反应混合物加热至回流36小时。再加入2滴浓硫酸，再继续加热24小时。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸钾水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，干燥经合并的有机层(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为5-20％，提供(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.120g)，是灰白固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.06(1H，d)，6.26(1H，d)，4.33(1H，d)，3.87(3H，s)，3.85(1H，d)，1.83(1H，td)，1.64(1H，m)，0.99-0.89(2H，m)。中间体42A：(1aR,7bS)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯对来自中间体42的样品进行手性SFC分离，用勒克斯C-3柱，50mmx250mm，颗粒尺寸5微米。用5％甲醇(+0.1％二乙胺)/CO2洗脱。中间体42A的绝对构型确认如下：将样品转化为实施例12并用分析型手性HPLC比较。中间体43：(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-1,1-二溴-5-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体44，1.13g)悬浮于乙醇(30mL)。加入锌屑(1.17g)、随后氯化铵(1.31g)，在氮气氛下将反应混合物加热至回流6小时。冷却之后，滤出固体，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用醚和环己烷的混合物洗脱，梯度为5-12.5％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.310g)，是无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：9.72(1H，br，s)，7.98(1H，d)，7.30(1H，d)，4.36(1H，dd)，3.91(3H，s)，3.84(1H，dd)，1.95(1H，td)，1.73(1H，m)，1.28(9H，s)，1.03(2H，m)。中间体44：(1aRS,7bSR)-1,1-二溴-5-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯(中间体45，2.372g)和苄基三乙基氯化铵(0.373g)悬浮于溴仿(6.45mL)，滴加氢氧化钠水溶液(50％，3.64mL)。加热所得黑色悬浮液至60℃持续2小时。冷却之后，混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将形成的乳液过滤通过C盐垫，倾析有机层。水相用乙酸乙酯再萃取，干燥经合并的有机层(MgSO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为2.5-15％，提供1,1-二溴-5-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(1.557g)，是灰白固体。1HNMR(CDCl3)δ：9.89(1H，br，s)，8.13(1H，d)，7.43(1H，d)，4.47(1H，dd)，4.32(1H，dd)，3.91(3H，s)，2.89(1H，d)，2.45(1H，ddd)，1.30(9H，s)。中间体45：7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯在氮气氛下，将2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-(丙-2-炔基氧基)苯甲酸甲酯(中间体46，4.74g)和[二(三氟甲磺酰基)亚氨酸酯]-(三苯基膦)金(2:1)甲苯加合物(0.060g)的甲苯(70mL)溶液加热至85℃，持续3小时。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-20％，提供7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯(3.59g)，是无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：10.02(1H，br，s)，8.05(1H，d)，7.05(1H，d)，6.39(1H，ddd)，5.76(1H，dt)，4.83(2H，dd)，3.93(3H，s)，1.30(9H，s)。中间体46：2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-(丙-2-炔基氧基)苯甲酸甲酯将2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-羟基苯甲酸甲酯(中间体47，4.57g)，炔丙基溴(80％甲苯溶液，2.03mL)和碳酸钾(3.74g)在丙酮(35mL)中的混合物在回流下加热8小时。冷却之后，过滤混合物，减压浓缩滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为5-20％，提供2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-(丙-2-炔基氧基)苯甲酸甲酯(4.74g)，是油状物，其经放置后结晶，提供白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：9.89(1H，br，s)，8.16(1H，dd)，7.41(1H，t)，6.83(1H，dd)，4.74(2H，d)，3.95(3H，s)，2.53(1H，t)，1.31(9H，s)。中间体47：2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-羟基苯甲酸甲酯将三甲基乙酰氯(3.69g)加入2-氨基-6-羟基苯甲酸甲酯(根据Comess等人，US20040167128制备，3.99g)和碳酸氢钠(2.57g)在乙酸乙酯(77mL)和水(18mL)中的混合物。在室温下搅拌反应混合物1小时。加入额外量的三甲基乙酰氯(1.85g)，搅拌混合物1小时。加入额外量的三甲基乙酰氯(0.920g)，搅拌混合物30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，分层，干燥有机层(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为5-25％，提供2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-羟基苯甲酸甲酯(5.79g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：10.32(1H，br，s)，8.22(1H，dd)，7.41(1H，t)，6.71(1H，dd)，4.08(3H，s)，1.33(9H，s)。中间体48：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体40相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体49)和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)胺(中间体11)。1HNMR(CDCl3)δ：8.07(1H，dd)，7.28(1H，d)，7.05(2H，m)，6.95(1H，d)，6.88(1H，d)，6.06(1H，m)，4.28(1H，d)，3.85(3H，s)，3.83(1H，d)，3.14(2H，brd)，2.53(4H，q)，1.41(3H，s)，1.12(1H，m)，1.07(1H，t)，0.93(6H，t)，0.84(1H，dd)。中间体49：(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体41相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-氨基-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体50)和2-溴-4-氟苯磺酰氯。1HNMR(CDCl3)δ：9.18(1H，brs)，8.14(1H，dd)，7.41(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.11(1H，m)，7.08(1H，d)，4.28(1H，d)，3.89(3H，s)，3.84(1H，d)，1.44(1H，m)，1.42(3H，s)，1.10(1H，t)，0.83(1H，dd)。中间体50：(1aRS,7bSR)-5-氨基-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯将三氟乙酸(4mL)加入(1aRS,7bSR)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体51，0.6g)的二氯甲烷(4mL)溶液，所得深色溶液在室温下搅拌1小时。溶液蒸发至干，残余物在水与乙酸乙酯之间分配，用少量的固体碳酸氢钠处理直至水层pH>7。分层，水层用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供(1aRS,7bSR)-5-氨基-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.402g)，是红色/橙色固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.20(1H，d)，6.30(1H，d)，4.27(1H，d)，3.90(1H，d)，3.88(3H，s)，1.42(3H，s)，1.37(1H，m)，1.06(1H，t)，0.78(1H，dd)。中间体51：(1aRS,7bSR)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体43相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二溴-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体52)。1HNMR(CDCl3)δ：8.27(1H，brs)，7.72(1H，d)，7.38(1H，d)，4.29(1H，d)，3.91(3H，s)，3.88(1H，d)，1.50(9H，s)，1.46(3H，s)，1.44(1H，m)，1.13(1H，t)，0.84(1H，dd)。中间体52：(1aRS,7bSR)-1,1-二溴-5-(叔丁氧基羰基氨基)-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体44相似的方式来制备，起始自4-甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯(中间体53)。1HNMR(CDCl3)δ：8.55(1H，brs)，7.87(1H，d)，7.42(1H，d)，4.75(1H，dd)，4.13(1H，dd)，3.92(3H，s)，2.05(1H，dd)，1.79(3H，s)，1.50(9H，s)。中间体53：4-甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯通过进行与中间体45相似的方式来制备，起始自2-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(丁-2-炔基氧基)苯甲酸甲酯(中间体54)。1HNMR(CDCl3)δ：8.66(1H，brs)，7.77(1H，d)，7.18(1H，dd)，5.53(1H，m)，4.73(2H，m)，3.93(3H，s)，1.99(3H，q)，1.51(9H，s)。中间体54：2-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(丁-2-炔基氧基)苯甲酸甲酯通过进行与中间体46相似的方式来制备，起始自2-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-6-羟基苯甲酸甲酯(中间体55)和1-溴丁-2-炔1HNMR(CDCl3)δ：7.36(1H，t)，7.08(1H，dd)，6.82(1H，dd)，4.70(2H，q)，3.84(3H，s)，1.84(3H，t)，1.39(18H，s)。中间体55：2-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-6-羟基苯甲酸甲酯通过进行与中间体4相似的方式来制备，起始自2-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(4-甲基苯磺酰氧基)苯甲酸甲酯(中间体56)1HNMR(CDCl3)δ：11.17(1H，s)，7.40(1H，t)，6.99(1H，dd)，6.69(1H，dd)，3.92(3H，s)，1.37(18H，s)。中间体56：2-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(4-甲基苯磺酰氧基)-苯甲酸甲酯通过进行与中间体6相似的方式来制备，起始自2-氨基-6-羟基苯甲酸甲酯(根据Comess等人，US20040167128制备)1HNMR(CDCl3)δ：7.72(2H，d)，7.40(1H，t)，7.31(2H，d)，7.22(1H，dd)，7.11(1H，dd)，3.71(3H，s)，2.44(3H，s)，1.33(18H，s)。中间体57：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸顺式对映异构体的混合物将氢氧化锂(0.5g)和顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰基-氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体58，0.217g)的混合物在二噁烷(13mL)和水(4mL)中的混合物分配于2个微波瓶中，在微波中于150℃辐射混合物10分钟。冷却之后，加入10％含水柠檬酸(2mL)酸化经合并的混合物，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸(0.518g)，是玻璃状物。1HNMR(CDCl3)δ：12.00(1H，brs)，11.57(1H，brs)，7.97(1H，dt)，7.55(1H，m)，7.43(1H，d)，7.26(2H，m)，7.15(1H，t)，4.43(1H，dd)，4.37(1H，m)，4.14(1H，dd)，3.83(2H，m)，3.50(1H，m)，2.50(1H，m)，1.87(1H，m)。中间体58：顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯顺式对映异构体的混合物将2-氟苯磺酰氯(0.5g)加入顺式-(3aRS,9bRS)-7-氨基-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(中间体19，0.53g)的DCM(10mL)和吡啶(20mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌48小时。混合物蒸发至干，残余物用水处理，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-60％，提供顺式-(3aRS,9bRS)-7-(2-氟苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]色烯-6-羧酸甲酯(0.574g)，是淡黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ：9.11(1H，s)，7.85(1H，dt)，7.53(1H，m)，7.23(1H，d)，7.21(1H，dt)，7.15(1H，d)，7.13(1H，dd)，4.28(1H，m)，4.04(1H，dd)，3.95(1H，dd)，3.87(3H，s)，3.82(2H，m)，3.41(1H，m)，2.45(1H，m)，1.84(1H，m)。中间体59：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体9相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体60)和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)胺(中间体11)，是淡黄色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.11(1H，dd)，7.18(1H，d)，7.13-7.04(2H，m)，6.98(1H，d)，6.93(1H，d)，6.08(1H，m)，4.38(1H，d)，4.02(1H，m)，3.87(3H，s)，3.23-3.04(2H，brs)，2.67(1H，t)，2.60-2.43(4H，brs)，3.32(1H，m)，0.94(6H，t)。中间体60：(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体18相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体61)和2-溴-4-氟苯磺酰氯，是无色沫状物。1HNMR(CDCl3)δ：9.58(1H，s)，8.18(1H，dd)，7.42(1H，dd)，7.20(1H，d)，7.13(1H，d)，7.16-7.08(1H，m)，4.38(1H，d)，4.03(1H，m)，3.91(3H，s)，2.67(1H，t)，2.32(1H，m)。中间体61：(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体42相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体62)，是灰白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.07(1H，d)，6.30(1H，d)，5.19-4.95(2H，brs)，4.32(1H，d)，4.11(1H，m)，3.87(3H，s)，2.60(1H，t)，2.27(1H，m)。中间体62：(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯(中间体45，1.0g)溶于二甘醇二甲醚(30mL)，将溶液加热至160℃。在15分钟内分批加入氯二氟乙酸钠(4.27g)，最后一部分用二甘醇二甲醚(15mL)洗涤加入。加入完成后，混合物在180℃加热15分钟。冷却之后，将混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，梯度为2.5-15％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2,2-二甲基丙酰氨基)-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.66g)，是无色油状物。1NMR(CDCl3)δ：9.86(1H，brs)，8.12(1H，d)，7.33(1H，d)，4.41(1H，d)，4.07(1H，m)，3.92(3H，s)，2.74(1H，t)，2.34(1H，m)，1.29(9H，s)。中间体63：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯在0℃，将甲烷磺酸酸酐(0.09g)加入搅拌的(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体64，0.17g)和N,N-二-异丙基-N-乙胺(0.134g)在DCM(10mL)中的冷混合物。让温度升至室温，搅拌混合物2小时。加入乙胺(2M甲苯溶液，2mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌3小时，然后用水稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.09g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.89(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.16(1H，m)，7.08(1H，d)，6.83(1H，d)，6.58(1H，d)，5.69(1H，m)，4.17(1H，d)，3.84-3.04(2H，brs)，3.67(3H，s)，3.58(1H，d)，2.78(2H，m)，1.83(1H，m)，1.66(1H，m)，1.04(3H，t)，0.88(1H，m)，0.64(1H，m)。中间体64：(1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]-N-[甲氧基羰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体65，0.6g)，(Z)-3-三丁基锡烷基丙-2-烯-1-醇(中间体12，0.81g)，三-(二亚苄基丙酮)二钯(0.1g)和三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.07g)在二噁烷(18mL)和DMSO(2mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，梯度为30-50％，提供(1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]-N-[甲氧基羰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.55g)，是灰白固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.19(1H，m)，7.39(1H，d)，7.16(1H，m)，7.02(1H，m)，6.96(2H，m)，6.03(1H，m)，4.41(1H，m)，4.23(2H，m)，3.88(1H，dd)，3.71(3H，2s)，3.65(3H，2s)，2.06(1H，m)，1.82(1H，m)，1.25(1H，m)，1.14(1H，m)。中间体65：(1aRS,7bSR)-5-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体41，1.7g)的THF(20mL)溶液加入氢化钠(70％油分散体，0.2g)的THF(10mL)溶液。搅拌所得溶液30分钟，然后加入氯甲酸甲酯(0.53g)。所得混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和含水碳酸氢钠，混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(30％)洗脱，提供(1aRS,7bSR)-5-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(1.6g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.42(1H，m)，7.48(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.19(2H，m)，4.42(1H，m)，3.95(1H，dd)，3.86(3H，s,)，3.69(3H，s)，2.06(1H，m)，1.84(1H，m)，1.16(2H，m)。中间体66：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体63相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体64)和吡咯烷，是褐色油状物。LCMS(方法D)r/t1.28(M+H)487中间体67：(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体68，0.6g)和氢氧化锂一水合物(1.5g)在二噁烷(45mL)和水(13.8mL)中的混合物，在100℃加热过夜。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物用水稀释，用1M盐酸酸化至pH3。过滤收集沉淀的固体，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.58g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：13.05(1H，brs)，9.96(1H，s)，7.73(2H，m)，7.45-7.31(2H，m)，7.23(1H，d)，6.64(1H，d)，4.29(1H，d)，3.74(1H，d)，2.01(1H，m)，1.80(1H，m)，1.02(1H，m)，0.81(1H，m)。中间体68：(1aRS,7bSR)-5-(2-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体41相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42)和2-氟苯磺酰氯。1HNMR(CDCl3)δ：8.90(1H，s)，7.84(1H，dt)，7.53(1H，m)，7.24-7.11(4H，m)，4.34(1H，d)，3.88(3H，s)，3.80(1H，dd)，1.91(1H，m)，1.74(1H，m)，1.02(2H，m)。中间体69：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体63相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体64)和2-氨基丙烷。LCMS(方法D)r/t1.17(M+H)475。中间体70：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体63相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体64)和(S)-3-羟基吡咯烷。LCMS(方法D)r/t1.14(M+H)503。中间体71：(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢1环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体63相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体64)和(R)-3-羟基吡咯烷，不加进一步表征地使用。中间体72：(1aRS,7bSR)-5-{N-(甲氧基羰基)-N-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯。在0℃，将甲基磺酸酸酐(0.062g)加入搅拌的(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-4-羟基丁-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体73，0.12g)和N,N-二-异丙基-N-乙胺(0.046g)在DCM(15mL)中的冷混合物。所得混合物在0℃搅拌20分钟。加入二乙胺(0.026g)，然后在室温下搅拌混合物24小时。混合物用水稀释，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为2-10％，提供(1aRS,7bSR)-5-{N-(甲氧基羰基)-N-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.08g)，是淡黄色固体。LCMS(方法D)r/t1.22(M+H)561。中间体73：(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-4-羟基丁-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体64相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体65)和(Z)-4-三丁基锡烷基丙-3-烯-1-醇(根据Miura等人，OrganicLetters，2005，7(3)503制备)。1HNMR(CDCl3)δ：8.18(1H，m)，7.38(1H，d)，7.13(3H，m)，6.96(1H，d)，5.91(1H，m)，4.44(1H，m)，3.98(1H，dd)，3.79(3H，s)，3.75(2H，m)，3.65(3H，s)，2.49(2H，m)，2.07(1H，m)，1.81(1H，m)，1.27(1H，m)，1.15(1H，m)。中间体74：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸将氢氧化锂(0.101g)加入(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体75，0.150g)的二噁烷(3mL)和水(0.6mL)的混合物溶液，在微波中于130℃辐射混合物30分钟。冷却之后，混合物蒸发至干，加入10％含水柠檬酸(2mL)酸化残余物，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-10％，提供(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸(0.0.35g)，是玻璃状物。1HNMR(CDCl3)δ：11.69(1H，brs)，8.10(1H，dd)，7.50(1H，dd)，7.31-7.17(3H，m)，7.03(1H，dt)，5.60(1H，d)，5.50(1H，d)，4.60(1H，d)，4.04(1H，d)，1.97(1H，m)，1.81(1H，m)，1.20(1H，m)，0.99(1H，m)。中间体75：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体41，0.1g)，乙烯基取代硼酸频哪醇酯(0.073g)，氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.034g)和碳酸铯(0.215g)在二噁烷(5mL)和水(1ml)中的混合物脱气，用氩吹扫，然后在微波中在130℃辐射20分钟。冷却之后，混合物在1M盐酸和乙酸乙酯间分配。干燥有机层(MgSO4)，过滤和滤液蒸发至干，提供(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-乙烯基苯磺酰基-氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.15g)，是黄色玻璃。1HNMR(CDCl3)δ：8.99(1H，brs)，7.97(1H，dd)，7.38(1H，dd)，7.21(1H，dd)，7.18(1H，d)，7.05(1H，d)，7.00(1H，m)，5.59(1H，d)，5.38(1H，d)，4.32(1H，d)，3.77(4H，m)，1.90(1H，dt)，1.71(1H，m)，1.00(2H，m)。中间体76：(1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体63相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体64)和氮杂环丁烷，是黄色油状物。LCMS(方法D)r/t1.17(M+H)473。中间体77：(1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体63相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体64)和3-羟基氮杂环丁烷，是黄色油状物。LCMS(方法D)r/t1.15(M+H)489。中间体78：N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲胺在氮气氛下，将氢化铝锂的THF(1M，28mL)溶液滴加至搅拌的N-(4-二甲基氨基丁基)甲酰胺(中间体79，2.7g)的THF(60mL)冷溶液，同时保持温度于0℃。加入完成后，混合物搅拌，在75℃加热2小时。将反应混合物冷却至0℃，加入乙醇，然后蒸发混合物至干。残余物用二乙醚和DCM(30％)的混合物稀释，滤出固体。蒸发滤液至干，提供N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲胺(1.5g)，是黄色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：2.56(2H，m)，2.41(3H，s)，2.25(2H，m)，2.20(6H，s)，1.47(4H，m)。中间体79：N-(4-二甲基氨基丁基)甲酰胺搅拌4-二甲基氨基丁胺(3.0g)的甲酸乙酯(30mL)溶液，在回流下在氮气氛下加热3小时。冷却之后，混合物蒸发至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物(20％)洗脱，提供N-(4-二甲基氨基丁基)甲酰胺(2.7g)，是淡黄色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.14(1H，s)，6.80(1H，s)，3.50(2H，m)，2.28(2H，m)，2.20(6H，s)，1.61(4H，m)。中间体80：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体83，0.180g)，(S)-1-乙基吡咯烷-3-基胺二三氟乙酸盐(中间体81，0.171g)，EDAC(0.144g)和三乙胺(0.202g)的DCM(5mL)溶液在室温下放置6天，然后用水洗涤，过滤通过相分离器。滤液直接通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-20％，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.178g)，是灰白沫状物。LCMS(方法E)r/t2.57(M+H)532中间体81：(S)-1-乙基吡咯烷-3-基胺二三氟乙酸盐将((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体82，0.107g)在三氟乙酸(2mL)和DCM(2mL)溶液中的溶液在室温下放置30分钟，然后减压浓缩。残余物与甲苯共沸，提供(S)-1-乙基吡咯烷-3-基胺二三氟乙酸盐(0.231g)，是淡褐色胶状物，其不加进一步表征地使用。中间体82：((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯将(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.048g)，碘乙烷(0.90g)和碳酸钾(1.55g)在乙腈(15mL)中的混合物在室温下搅拌17小时，然后过滤。减压浓缩滤液，残余物与DCM研磨，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-35％，提供((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.891g)，是浅色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：5.11(1H，br，s)，4.29(1H，br，s)，3.88(1H，br，s)，3.18(1H，br，s)，2.90(2H，br，m)，2.76(2H，br，m)，2.62(1H，br，q)，2.38(1H，m)，1.44(9H，s)，1.28(3H，t)。中间体83：(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将1M氢氧化钠溶液(3mL)加入(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-甲氧基羰基甲基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体84，0.438g)的甲醇(6mL)溶液，混合物于50℃加热2小时。冷却之后，混合物蒸发至干，残余物溶于乙酸乙酯和水，用浓盐酸酸化。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液，将残余物溶于甲苯和再蒸发，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯-磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.422g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.83(1H，br，s)，7.86(1H，dd)，7.22(1H，d)，7.01(3H，m)，4.32(1H，d)，4.00(2H，m)，3.76(1H，d)，3.73(3H，s)，1.94(1H，m)，1.73(1H，m)，1.02(2H，m)。中间体84：(1aRS,7bSR)-5-[4-氟-2-(甲氧基羰基甲基)苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(2-氯磺酰-5-氟苯基)乙酸甲酯(中间体85，0.293g)和(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.219g)的吡啶(1mL)和DCM(3mL)溶液在室温下放置4天。混合物用DCM稀释，用2M盐酸洗涤，过滤通过相分离器。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-40％，提供(1aRS,7bSR)-5-[4-氟-2-(甲氧基羰基甲基)-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.438g)，是无色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.77(1H，br，s)，7.84(1H，dd)，7.22(1H，d)，7.01(3H，m)，4.33(1H，d)，4.01(2H，s)，3.79(1H，d)，3.76(3H，s)，3.69(3H，s)，1.93(1H，m)，1.73(1H，m)，1.03(2H，m)。中间体85：(2-氯磺酰-5-氟苯基)乙酸甲酯在搅拌和冰冷却下，将(3-氟苯基)乙酸甲酯(1.51g)滴加至氯磺酸(7mL)。除去冷却浴，让混合物在室温下放置16小时，随后仔细地加至冰和乙酸乙酯的混合物。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-20％，提供(2-氯磺酰-5-氟苯基)乙酸甲酯(1.42g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.16(1H，dd)，7.21(2H，m)，4.19(2H，s)，3.76(3H，s)。中间体86：(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体87，0.216g)，碘乙烷(0.078g)和碳酸钾(0.138g)在乙腈(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。混合物蒸发至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-15％，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.051g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.97(1H，dd)，7.62(1H，dd)，7.24(1H,d)，6.99(1H，dt)，6.96(1H，d)，4.35(1H，d)，4.31(1H，m)，3.79(3H，s)，3.77(1H，d)，3.58(2H，m)，3.22(2H，br，m)，2.53(2H，q)，1.93(1H，m)，1.74(1H，q)，0.99(5H，m)。中间体87：(1aRS,7bSR)-5-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-{4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体88，0.294g)和碳酸钾(0.155g)在甲醇(5mL)和水(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌45分钟。减压浓缩混合物，残余物与含10％甲醇的DCM研磨，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-40％，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.216g)，是淡黄色沫状物。1HNMR(CDCl3)δ：δ：7.94(1H，dd)，7.54(1H，dd)，7.27(1H,d)，7.09(1H，dt)，6.99(1H，d)，4.87(1H，m)，4.32(3H，m)，4.12(2H，t)，3.78(1H，m)，3.73(3H，s)，1.94(1H，m)，1.73(1H，m)，0.99(2H，m)。中间体88：(1aRS,7bSR)-5-{4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将甲基4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯磺酰氯(中间体89，0.192g)和(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.122g)的吡啶(1mL)和DCM(3mL)溶液在室温下放置18小时。混合物用DCM稀释，用1M盐酸洗涤，过滤通过相分离器。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-30％，提供(1aRS,7bSR)-5-{4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟-乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.294g)，是无色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.99(1H，br，s)，7.99(1H，m)，7.81(2H，m)，7.06(2H，m)，4.68(2H，m)，4.41(1H，m)，4.34(1H，d)，4.19(1H，m)，4.08(1H，m)，3.79(1H，m)，3.72(3H，s)，1.94(1H，m)，1.75(1H，m)，1.02(2H，m)。中间体89：4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]苯磺酰氯在搅拌和冰冷却下，将氯磺酸(5mL)加入至2,2,2-三氟-1-[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮(中间体90，1.15g)。混合物搅拌1小时，然后仔细地倾倒至冰和乙酸乙酯的混合物上。有机层用水洗涤，减压浓缩。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-20％，提供4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯磺酰氯(0.910g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.22(1H，m)，7.51(1H，dd)，7.26(1H，m)，4.95(2H，m)，4.70(1H，t)，4.42(1H，m)，4.31(1H，m)。中间体90：2,2,2-三氟-1-[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮将3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体92，2.51g)的三氟乙酸(15mL)和DCM(15mL)溶液在室温下放置30分钟。减压浓缩混合物，残余物与甲苯共沸。将残余物溶于DCM(15mL)和吡啶(5mL)，加入三氟乙酸酐(3.15g)。混合物在室温下放置30分钟，然后用1M盐酸洗涤，过滤通过相分离器。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-20％，提供2,2,2-三氟-1-[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮(2.31g)，是淡褐色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.36(1H，m)，7.10(1H，d)，7.02(2H，m)，4.81(1H，t)，4.57(1H，t)，4.44(1H，dd)，4.20(1H，dd)，3.96(1H，m)。中间体91：3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在70℃，将1,2-二溴乙烷(0.30g)的无水DMF(25ml)溶液与锌屑(1.39g)搅拌10分钟，然后冷却至室温，加入三甲基氯硅烷(0.155g)。所得混合物在室温下搅拌45分钟。加入3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5g)，在40℃继续搅拌45分钟，然后加入3-氟碘苯(4.08g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.325g)和三(2-呋喃基)膦(0.165g)的DMF(15mL)溶液，在70℃搅拌混合物3小时。冷却之后，混合物用水和乙酸乙酯稀释，过滤通过C盐。有机层用水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-10％。粗制产物进一步通过色谱法在二氧化硅上纯化，用DCM和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-100％，提供3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.52g)，是无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.32(1H，m)，6.90-7.11(3H，m)，4.34(2H，t)，3.95(2H，dd)，3.72(1H，m)，1.48(9H，s)。中间体92：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体80相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体83)和(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺二三氟乙酸盐(中间体93)，是淡褐色沫状物。LCMS(方法E)r/t2.57(M+H)532。中间体93：(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺二三氟乙酸盐通过进行与中间体81相似的方式来制备，起始自((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，是淡褐色胶状物，其不加进一步表征地使用。中间体94：((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过进行与中间体82相似的方式来制备，起始自(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯和碘乙烷，是浅色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：5.09(2H，br，s)，4.25(1H，br，s)，3.08(1H，br，s)，2.82(2H，br，m)，2.69(2H，br，q)，2.52(1H，br，q)，2.35(1H，m)，1.44(9H，s)，1.21(3H，t)。中间体95：(1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.257g)的DCM(10mL)和吡啶(5mL)溶液用2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯(中间体96，0.36g)的DCM(10mL)溶液处理，混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物蒸发至干，残余物再溶于DCM，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-10％，然后用100％甲醇冲洗，提供(1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.13g)，是胶状物。1HNMRδ：7.88(1H，brt)，7.23(1H，d)，7.13(1H，brd)，6.98(2H，m)，4.33(1H，d)，3.79(1H，d)，3.77(3H，s)，3.20-2.90(6H，m)2.24(1H，brs)，2.04-1.18(3H，brs)，1.93(2H，dt)，1.74(1H，q)，1.45(3H，t)，1.02(2H，m)。中间体96：2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯将(R)-1-乙基-3-(3-氟苄基)吡咯烷(中间体97，0.24g)的DCE(1.2mL)溶液仔细地加入氯磺酸，在室温下搅拌混合物2小时。混合物仔细地倾至冰水中，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供2-((R)-1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯(0.36g)，是油状物，其不加进一步表征地使用。中间体97：(R)-1-乙基-3-(3-氟苄基)-吡咯烷将乙基溴(0.22g)加入3-(R)-(3-氟苄基)吡咯烷(中间体98，0.36g)和碳酸钾(0.55g)的乙腈悬浮液，混合物在室温下搅拌2.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，蒸发滤液至干。残余物与DCM研磨，倾析除去溶剂，蒸发至干，提供(R)-1-乙基-3-(3-氟苄基)吡咯烷(0.24g)，是油状物。1HNMRδ：7.22(1H，m)，6.95(1H，d)，6.88(2H，m)，2.73-2.60(4H，m)，2.52-2.38(4H，m)，2.17(1H，dd)，1.97(1H，m)，1.49(1H，m)，1.09(3H，t)。中间体98：3-(R)-(3-氟苄基)吡咯烷将三氟乙酸(10mL)加入(R)-3-(3-氟苄基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体99，0.515g)的DCM(10mL)溶液，混合物在室温下搅拌1小时。混合物蒸发至干，残余物在DCM与饱和水溶液NaHCO3之间分配。分离有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供3-(R)-(3-氟-苄基)吡咯烷(0.402g)，是油状物。1HNMRδ：7.30-7.23(2H，m)，6.94(1H，d)，6.88(1H，dt)，3.45-3.16(3H，brm)，2.90(1H，m)，2.76(2H，d)，2.63(1H，m)，2.12(1H，m)，1.74(1H，m)。中间体99：(R)-3-(3-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将碘化镍(0.147g)，反式-2-氨基环己醇HCl盐(0.74g)，3-氟苯取代硼酸(0.78g)和六甲基二硅基氨基钠(0.208g)置于密封管中，脱气和用氩吹扫。加入异丙醇(8mL)，在40℃搅拌混合物5分钟。加入(R)-3-碘甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体100，1.44g)的异丙醇(8mL)溶液，搅拌混合物，在70℃加热过夜。冷却之后，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤通过C盐，蒸发滤液至干。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-60％，提供(R)-3-(3-氟苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.515g)，是油状物。1HNMRδ：7.27-7.21(2H，m)，6.95-6.84(2H，m)，3.46(2H，m)，3.26(1H，m)，2.98(1H，dd)，2.67(2H，m)，2.40(1H，m)，1.92(1H，m)，1.58(1H，m)，1.46(9H，s)。中间体100：(R)-3-碘甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将碘(1.91g)分批加入激烈搅拌的冰冷却的咪唑(0.681g)和三苯基膦(1.97g)的二乙醚(12mL)悬浮液。然后搅拌混合物10分钟，随后滴加(R)-3-羟基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g)的二噁烷(6mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用二乙醚稀释，过滤。固体用二乙醚洗涤，蒸发经合并的滤液至干。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，梯度为0-20％，提供(R)-3-碘甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.44g)，是油状物。1HNMRδ：3.64-3.46(2H，m)，3.33(1H，m)，3.19(2H，d)，3.02(1H，dd)，2.49(1H，m)，2.07(1H，m)，1.65(1H，m)，1.46(9H，s)。中间体101：(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体102，0.515g)，HATU(0.483g)，(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸(中间体106，0.182g)和N,N-二-异丙基-N-乙胺(0.328g)在无水DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为1-2％，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.505g)，是玻璃状固体。1HNMR(CDCl3)δ：9.2-8.9(1H，brs)，7.82(2H，m)，7.24(2H，m)，7.00(1H，dt)，6.95(1H，dd)，4.75(2H，m)，4.33(1H，d)，3.99(1H，brs)，3.79(1H，m)，3.77(3H，s)，3.67(1H，m)，3.15-2.87(3H，m)，2.48(1H，m)，2.02(2H，m)，1.93(2H，m)，1.74(1H，m)，1.20(3H，m)，1.02(2H，m)。中间体102：(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基)-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将碳酸钾(2.1g)的水溶液加入(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-三氟乙酰氨基甲基)苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体103，1.53g)的甲醇(50mL)溶液，搅拌所得混合物，在45℃加热4小时。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物用水稀释，用盐饱和。过滤收集所得固体，用水和乙酸乙酯洗涤，然后在50℃减压干燥，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(1.06g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.52(1H，brs)，7.99(1H，dd)，7.32(2H，m)，6.89(1H，d)，6.74(1H，d)，4.32(2H，s)，4.17(1H，d)，3.70(3H，s)，3.64(1H，d)，1.82(1H，m)，1.65(1H，m)，0.89(1H，m)，0.61(1H，m)。中间体103：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-三氟乙酰氨基甲基)苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.972g)加入4-氟-2-(三氟乙酰氨基甲基)-苯磺酰氯(中间体104，1.53g)的DCM(25mL)和吡啶(6mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用水、HCl(1M)、水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，梯度为5-30％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-三氟乙酰氨基甲基)-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(1.76g)，是玻璃状沫状物。1HNMR(CDCl3)δ：9.04(1H，brs)，7.83(1H，dd)，7.49(1H，brt)，7.30(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.09(1H，d)，7.06(1H，dt)，4.61(2H，d)，4.34(1H，d)，3.78(1H，dd)，3.73(3H，s)，1.95(1H，m)，1.75(1H，m)，1.04(2H，m)。中间体104：4-氟-2-(三氟乙酰氨基甲基)苯磺酰氯将3-氟-N-三氟乙酰基苄胺(中间体105，1.11g)分批加入氯磺酸(5mL)，同时在冰浴中搅拌和冷却。加入完成后，除去冰浴，让混合物升至室温，然后加热至70℃持续3小时。冷却之后，将混合物缓慢加至冰中，所得悬浮液用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供4-氟-2-(三氟乙酰氨基甲基)苯磺酰氯(1.53g)，是褐色固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.18(1H，dd)，7.47(1H，m)，7.29(1H，m)，7.18(1H，brs)，4.92(2H，d)。中间体105：3-氟-N-三氟乙酰基苄胺将三氟乙酸酐(5.05g)滴加至冰冷的3-氟苄胺(2.5g)和三乙胺(2.22g)的乙酸乙酯(75mL)溶液，同时保持温度低于10℃。在0-5℃搅拌混合物1小时，然后让其温热至室温，搅拌2小时。加水和分层。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供3-氟-N-三氟乙酰基苄胺(4.58g)，是油状物，其经放置后结晶为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.34(1H，m)，7.03(3H，m)，6.72(1H，brs)，4.53(2H，d)。中间体106：(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸在氮气氛下，将碳载钯(10％，0.2g)加入(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸苄基酯(中间体107，0.603g)的溶液。然后于4巴氢化混合物3小时。过滤混合物通过C盐，蒸发滤液至干，提供(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸(0.378g)，是麦秆色的树胶状固体。1HNMR(CDCl3)δ：4.01(1H，m)，3.78(1H，m)，3.31(1H，m)，3.18(1H，m)，2.87(1H，m)，2.38(1H，m)，2.27(1H，m)，2.02(2Hm)，1.39(3H，t)。中间体107：苄基(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐将碘乙烷(1.34g)加入(S)-吡咯烷-2-羧酸苄酯(1.0g)和碳酸钾(1.77g)在无水DMF(7mL)中的混合物，所得混合物在室温下搅拌3天。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，梯度为10-20％，提供(S)-N-乙基吡咯烷-2-羧酸苄酯(0.643g)，是淡麦秆色的油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.35(5H，m)，5.17(2H，s)，3.19(2H，m)，2.74(1H，m)，2.45(1H，m)，2.34(1H，m)，2.12(1H，m)1.93(2H，m)，1.81(1H，m)，1.10(3H，t)。中间体108：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰氨基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯搅拌(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-(4-氯丁酰-氨基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体109，0.15g)和二甲胺(30％水溶液，5mL)在乙腈(10mL)中的混合物，在40℃加热10小时。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯和THF(50％)的混合物萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过厚层色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱(10％)，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰氨基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.14g)，是黄色油状物。LCMS(方法D)r/t1.24(M+H)506。中间体109：(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-(4-氯丁酰-氨基)-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯在0℃，将4-氯丁酰氯(3.0g)加入搅拌的(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(2-氨基-4-氟苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体110，0.135g)和三乙胺(1.0g)的THF(10mL)冷溶液。加入完成后，在室温下搅拌混合物4小时。加入饱和含水碳酸氢钠，混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，梯度为20-25％，提供(1aRS,7bSR)-5-{N-[甲氧基羰基]-N-[2-(4-氯丁酰氨基)-4-氟-苯磺酰基]氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.15g)，是黄色油状物。LCMS(方法D)r/t1.72(M+H)555。中间体110：(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(2-氨基-4-氟苯-磺酰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯搅拌(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(4-氟-2-硝基苯-磺酰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体111，0.2g)，锌(0.54g)和乙酸(0.5g)在乙醇(20mL)中的混合物，在回流下加热1小时。冷却之后，滤出固体，蒸发滤液至干。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，梯度为30-50％，提供(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(2-氨基-4-氟苯磺酰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.15g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.74(1H，m)，7.36(1H，d)，6.95(1H，d)，6.47(1H，m)，6.39(1H，d)，5.37(2H，m)，4.42(1H，m)，3.91(1H，d)，3.74(3H，2s)，3.70(3H，2s)，2.06(1H，m)，1.84(1H，m)，1.28(1H，m)，1.15(1H，m)。中间体111：(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(4-氟-2-硝基苯-磺酰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯在0℃，在搅拌下将(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-硝基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体112，0.25g)的THF(10mL)溶液滴加至冷却的氢化钠(0.1g)的THF(5mL)悬浮液。加入完成后，在室温下搅拌混合物30分钟。滴加氯甲酸甲酯(0.3g)，在室温下搅拌混合物1.5小时。加入饱和含水碳酸氢钠，混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，提供(1aRS,7bSR)-5-[N-(甲氧基羰基)-N-(4-氟-2-硝基苯磺酰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.2g)，是白色固体。LCMS(方法D)r/t1.58(M+H)481。中间体112：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-硝基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.1g)，4-氟-2-硝基苯磺酰氯(0.115g)和吡啶(2mL)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯与水之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发滤液至干。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱(20％)，提供(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-硝基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.11g)，是黄色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.56(1H，brs)，7.92(1H，m)，7.55(1H，dd)，7.31(2H，m)，7.24(1H，m)，4.34(1H，d)，3.85(3H，s)，3.82(1H，d)，1.98(1H，m)，1.74(1H，m)，1.08(2H，m)。中间体113：(1aS,7bR)-5-[2-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.19g)的DCM(10mL)和吡啶(3.5mL)溶液用2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯(中间体114，0.26g)的DCM(5mL)溶液处理，搅拌混合物，在40℃加热1小时。所得混合物蒸发至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用DCM和甲醇的混合物洗脱，梯度为0-25％，然后用100％甲醇冲洗，提供(1aS,7bR)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.107g)，是胶状物。LCMS(方法A)r/t2.29(M+H)489。中间体114：2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯通过进行与中间体96相似的方式来制备，起始自(S)-1-乙基-3-(3-氟苄基)吡咯烷(中间体115)。LCMS(方法A)r/t1.95(M+H)308。中间体115：(S)-1-乙基-3-(3-氟苄基)吡咯烷通过进行与中间体97相似的方式来制备，起始自3-(S)-(3-氟-苄基)吡咯烷(中间体116)。1HNMR(CDCl3)δ：7.22(1H，m)，6.95(1H，d)，6.88(2H，m)，2.81-2.62(4H，brm)，2.61-2.39(4H，brm)，2.21(1H，brs)，1.99(1H，m)，1.52(1H，m)，1.11(3H，t)。中间体116：3-(S)-(3-氟苄基)-吡咯烷通过进行与中间体98相似的方式来制备，起始自(S)-3-(3-氟苄基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体117)。1HNMR(CDCl3)δ：7.27(1H，m)，6.96-6.84(3H，m)，3.32(1H，m)，3.25(1H，dd)，3.16(1H，m)，2.83(1H，m)，2.73(2H，d)，2.58(1H，m)，2.08(1H，m)，1.68(1H，m)。中间体117：(S)-3-(3-氟苄基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体99相似的方式来制备，起始自(S)-3-碘甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体118)。1HNMR(CDCl3)δ：7.27(1H，m)，6.97-6.83(3H，m)，3.46(2H，m)，3.25(1H，m)，2.98(1H，m)，2.67(2H，m)，2.40(1H，m)，1.91(1H，m)，1.58(1H，m)，1.45(9H，s)。中间体118：(S)-3-碘甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体100相似的方式来制备，起始自(S)-3-羟基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)δ：3.59(1H，dd)，3.51(1H，m)，3.33(1H，m)，3.19(2H，d)，3.02(1H，dd)，2.49(1H，m)，2.07(1H，m)，1.65(1H，m)，1.46(9H，s)。中间体119：(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基-氨基丙基)氨基甲酰基]苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸叔丁酯在0℃在搅拌下，将N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基氨基丙基)胺(中间体120，0.179g)的DCM(2mL)溶液滴加至2-氯磺酰苯甲酰氯(中间体121，0.17g)的DCM(20mL)冷溶液。在0℃搅拌混合物1小时，然后加入(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯(中间体122，0.185g)的DCM(2mL)溶液。搅拌所得混合物，在30-35℃加热过夜。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物通过HPLC(C18)纯化，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯(0.03g)，是黄色油状物。LCMS(方法D)r/t3.16(M+H)680。中间体120：N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基氨基丙基)胺将3-二甲基氨基丙胺(3.06g)，2,4-二甲氧基苯甲醛(6.0g)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.54g)在甲醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌10小时。减压浓缩混合物，残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-二甲基氨基丙基)胺(7.2g)，是褐色油状物，其不加进一步表征地直接使用。中间体121：2-氯磺酰苯甲酰氯搅拌1,1-二氧代-1H-1λ*6*苯并[c][1,2]氧硫杂环戊二烯-3-酮(4.5g)和五氯化磷(15g)的混合物，在60℃加热过夜。冷却之后，加入冰和水混合物，溶液用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供2-氯磺酰苯甲酰氯(5g)，是黄色固体，其不加进一步表征地使用。中间体122：(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯将硼氢化钠(0.32g)分批加入搅拌的(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯(中间体123，0.5g)的乙醇(20mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，梯度为2-4％，提供(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸叔丁酯(0.2g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.04(1H，d)，6.25(1H，d)，4.57(2H，brs)，4.32(1H，d)，3.87(1H，d)，1.86(1H，m)，1.65(1H，m)，1.60(9H，s)，0.95(2H，m)。中间体123：(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸叔丁酯搅拌(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体124，0.97g)，DMAP(0.2g)，二环己基碳二亚胺(1.33g)和二碳酸二叔丁酯(3.51g)在叔丁醇(20mL)中的混合物，在回流下加热7小时。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱(2％)，提供(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸叔丁酯(0.5g)，是黄色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：10.47(1H，brs)，7.89(1H，d)，7.34(1H，d)，4.39(1H，d)，3.88(1H，d)，2.02(1H，m)，1.77(1H，m)，1.60(9H，s)，1.09(2H，m)。中间体124：(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸将三氟乙酸酐(2.98g)滴加至搅拌的(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(中间体125，0.97g)和三乙胺(2.39g)的THF(20mL)冷溶液。所得混合物在室温下搅拌30分钟。加水，混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱(2％)，提供(1aRS,7bSR)-5-(三氟乙酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(0.97g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.92(1H，d)，7.28(1H，d)，4.54(1H，d)，3.94(1H，d)，2.27(1H，m)，2.02(1H，m)，1.21(1H，m)，0.95(1H，m)。中间体125：(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸搅拌(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，1.0g)和氢氧化锂一水合物(0.96g)在二噁烷(16mL)和水(14mL)中的混合物，在90℃加热1小时。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物用水稀释，用甲酸中和至pH7。然后用乙酸乙酯萃取混合物，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发滤液至干，提供(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸(0.97g)，是黄色油状物。LCMS(方法D)r/t2.13(M+H)206。中间体126：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将EDAC(0.058g)加入搅拌的(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体83，0.109g)的DCM(3mL)溶液，在室温下搅拌混合物10分钟。加入N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲胺二盐酸盐(中间体127，0.102g)和三乙胺(0.151g)的DCM(3mL)溶液，搅拌混合物17小时。减压蒸发混合物，将残余物溶于二噁烷(4mL)，混合物在75℃加热20小时。冷却之后，混合物用DCM和水稀释，过滤通过相分离器。减压蒸发滤液，残余物与之前进行的相同反应合并。物质通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-50％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.48g)，是淡褐色沫状物。LCMS(方法E)r/t2.65(M+H)546。中间体127：N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲胺二盐酸盐在室温下在氢气氛下将N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(中间体128，0.682g)和10％碳载钯(0.10g)在乙醇(20mL)中的混合物搅拌3小时。过滤混合物，加入浓盐酸(2mL)。减压蒸发溶液，然后再溶于甲苯和乙醇的混合物，然后再蒸发，提供N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲胺二盐酸盐(0.531g)，是浅色粘稠油状物，其不加进一步表征地使用。中间体128：N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯将N-甲基-(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(中间体129，1.28g)，碘乙烷(0.853g)，和碳酸钾(1.51g)在乙腈(12mL)中混合物的在室温下搅拌4小时。减压蒸发混合物，用5M氢氧化钠碱化残余物，过滤通过相分离器。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-30％，提供N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(0.686g)，是无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.35(5H，m)，5.13(2H，s)，4.84(1H，br，s)，2.91(3H，s)，2.30-2.82(6H，m)，2.12(1H，br，m)，1.79(1H，m)，1.10(3H，t)。中间体129：N-甲基-(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯将(S)-3-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体130，1.81g)的三氟乙酸(8mL)和DCM(8mL)溶液在室温下放置30分钟。减压浓缩所得混合物，将残余物溶于DCM和盐水，用2M氢氧化钠碱化，过滤通过相分离器。减压浓缩滤液，提供N-甲基-(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1.46g)，是浅色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.35(5H，m)，5.14(2H，s)，4.68(1H，br，m)，3.08(2H，m)，2.88(3H，s)，2.76-2.95(3H，m)，2.01(1H，m)，1.75(1H，m)。中间体130：(S)-3-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将氢化钠(60％油分散体，0.32g)加入搅拌的(S)-3-苄氧基羰基氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(根据Cheng等人，WO2007142585制备，1.73g)的THF(20mL)溶液，搅拌混合物15分钟。加入碘甲烷(1.85g)，在室温下搅拌混合物1小时。仔细加入甲醇以破坏过量氢化钠，然后加入乙酸乙酯和水，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，提供(S)-3-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.66g)，是浅色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.36(5H，m)，5.15(2H，s)，4.79(1H，br，s)，3.54(2H，br，m)，3.11-3.38(2H，br，m)，2.86(3H，s)，1.98(2H，m)，1.46(9H，s)。中间体131：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-氨基甲酰基]甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体126相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-羧甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体83)和N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲胺二盐酸盐(中间体132)，是淡褐色沫状物。LCMS(方法E)r/t2.63(M+H)546中间体132：N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲胺二盐酸盐通过进行与中间体127相似的方式来制备，起始自N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(中间体133)，是浅色粘稠油状物，其不加进一步表征地使用。中间体133：N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯通过进行与中间体128相似的方式来制备，起始自N-甲基-(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(I包括桥连或稠合的环，和中间体134)和碘乙烷，是浅色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.35(5H，m)，5.13(2H，s)，4.84(1H，br，s)，2.91(3H，s)，2.30-2.87(6H，m)，2.12(1H，br，m)，1.80(1H，m)，1.10(3H，t)。中间体134：N-甲基-(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯通过进行与中间体129相似的方式来制备，起始自(R)-3-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体135)，是浅色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.35(5H，m)，5.14(2H，s)，4.79(1H，br，s)，3.08(2H，m)，2.88(3H，s)，2.76-2.95(3H，m)，2.01(1H，m)，1.75(1H，m)。中间体135：(R)-3-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体130相似的方式来制备，起始自(R)-3-苄氧基羰基氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(根据Zhou等人，US20080293771制备)和碘甲烷，是浅色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.35(5H，m)，5.15(2H，s)，4.69(1H，br，s)，3.54(2H，br，m)，3.11-3.38(2H，br，m)，2.86(3H，s)，1.98(2H，m)，1.46(9H，s)。中间体136：2((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙胺在氮气氛下将((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙腈(中间体137，1.0g)分批加入搅拌的氢化铝锂(0.36g)的THF(30mL)冷溶液，同时保持温度在0℃。让混合物温热至室温，然后在回流下加热2小时。冷却之后，滴加乙醇(4mL)，滤出所得固体。蒸发滤液至干，提供2((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙胺(0.6g)，是无色油状物。1HNMR(D2O)δ：3.59(1H，m)，3.37(2H，m)，3.01(4H，m)，2.24(2H，m)，1.98(3H，m)，1.65(1H，m)，1.21(3H，t)。中间体137：((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙腈将乙酰氯(8.6g)滴加至搅拌的((S)-吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐(中间体138，8.0g)和三乙胺(16.5g)的DCM(80mL)冷溶液，同时保持温度在0℃。在0℃搅拌所得溶液30分钟。加水，分层。水层进一步用DCM萃取，经合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过HPLC(C18)纯化，提供((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙腈(5.0g)，是淡黄色油状物，其不加进一步表征地直接使用。中间体138：((S)-吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐搅拌(S)-2-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体139，13.0g)的甲醇(130mL)和浓盐酸(13mL)溶液，在40℃加热过夜。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物用甲苯稀释，再浓缩。加入乙醇(20mL)，过滤收集所得固体，用己烷洗涤，提供((S)-吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐(8.0g)，是白色固体。LCMS(方法D)r/t0.50(M+H)111。中间体139：(S)-2-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将氰化钠(8.2g)加入(S)-2-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体140，29.6g)的DMSO(300mL)溶液，搅拌所得混合物，在90℃加热5.5小时。冷却之后，混合物用饱和硫酸铁(II)水溶液处理，混合物再搅拌5小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(5％)洗脱，提供(S)-2-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.0g)，是淡黄色油状物，其不加进一步表征地使用。中间体140：(S)-2-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将4-甲基苯磺酰氯(22.7g)分批加入搅拌的(S)-2-羟基氧基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20.0g)的吡啶(70mL)冷溶液，同时保持温度在0℃。所得混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，将残余物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供(S)-2-(4-甲基苯磺酰基-氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(34g)，是黄色油状物，其不加进一步表征地使用。中间体141：2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙胺通过进行与中间体136相似的方式来制备，起始自((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙腈(中间体142)，不加进一步表征地使用。中间体142：((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙腈通过进行与中间体137相似的方式来制备，起始自((R)-吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐(中间体143)，不加进一步表征地使用。中间体143：((R)-吡咯烷-2-基)乙腈盐酸盐通过进行与中间体138相似的方式来制备，起始自(R)-2-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体144)，不加进一步表征地使用。中间体144：(R)-2-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体139相似的方式来制备，起始自(R)-2-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体145)，不加进一步表征地使用。中间体145：(R)-2-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体140相似的方式来制备，起始自(R)-2-羟基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，不加进一步表征地使用。中间体146：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基氨基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体101相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体102)和(R)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸(中间体147)，是固体。LCMS(方法B)r/t2.37(M+H)532中间体147：(R)-1-乙基-吡咯烷-2-羧酸通过进行与中间体106相似的方式来制备，起始自(R)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(中间体148)，是固体。1HNMR(CDCl3)δ：3.99(1H，m)，3.76(1H，dd)，3.37-3.23(1H，m)，3.21-3.08(1H，m)，2.84(1H，dt)，2.45-2.21(2H，m)，2.07-1.94(2H，m)，1.39(3H，t)。中间体148：(R)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸苄酯通过进行与中间体107相似的方式来制备，起始自(R)-吡咯烷-2-羧酸苄酯，是无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.34(5H，m)，5.17(2H，s)，3.19(2H，m)，2.75(1H，m)，2.45(1H，m)，2.33(1H，m)，2.12(1H，m)，1.93(2H，m)，1.81(1H，m)，1.09(3H，t)。中间体149：(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲胺搅拌3-[二-(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-乙基氮杂环丁烷(中间体150，0.83g)在甲醇(6mL)和浓盐酸(1mL)混合物中的溶液，在50℃加热3小时。冷却之后，减压浓缩混合物，将残余物溶于异丙醇，用碳酸钾(3g)处理。在室温下搅拌混合物48小时，然后滤出固体，蒸发滤液至干，提供(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲胺(0.18g)，是淡粘性胶状物，其不加进一步表征地使用。中间体150：3-[二-(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-乙基氮杂环丁烷将乙醛(1.5g)和3-[二-(叔丁氧基羰基-氨基)甲基]氮杂环丁烷(中间体151，1.0g)在乙醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入10％碳载钯(0.3g)。在氢气氛下搅拌混合物过夜。滤出固体，蒸发滤液至干。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱(10％)，提供3-[二-(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-乙基氮杂环丁烷(0.83g)，是无色液体，其不加进一步表征地使用。中间体151：3-[二-(叔丁氧基羰基氨基)甲基]氮杂环丁烷在氢气氛下搅拌3-[二-(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷(中间体152，6.4g)和10％碳载钯(3g)在乙醇(100mL)和乙酸(2mL)中的混合物过夜。滤出固体，蒸发滤液至干。残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物(10％)洗脱，提供3-[二-(叔丁氧基羰基氨基)甲基]氮杂环丁烷(4.0g)，是无色液体，其不加进一步表征地使用。中间体152：3-[二-(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-(二苯基甲基)-氮杂环丁烷将二碳酸二叔丁酯(22g)加入1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基甲基胺(5g)，DMAP(0.5g)和三乙胺(12g)的THF(150mL)溶液，搅拌所得溶液，在60℃加热5小时。冷却之后，将混合物加入盐水溶液，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(10％)洗脱，提供3-[二-(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷(6.4g)，是白色固体，其不加进一步表征地使用。中间体153：(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-5-(2-溴苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体154，0.612g)，N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)胺(中间体11，1.13g)，三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.041g)，三-(二亚苄基丙酮)二钯(0.064g)在二噁烷(12mL)和DMSO(0.4mL)中的混合物脱气，用氮吹扫，然后在100℃加热1.5小时。冷却之后，混合物用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-15％，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基-丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.495g)，是固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.06(1H，dd)，7.52(1H，m)，7.40(1H，m)，7.30(1H，m)，7.14(1H，d)，7.01(1H，m)，6.86(1H，d)，6.02(1H，m)，4.33(1H，d)，3.84(3H，s)，3.77(1H，d)，3.12(2H，brs)，2.51(4H，brs)，1.87(1H，m)，1.70(1H，m)，1.05-0.85(8H，m)。中间体154：(1aRS,7bSR)-5-(2-溴苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将2-溴苯磺酰氯(0.559g)加入(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.40g)的DCM(12mL)和吡啶(4mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物蒸发至干，将残余物溶于DCM，用2NHCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-35％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.612g)，是固体。1HNMR(CDCl3)δ：9.85(1H，s)，7.89(1H，dd)，7.85(1H，dd)，7.57-7.49(2H，m)，7.26(1H，d)，6.64(1H，d)，4.27(1H，d)，3.72(1H，d)，3.66(3H，s)，2.05-1.95(1H，m)，1.86-1.76(1H，m)，1.08-0.98(1H，m)，0.84-0.76(1H，m)。中间体155：(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯将HATU(0.136g)加入(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-甲基氨基甲基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体156，0.150g)，(R)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸(中间体147，0.061g)和N,N-二异丙基-N-乙胺(0.124mL)在DMF(5mL)中的混合物，在室温下搅拌混合物3天。减压除去挥发物，残余物用乙酸乙酯萃取(50mL)。有机层用水(50mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-10％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]甲基氨基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.177g)，是固体。LCMS(方法F)r/t2.33(M+H)546。中间体156：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-甲基氨基甲基苯磺酰基-氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将碳酸钾(0.345g)的水(2mL)溶液加入(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)-氨基甲基]-苯磺酰基-氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体157，0.257g)的甲醇(12mL)溶液，混合物在45℃加热3小时。冷却之后，减压除去挥发物，残余物用水(30mL)处理，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取(50mL)。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发滤液至干，提供(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-甲基氨基甲基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.156g)，是固体。LCMS(方法B)r/t2.14(M+H)421。中间体157：(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)-氨基甲基]苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲基]苯磺酰氯(中间体158，0.182g)的混合物加入(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.100g)的DCM(3mL)和吡啶(1mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物蒸发至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-40％，提供(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲基]苯磺酰基-氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.257g)，是固体。LCMS(方法F)r/t3.77(M+H)517。中间体158：4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲基]苯-磺酰氯将3-氟-N-甲基-N-(三氟乙酰基)苄胺(中间体159，0.497g)的DCE(0.5mL)溶液加入搅拌的冷氯磺酸(3mL)。让混合物升至室温，然后在70℃加热3小时。冷却之后，将混合物仔细地加入冰水混合物，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，梯度为2.5-10％，提供4-氟-2-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲基]-苯磺酰氯(0.21g)，是透明油状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.20(1H，m)，7.24(1H，m)，7.01(1H，d)，5.21(2H，s)，3.24(2H，s)，3.13(1H，s)。中间体159：3-氟-N-甲基-N-(三氟乙酰基)苄胺将3-氟-N-(三氟乙酰基)苄胺(中间体105，0.508g)的THF(5mL)溶液加入搅拌的氢化钠(60％油分散体，0.096g)的THF(5mL)悬浮液。所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.653g)，混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供3-氟-N-甲基-N-(三氟乙酰基)苄胺(0.497g)，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.34(1H，m)，7.10-6.90(3H，m)，4.63(2H，s)，3.07(2H，q)，2.94(1H，s)。中间体160：(1aRS,7bSR)-5-(2-[N-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-N-甲基氨基甲基]-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体155相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(4-氟-2-甲基氨基甲基苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体156)和(S)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸(中间体106)，是固体。LCMS(方法B)r/t2.47(M+H)546。中间体161：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4羧酸甲酯搅拌(1aRS,7bSR)-5-(2,4-二氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体162，0.675g)和N,N-二甲基丁烷-二胺(0.496g)的二噁烷(20mL)溶液，在80℃加热17小时，然后在室温下放置3天。溶液用乙酸乙酯稀释，用碳酸钾溶液和水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-40％，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基-氨基丁基氨基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4羧酸甲酯(0.499g)，是无色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.51(1H，dd)，7.26(1H，d)，7.12(1H，d)，6.29(2H，m)，6.00(1H，br，s)，4.31(1H，d)，3.75(1H，d)，3.50(3H，s)，3.01(2H，m)，2.25(6H，s)，2.11(2H，t)，1.94(1H，m)，1.73(1H，m)，1.58(4H，m)，1.03(2H，m)。中间体162：(1aRS,7bSR)-5-(2,4-二氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将2,4-二氟苯磺酰氯(0.468g)加入(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.438g)的吡啶(2mL)和DCM(4mL)溶液，将溶液在室温下放置2小时。混合物用DCM稀释，用2M盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-30％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2,4-二氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.761g)，是浅色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.90(1H，br，s)，7.82(1H，m)，7.22(1H，d)，7.13(1H，d)，6.88(2H，m)，4.32(1H，d)，3.89(3H，s)，3.79(1H，d)，1.90(1H，m)，1.71(1H，m)，1.01(2H，m)。中间体163：((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)胺将氢化铝锂加入搅拌的((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)胺(中间体164，1.5g)的THF(50mL)溶液，搅拌所得混合物，在回流下加热2小时。冷却之后，缓慢加入乙醇，减压浓缩混合物。残余物用DCM稀释，滤出固体。蒸发滤液至干，提供((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)胺(0.9g)，是黄色固体。LCMS(方法D)r/t0.396(M+H)129。中间体164：((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)胺在氢气氛下在60℃，将N-((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯(中间体165，4.2g)和碳载氢氧化钯(0.4g)在甲醇(42mL)中的混合物搅拌48小时。过滤混合物，蒸发滤液至干，提供((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)胺(1.5g)，是淡黄色油状物。LCMS(方法D)r/t0.49(M+H)143。中间体165：N-((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯在冰冷却下，将乙酰氯(2.86g)加入搅拌的N-((S)-吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯(中间体166，5.9g)和三乙胺(3.68g)的DCM(80mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯洗脱，提供N-((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯(4.2g)，是黄色油状物。LCMS(方法D)r/t1.65(M+H)367。中间体166：N-((S)-吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯将(S)-3-[N-苄基-N-(苄氧基羰基)氨基甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体167，11g)滴加至乙酰氯(15g)的甲醇(50mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，残余物通过HPLC(C18)纯化，提供N-((S)-吡咯烷-3-基甲基)-N-苄基氨基甲酸苄酯(8.0g)，是灰白色固体，其不加进一步表征地使用。中间体167：(S)-3-[N-苄基-N-(苄氧基羰基)氨基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将(R)-3-(N-苄氧基羰基)氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体168，19g)的DMF(90mL)溶液滴加至氢化钠(60％，4.55g)的DMF(100mL)溶液。在搅拌30分钟之后，滴加苄基溴(11.7g)。搅拌所得混合物，在70℃加热过夜。冷却之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤。滤液通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(10％)洗脱，提供(S)-3-[N-苄基-N-(苄氧基羰基)氨基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(11.0g)，是淡黄色油状物，其不加进一步表征地使用。中间体168：(R)-3-(N-苄氧基羰基)氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将氯甲酸苄酯(14.1g)滴加至(R)-3-氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15g)的THF(150mL)冷溶液，同时保持温度在0℃以下。加入完成后，滴加三乙胺(15.2g)。在-5℃搅拌所得混合物30分钟，然后在室温下过夜。加盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供(R)-3-(N-苄氧基羰基)氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(23g)，是无色粘稠胶状物，其不加进一步表征地使用。中间体169：((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲胺将碳载钯(10％，0.3g)加入N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯(中间体170，1.8g)的甲醇(20mL)溶液，所得混合物在氢气氛下搅拌24小时。过滤混合物，蒸发滤液至干，提供((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)甲胺(0.8g)，是无色油状物，其不加进一步表征地使用。中间体170：N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯将碘乙烷(4.1g)加入N-((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(中间体171，7.6g)和碳酸钾(12.2g)在DMF(10mL)中的冷混合物，同时保持温度在0℃。然后在室温下搅拌混合物4小时。加水，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯(1.8g)，是无色油状物，其不加进一步表征地使用。中间体171：N-((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐将(S)-3-(N-苄氧基羰基)氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体172，8.0g)在三氟乙酸(10mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩混合物，提供粗制N-((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(7.6g)，是淡褐色油状物，其不加进一步纯化或表征地使用。中间体172：(S)-3-(N-苄氧基羰基)氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体168相似的方式来制备，起始自(S)-3-氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，不加进一步表征地使用。中间体173：(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯磺酰氯(中间体174，0.368g)和(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.219g)的吡啶(3mL)和DCM(3mL)溶液在室温下放置17小时。减压蒸发混合物，将残余物溶于水和DCM，干燥有机层(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为50-100％，提供胶状物，将其与醚研磨，过滤，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.312g)，是白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.95(1H，br，s)，7.81(1H，dd)，7.26(2H，m)，6.89(1H，dd)，6.59(1H，d)，4.75(2H，s)，4.29(1H，d)，3.71(1H，d)，3.62(3H，s)，3.15(4H，m)，2.70(2H，t)，2.45(2H，q)，2.02(1H，m)，1.72(1H，m)，1.06(1H，m)，1.02(3H，t)，0.80(1H，q)。中间体174：2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟苯磺酰氯在搅拌和冰冷却下，将氯磺酸(2mL)加至4-乙基-1-(3-氟苄基)-哌嗪-2-酮(中间体175，0.59g)。除去冷却，溶液在室温下搅拌4小时，随后仔细地加至乙酸乙酯、冰和碳酸氢钠的混合物。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液，提供2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟-苯磺酰氯(0.37g)，是无色胶状物。LCMS(方法E)r/t1.99(M-H)335，337中间体175：4-乙基-1-(3-氟-苄基)-哌嗪-2-酮将氢化钠(60％油分散体，0.176g)加入搅拌的4-乙基-哌嗪-2-酮(中间体176，0.512g)的无水THF(10mL)溶液，在室温下搅拌混合物10分钟。加入3-氟苄基溴(0.827g)，继续搅拌2小时。溶液用水和乙酸乙酯稀释，干燥有机层(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-5％，提供4-乙基-1-(3-氟苄基)哌嗪-2-酮(0.595g)，是无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.26(1H，m)，6.91-7.10(3H，m)，4.61(2H，s)，3.27(2H，t)，3.23(2H，s)，2.65(2H，t)，2.48(2H，q)，1.09(3H，t)。中间体176：4-乙基哌嗪-2-酮将2-氧代哌嗪(1.07g)，碘乙烷(1.72g)和碳酸钾(2.76g)在乙腈(50mL)中的混合物在55℃搅拌3小时。冷却之后，过滤混合物，减压浓缩滤液。残余物与DCM研磨，过滤，减压浓缩滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-40％，提供4-乙基哌嗪-2-酮(0.991g)，是无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：6.81(1H，br，s)，3.37(2H，m)，3.14(2H，s)，2.66(2H，t)，2.50(2H，q)，1.11(3H，t)。中间体177：(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氯(中间体178，0.165g)加入(1aRS,7bSR)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42，0.290g)的DCM(5mL)和吡啶(1mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌21小时。混合物蒸发至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用2MNH3的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，梯度为0-20％，提供(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.200g)，是固体。LCMS(方法F)r/t2.34(M+H)503中间体178：2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氯在0℃，将1-乙基-4-(3-氟苄基)哌啶(中间体179，0.210g)的DCE(1mL)溶液加入氯磺酸(2mL)。让混合物温热至室温，搅拌2小时。将所得混合物仔细地加至冰/水，用DCM萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发滤液至干，提供2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯磺酰氯(0.290g)，是固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.17(1H，dd)，7.17(1H，m)，7.08(1H，dd)，3.59(2H，d)，3.13-2.99(4H，m)，2.57(2H，m)，2.24(2H，m)，1.95-1.77(3H，m)，1.47(3H，t)。中间体179：1-乙基-4-(3-氟苄基)哌啶将溴乙烷(0.1mL)加入4-(3-氟苄基)哌啶(中间体180，0.259g)和碳酸钾(0.204g)在乙腈(10mL)中的混合物。搅拌混合物20小时，然后过滤。加入数滴2MHCl酸化滤液，使溶液通过SCX-2柱(10g)。产物用2M氨的甲醇溶液洗脱，在蒸发之后将残余物与二乙醚研磨。滤出固体，减压浓缩滤液，提供1-乙基-4-(3-氟苄基)哌啶(0.210g)1HNMR(CDCl3)δ：7.24-7.16(1H，m)，6.94-6.79(3H，m)，2.91(2H，dt)，2.52(2H，d)，2.36(2H，q)，1.82(2H，td)，1.68-1.57(2H，m)，1.56-1.44(1H，m)，1.30(2H，m)，1.06(3H，t)。中间体180：4-(3-氟苄基)哌啶通过氮/真空吹扫将4-(3-氟亚苄基)哌啶-1-羧酸苄酯(中间体181，1.05g)，20％碳载氢氧化钯(0.227g)，IMS(30mL)和乙酸(10mL)的混合物脱气。在快速搅拌下，将混合物置于氢气氛下。在2小时之后，过滤混合物，滤液用水(40mL)稀释，用Na2CO3中和。溶液用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取干燥(MgSO4)，过滤。减压浓缩滤液，将残余物溶于甲醇和水(20mL，1:1)的混合物，通过SCX-2柱。产物用2M氨水洗脱，提供4-(3-氟苄基)哌啶(0.532g)1HNMR(CDCl3)δ：7.24-7.16(1H，m)，6.95-6.77(3H，m)，3.04(2H，dt)，2.56(2H，dd)，2.51(2H，d)，1.71-1.54(3H，m)，1.42(1H，s)，1.14(2H，m)中间体181：4-(3-氟亚苄基)哌啶-1-羧酸苄酯在0℃，将氢化钠(0.245g)分批加入(3-氟苄基)膦酸二乙酯(中间体182，1g)的THF(40mL)溶液。搅拌混合物30分钟，然后在0℃加入4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(0.947g)。让混合物温热至室温，搅拌21.5小时。混合物在水与乙酸乙酯之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-25％，提供4-(3-氟亚苄基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.05g)1HNMR(CDCl3)δ：7.39-7.22(6H，m)，6.98-6.83(3H，m)，6.33(1H，s)，5.15(2H，s)，3.54(4H，dt)，2.41(4H，dt)。中间体182：(3-氟苄基)膦酸二乙酯在160℃在氮下，将3-氟苄基溴(2g)和亚磷酸三乙酯(2.2mL)的混合物加热4小时。冷却之后，减压除去挥发物，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-100％，提供(3-氟苄基)膦酸二乙酯(2.46g)1HNMR(CDCl3)δ：7.31-7.22(1H，m)，7.11-6.89(3H，m)，4.09-3.97(4H，m)，3.13(2H，d)，1.25(6H，t)。中间体183：(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)乙基]-4-氟苯-磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(1aRS,7bSR)-3-{2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-5-基磺酰氨基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体184，0.397g)的DCM(5mL)和三氟乙酸(5mL)溶液在室温下放置30分钟，然后减压蒸发，将残余物溶于甲苯，再蒸发。将残余物溶于DCM(15mL)，加入乙醛(0.063g)、随后三乙酰氧基硼氢化钠(0.301g)。在室温下搅拌混合物2小时，然后用乙酸乙酯和水稀释，干燥有机层(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-25％，提供(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)乙基]-4-氟苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.312g)，是白色沫状物。LCMS(方法E)r/t2.75(M+H)489。中间体184：(1aRS,7bSR)-3-{2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-5-基磺酰氨基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯将(1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-5-基磺酰氨基)苯基]乙烯基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体185，0.502g)和10％碳载钯(0.05g)在乙醇(25mL)中的混合物在氢气氛下搅拌30分钟。过滤悬浮液，减压浓缩滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-40％，提供(1aRS,7bSR)-3-{2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-5-基磺酰氨基)苯基]-乙基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.401g)，是无色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ：9.01(1H，br，s)，7.90(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.02(1H，d)，6.94(2H，m)，4.32(1H，d)，4.00(2H，t)，3.79(1H，d)，3.77(3H，s)，3.56(2H，dd)，2.79(2H，dd)，2.56(1H，m)，1.89(3H，m)，1.72(1H，m)，1.45(9H，s)，0.99(2H，m)。中间体185：(1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-5-基磺酰氨基)苯基]乙烯基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯搅拌(1aRS,7bSR)-5-(2-溴-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体41，0.456g)，3-((E/Z)-2-三甲基锡烷基乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体186，0.433g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.046g)和三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.029g)在二噁烷(15mL)和DMSO(1.5mL)中的混合物，在90℃在氮下加热1小时。冷却之后，溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-40％，提供(1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-5-基磺酰氨基)苯基]乙烯基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.508g)，是无色胶状物。LCMS(方法E)r/t4.47(M-H)557中间体186：3-((E/Z)-2-三甲基锡烷基乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯搅拌3-((E/Z)-2-碘乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体187，1.39g)，六甲基二锡(2.95g)，和四(三苯基膦)钯(0)(0.52g)的无水THF(40mL)溶液，在50℃在氮下加热2小时。冷却之后，减压蒸发混合物，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-10％，提供3-((E/Z)-2-三甲基锡烷基乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.601g)，是淡黄色油状物。1HNMRδ：5.79-6.5(2H，m)，3.95(2H，m)，3.62(2H，m)，2.88-3.12(1H，m)，1.32(9H，s)，0.0(9H，s)。中间体187：3-((E/Z)-2-碘乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在氮下将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.97g)和碘仿(8.37g)的无水THF(25mL)溶液加入搅拌的无水氯化铬(II)的无水THF(100mL)悬浮液，在室温下搅拌混合物4小时。所得混合物用水和乙酸乙酯稀释，干燥有机层(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-15％，提供3-((E/Z)-2-碘乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.01g)，是淡黄色油状物。1HNMRδ：6.71(0.8H，dd)，6.55(0.2H，t)，6.33(0.2H，d)，6.18(0.8H，d)，4.20(0.4H，t)，4.08(1.6H，t)，3.76(2H，m)，3.45(0.2H，m)，3.19(0.8H，m)，1.44(9H，s)。中间体188：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将HATU(0.234g)加入(S)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸(中间体189，0.089g)和NMM(0.068mL)在DMF(4mL)中的混合物，搅拌混合物15分钟。加入(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体102，0.250g)，搅拌混合物20小时。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用2M氨的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，梯度为0-15％，提供(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.190g)，是固体。1HNMR(CDCl3)δ：7.81(1H，dd)，7.46-7.38(1H，m)，7.30-7.20(3H，m)，7.06-6.93(2H，m)，4.58(2H，d)，4.32(1H，dd)，3.79(1H，dd)，3.76(3H，s)，2.93-2.78(3H，m)，2.70-2.49(4H，m)，2.24-2.08(1H，m)，2.00-1.87(2H，m)，1.78-1.68(1H，m)，1.15(3H，t)，1.06-0.98(2H，m)中间体189：(S)-1-乙基-吡咯烷-3-羧酸将(S)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸苄酯(中间体190，0.563g)，20％碳载氢氧化钯(0.056g)，乙酸乙酯(9mL)和IMS(1mL)的混合物脱气，氢化4小时。过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩滤液，提供(S)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸(0.318g)，是固体。1HNMR(CDCl3)δ：12.46-10.55(1H，brs)，3.84-3.57(1H，brs)，3.49-3.26(1H，brs)，3.26-2.93(5H，m)，2.50-2.33(1H，m)，2.28-2.11(1H，m)，1.35(3H，t)。中间体190：(S)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸苄酯在室温下，将乙基溴(0.21mL)加入(S)-吡咯烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐(中间体191，0.897g)，碳酸钾(0.971g)和DMF(10mL)的混合物，搅拌混合物25小时。加入额外的乙基溴(0.11mL)，继续搅拌24小时。加入额外的乙基溴(0.05mL)，继续搅拌22小时。所得混合物用水稀释，用二乙醚萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，提供(S)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸苄酯(0.563g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.38-7.30(5H，m)，5.13(2H，s)，3.09(1H，m)，2.93(1H，t)，2.76-2.66(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.56-2.41(3H，m)，2.16-2.05(2H，m)，1.10(3H，t)。中间体191：(S)-吡咯烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐在室温将三氟乙酸(2.5mL)加入(S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-羧酸苄酯(中间体192，0.859g)和DCM(10mL)的溶液。搅拌混合物4小时，然后减压浓缩。残余物与甲苯、然后乙酸乙酯共沸，提供(S)-吡咯烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐(1g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.41-7.29(5H，m)，5.16(2H，dd)，3.64-3.45(2H，m)，3.44-3.23(3H，m)，2.42-2.20(2H，m)。中间体192；(S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-羧酸苄酯将DBU(0.764mL)加入苄基溴(0.61mL)，(S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-羧酸(1g)在无水甲苯(10mL)中的混合物，在室温下搅拌混合物24小时。过滤混合物，减压浓缩滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-35％，提供(S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-羧酸苄酯(0.859g)1HNMR(CDCl3)δ：7.39-7.29(5H，m)，5.14(2H，s)，3.70-3.41(3H，m)，3.41-3.27(1H，m)，3.08(1H，m)，2.13(2H，q)，1.45(9H，s)。中间体193：(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺将乙酰氯(15mL)加入甲醇(120mL)，搅拌所得溶液20分钟。然后加入N-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体94，8.4g)的甲醇(30mL)溶液，搅拌混合物，在80℃加热过夜。冷却之后，减压浓缩混合物，残余物再溶于甲醇(150mL)，加入碳酸钾(25.8g)。搅拌混合物，在30℃加热30小时。冷却之后，滤出固体，蒸馏滤液，在100℃收集产物，提供(R)-1-乙基吡咯烷-3-基胺(2.10g)，是黄色油状物，其不加进一步表征地使用。中间体194：(S)-1-乙基吡咯烷-3-基胺通过进行与中间体193相似的方式来制备，起始自N-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体82)，不加进一步表征地使用。中间体195：(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体188相似的方式来制备，起始自(1aRS,7bSR)-5-(2-氨基甲基-4-氟苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体102)和(R)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸(中间体196)。1HNMR(CDCl3)δ：7.81(1H，dd)，7.43-7.34(1H，m)，7.30-7.20(3H，m)，7.05-6.93(2H，m)，4.59(2H，d)，4.32(1H，dd)，3.79(1H，dd)，3.76(3H，s)，2.99-2.84(3H，m)，2.81-2.73(1H，m)，2.73-2.60(3H，m)，2.27-2.12(1H，m)，2.01-1.88(2H，m)，1.78-1.67(1H，m)，1.17(3H，s)，1.08-0.98(2H，m)。中间体196：(R)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸通过进行与中间体189相似的方式来制备，起始自(R)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸苄酯(中间体197)。1HNMR(CDCl3)δ：11.05-9.55(1H，brs)，3.71(1H，brs)，3.37(1H，brs)，3.27-2.94(5H，m)，2.49-2.32(1H，m)，2.29-2.13(1H，m)，1.35(3H，t)。中间体197：(R)-1-乙基吡咯烷-3-羧酸苄酯通过进行与中间体190相似的方式来制备，起始自(R)-吡咯烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸盐(中间体198)。1HNMR(CDCl3)δ：7.38-7.30(5H，m)，5.13(2H，s)，3.09(1H，m)，2.93(1H，t)，2.76-2.66(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.52-2.42(3H，m)，2.16-2.06(2H，m)，1.11(3H，t)。中间体198：苄基(R)-吡咯烷-3-羧酸三氟乙酸盐通过进行与中间体191相似的方式来制备，起始自(R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-羧酸苄酯(中间体199)。1HNMR(CDCl3)δ：7.41-7.29(5H，m)，5.16(2H，dd)，3.64-3.45(2H，m)，3.42-3.23(3H，m)，2.41-2.20(2H，m)。中间体199：(R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-羧酸苄酯通过进行与中间体192相似的方式来制备，起始自(R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-羧酸。1HNMR(CDCl3)δ：7.42-7.29(5H，m)，5.15(2H，s)，3.72-3.42(3H，m)，3.42-3.26(1H，m)，3.08(1H，m)，2.13(2H，q)，1.45(9H，s)。中间体200：(1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-二乙基氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯将甲磺酸酸酐(0.159g)加入(1aRS,7bSR)-5-{N-[4-氟-2-((Z)-3-羟基-2-甲基丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体201，0.310g)和N,N-二异丙基-N-乙胺(0.118g)的DCM(10mL)溶液，混合物在室温下放置1小时。加入二乙胺(1mL)，将溶液再放置16小时。混合物用水洗涤，过滤通过相分离器。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-8％，提供(1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-二乙基氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺酰基]-N-甲氧基-羰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.268g)，是白色沫状物。LCMS(方法E)r/t2.79(M+H)561。中间体201：(1aRS,7bSR)-5-{N-[4-氟-2-((Z)-3-羟基-2-甲基丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯将浓盐酸(1mL)加入(1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基]-N-甲氧基羰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体202，0.385g)的甲醇(20mL)溶液，混合物在室温下放置45分钟。减压浓缩溶液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-60％，提供(1aRS,7bSR)-5-{N-[4-氟-2-((Z)-3-羟基-2-甲基丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-甲氧基羰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.314g)，是白色沫状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.18(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.11(1H，dt)，6.94(1H，d)，6.89(1H，d)，6.74(1H，s)，4.39(1H，d)，3.82-4.17(3H，m)，3.76(1.5H，s)，3.72(1.5H，s)，3.64(3H，s)，1.98(4H，m)，1.82(1H，q)，1.14(2H，m)。中间体202：(1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯搅拌(1aRS,7bSR)-5-[N-(2-溴-4-氟苯磺酰基)-N-(甲氧基-羰基)氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体65，0.257g)，叔丁基-二甲基-((Z)-2-甲基-3-三丁基锡烷基烯丙基氧基)硅烷(0.475g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.023g)和三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.015g)在二噁烷(8mL)和DMSO(0.8mL)中的混合物，在90℃在氮下加热1小时。加入额外的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.023g)和三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.015g)，继续加热额外的40分钟。冷却之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-20％，提供(1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙-1-烯基]-4-氟苯磺酰基]-N-甲氧基羰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.231g)，是无色胶状物。LCMS(方法E)r/t5.22(M+Na)642。中间体203：2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙胺在0℃，将氢化铝锂(1.0g)分批加入搅拌的2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈(中间体204，3.8g)的THF(20mL)冷溶液。加入完成后，在室温下搅拌混合物4小时。仔细地加水，随后加入15％氢氧化钠水溶液和更多的水。滤出固体，蒸发滤液至干。将残余物溶于DCM，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙胺(2.0g)，是无色油状物，其不加进一步表征地使用。中间体204：2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈将碘乙烷(10.1g)加入2-((S)-吡咯烷-3-基)乙腈盐酸盐(中间体205，7.9g)和碳酸钾(29.7g)在DMF(20mL)中的混合物，所得混合物在室温下搅拌5小时。加水，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈(3.8g)，是黄色油状物，其不加进一步表征地使用。中间体205：2-((S)-吡咯烷-3-基)乙腈盐酸盐搅拌(S)-3-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体206，12.3g)在甲醇(150mL)和浓盐酸(12mL)中的溶液，在50℃加热过夜。冷却之后，减压浓缩混合物，提供粗制2-((S)-吡咯烷-3-基)乙腈盐酸盐(9.0g)，是白色固体，其不加进一步表征地使用。中间体206：(S)-3-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯搅拌((R)-3-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体207，22.3g)和氰化钠(6.13g)在DMSO(100mL)中的混合物，在100℃加热4小时。冷却之后，加入饱和硫酸铁(II)水溶液，在室温下搅拌混合物8小时。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和石油醚(20％)的混合物洗脱，提供(S)-3-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(12.3g)，是白色固体，其不加进一步表征地使用。中间体207：((R)-3-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体140相似的方式来制备，起始自(R)-3-羟基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-甲基苯磺酰氯，不加进一步表征地使用。中间体208：2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙胺通过进行与中间体203相似的方式来制备，起始自2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈(中间体209)，不加进一步表征地使用。中间体209：2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈在0℃，将碘乙烷(6.46g)分批加入2-((R)-吡咯烷-3-基)乙腈(中间体210，4.6g)和碳酸钾(8.6g)在乙腈(30mL)中的冷混合物。在0℃搅拌混合物3小时，然后减压浓缩。残余物在水与DCM之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙腈(2.1g)，是无色液体，其不加进一步表征地使用。中间体210：2-((R)-吡咯烷-3-基)乙腈盐酸盐通过进行与中间体205相似的方式来制备，起始自(R)-3-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体211)，不加进一步表征地使用。中间体211：(R)-3-氰基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体206相似的方式来制备，起始自((S)-3-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体212)，不加进一步表征地使用。中间体212：((S)-3-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体140相似的方式来制备，起始自(S)-3-羟基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-甲基苯磺酰氯，不加进一步表征地使用。中间体213：(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将(S)-3-[(1aR,7bS)-5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢-环丙烯并[c]色烯-5-基磺酰氨基)苄氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体214，0.284g)的三氟乙酸(4mL)和DCM(4mL)溶液在室温下放置30分钟。混合物减压蒸发，残余物与甲苯共沸。将残余物溶于DCM(4mL)，加入乙醛(0.044g)、随后三乙酰氧基硼氢化钠(0.212g)。在室温下搅拌混合物1小时。所得溶液用DCM和1M氢氧化钠溶液稀释，干燥有机层(Na2SO4)，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用甲醇和DCM的混合物洗脱，梯度为0-20％，提供(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.221g)，是白色沫状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.76(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.16(1H，d)，6.94(1H，dt)，6.87(1H，d)，4.86(1H，d)，4.68(1H，d)，4.32(1H，d)，4.19(1H，m)，3.79(1H，d)，3.73(3H，s)，3.13(1H，d)，2.92(1H，q)，2.35-2.75(4H，m)，2.10(2H，m)，1.92(1H，m)，1.72(1H，m)，1.14(3H，t)，1.03(2H，m)。中间体214：(S)-3-[(1aR,7bS)-5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-5-基磺酰氨基)苄氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将(S)-3-(2-氯磺酰-5-氟苄氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体215，0.295g)的DCM(2mL)溶液加入(1aR,7bS)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42A，0.11g)的DCM(2mL)溶液，混合物在室温下放置5天。混合物用DCM稀释，用1M盐酸洗涤，过滤通过相分离器。减压蒸发滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-30％，提供(S)-3-[5-氟-2-((1aR,7bS)-4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并-[c]色烯-5-基磺酰氨基)苄氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.288g)，是白色沫状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.86(1H，br，s)，7.76(1H，dd)，7.41(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.07(1H，d)，6.95(1H，dt)，4.69-4.91(2H，br，q)，4.32(1H，d)，4.19(1H，m)，3.77(1H，d)，3.71(3H，s)，3.49(4H，br，m)，1.89-2.18(3H，m)，1.73(1H，m)，1.47(9H，s)，1.00(2H，m)。中间体215：(S)-3-(2-氯磺酰-5-氟苄氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在-78℃在氮气氛下，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，3.3mL)加入(S)-3-(2-溴-5-氟苄氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体216，1.87g)的无水THF(20mL)溶液，搅拌混合物30分钟。使二氧化硫通过所得溶液30分钟，然后除去冷却浴，让混合物温热至室温，搅拌15分钟。减压蒸发溶液，将残余物溶于DCM(20mL)，加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.668g)。搅拌混合物30分钟，然后用醚和水稀释。干燥有机层(MgSO4)，过滤，减压蒸发滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-25％，提供(S)-3-(2-氯磺酰-5-氟苄氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.01g)，是无色粘稠油状物。1HNMR(CDCl3)δ：8.09(1H，dd)，7.58(1H，dd)，7.18(1H，dt)，4.98(2H，q)，4.28(1H，m)，3.40-3.61(4H，m)，1.92-2.20(2H，m)，1.47(9H，s)。中间体216：(S)-3-(2-溴-5-氟苄氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将氢化钠(60％油分散体，0.24g)加入搅拌的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.935g)的THF(15mL)溶液，搅拌混合物5分钟。加入2-溴-5-氟苄基溴(1.608g)，继续搅拌20小时。过滤所得悬浮液，蒸发滤液至干。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-15％，提供(S)-3-(2-溴-5-氟苄氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.88g)，是无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.46(1H，dd)，7.22(1H，dd)，6.88(1H，dt)，4.52(2H，s)，4.19(1H，m)，3.40-3.65(4H，br，m)，1.91-2.18(2H，m)，1.49(9H，s)。中间体217：(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体213相似的方式来制备，起始自(R)-3-[(1aR,7bS)-5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-5-基磺酰氨基)苄氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体218)。1HNMR(CDCl3)δ：7.76(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.17(1H，d)，6.95(1H，dt)，6.88(1H，d)，4.85(1H，d)，4.68(1H，d)，4.32(1H，d)，4.18(1H，m)，3.81(1H，d)，3.72(3H，s)，3.11(1H，d)，2.92(1H，q)，2.25-2.75(4H，m)，2.09(2H，m)，1.91(1H，m)，1.72(1H，m)，1.14(3H，t)，1.03(2H，m)。中间体218：(R)-3-[(1aR,7bS)-5-氟-2-(4-甲氧基羰基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-5-基磺酰氨基)苄氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体214相似的方式来制备，起始自(R)-3-(2-氯磺酰-5-氟苄氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体219)和(1aR,7bS)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42A)。1HNMR(CDCl3)δ：8.86(1H，br，s)，7.76(1H，dd)，7.41(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.07(1H，d)，6.95(1H，dt)，4.78(2H，br，s)，4.32(1H，d)，4.19(1H，m)，3.77(1H，d)，3.71(3H，s)，3.49(4H，br，m)，1.89-2.18(3H，m)，1.73(1H，m)，1.47(9H，s)，1.00(2H，m)。中间体219：(R)-3-(2-氯磺酰-5-氟苄氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体215相似的方式来制备，起始自(R)-3-(2-溴-5-氟苄氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体220)。1HNMR(CDCl3)δ：8.10(1H，dd)，7.58(1H，dd)，7.17(1H，dt)，4.99(2H，q)，4.28(1H，m)，3.40-3.61(4H，m)，1.92-2.20(2H，m)，1.48(9H，s)。中间体220：(R)-3-(2-溴-5-氟苄氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过进行与中间体216相似的方式来制备，起始自(R)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)δ：7.46(1H，dd)，7.22(1H，dd)，6.88(1H，dt)，4.52(2H，s)，4.19(1H，m)，3.40-3.65(4H，br，m)，1.91-2.18(2H，m)，1.49(9H，s)。中间体221：(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯-磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯将2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟苯磺酰氯(中间体222，0.21g)加入(1aR,7bS)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42A0.290g)的DCM(10mL)和吡啶(2mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌4小时。蒸发混合物至干，残余物在DCM与水之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用2M氨的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，梯度为0-15％，提供(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(0.071g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.95-7.88(1H，m)，7.21-7.15(1H，m)，7.03-6.86(3H，m)，4.31(1H，d)，3.81-3.73(4H，m)，2.89-2.63(4H，m)，2.39-2.28(2H，m)，2.09-2.08-1.95(1H，m)，1.94-1.44(8H，m)，1.06-0.94(6H，m)。中间体222：2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟-苯磺酰氯在0℃，将1-乙基-3-(3-氟苄基)哌啶(中间体223，0.214g)的DCE(1mL)溶液加入氯磺酸(2mL)。让混合物温热至室温，搅拌2小时。将混合物滴加至冰和盐水的混合物，用DCM萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发滤液至干，提供2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟苯-磺酰氯(0.44g)，是固体。1HNMR(CDCl3)δ：8.17-8.11(1H，m)，7.43-7.37(1H，m)，7.19-7.12(1H，m)，3.62-3.52(1H，m)，3.42-3.32(1H，m)，3.16(2H，d)，3.11-2.92(3H，m)，2.64-2.29(3H，m)，1.91(2H，d)，1.43(3H，t)，1.39-1.23(1H，m)。中间体223：1-乙基-3-(3-氟苄基)-哌啶在0℃在氩下，将氢化铝锂的(2M，在THF中，2.8mL)溶液滴加至1-[3-(3-氟苄基)哌啶-1-基]乙酮(中间体224，0.66g)的无水THF(20mL)溶液。搅拌混合物30分钟，然后让其温热至室温，搅拌2小时。将混合物重新冷却至0℃，加水。混合物用醚萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供1-乙基-3-(3-氟苄基)哌啶(0.535g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.25-7.17(1H，m)，6.95-6.80(3H，m)，2.92-2.73(2H，m)，2.58-2.42(2H，m)，2.42-2.26(2H，m)，1.96-1.76(2H，m)，1.74-1.48(4H，m)，1.04(3H，t)，1.00-0.84(1H，m)。中间体224：1-[3-(3-氟苄基)哌啶-1-基]乙酮将1-{3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-基}乙酮(中间体225，0.7g)，氢氧化物钯(20％，在碳上，0.07g)在乙酸乙酯(20mL)和IMS(1mL)中的混合物通过氮/真空吹扫脱气。搅拌在氢气氛下混合物21.5小时。过滤混合物，蒸发滤液至干，提供1-[3-(3-氟苄基)哌啶-1-基]乙酮(0.66g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.31-7.17(1H，m)，6.97-6.80(3H，m)，4.52-4.43(0.5H，m)，4.41-4.31(0.5H，m)，3.76-3.65(0.5H，m)，3.65-3.55(0.5H，m)，3.07-2.95(0.5H，m)，2.82-2.62(1.5H，m)，2.60-2.49(1H，m)，2.45-2.33(1H，m)，2.08(1.5H，s)，1.95(1.5H，s)，1.83-1.63(3H，m)，1.50-1.32(1H，m)，1.29-1.09(1H，m)。中间体225：1-{3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-基}乙酮在0℃在氮下，将乙酰氯(0.515mL)加入3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]-哌啶盐酸盐(中间体226，1.5g)和N,N-二-异丙基-N-乙胺(2.52mL)在无水THF(50mL)中的混合物。让混合物温热至室温，搅拌2小时。混合物用水(100mL)稀释，用醚萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为75-100％，提供1-{3-[1-(3-氟苯基)-亚甲基]哌啶-1-基}乙酮(1.38g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.37-7.21(1H，m)，7.04-6.82(3H，m)，6.48-6.26(1H，4s)，4.39-4.00(2H，m)，3.72-3.48(2H，m)，2.61-2.41(2H，m)，2.18-2.02(3H，4s)，1.83-1.61(2H，m)。中间体226：3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶盐酸盐将HCl的二噁烷(4M，30mL)溶液加入3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体227，2.38g)的醚(30mL)溶液，在室温下搅拌混合物5小时。减压浓缩混合物，残余物用醚处理。过滤收集固体，用醚洗涤，减压干燥，提供3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶盐酸盐(1.64g)。1HNMR(CDCl3)3:2的E:Z异构体比率δ：9.34(2H，brs)，7.48-7.37(1H，m)，7.22-7.00(3H，m)，6.59(1H，s)，3.78-3.68(2H，m)，3.13(2H，m)，2.52(1.2H，m)，2.43(0.8H，m)，1.84(1.2H，m)，1.76(0.8H，m)。中间体227：3-[1-(3-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在室温下将(3-氟苄基三苯基鏻溴化物(中间体228，5.3g)分批加入叔丁醇钠(1.06g)的无水THF(20mL)溶液，搅拌混合物30分钟。在室温下滴加3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g)的无水THF(10mL)溶液，搅拌混合物24小时。用水稀释(100mL)混合物，用醚(100mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，梯度为0-20％，提供3-[1-(3-氟苯基)-亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.42g)。1HNMR(CDCl3)3:2的E:Z异构体比率δ：7.33-7.21(1H，m)，7.05-6.85(3H，m)，6.37(0.6H，s)，6.28(0.4H，s)，4.16(0.8H，s)，4.00(1.2H，s)，3.50(2H，t)，2.50(1.2H，m)，2.39(0.8H，m)，1.72(0.8H，m)，1.62(1.2H，m)，1.48(5.4H，s)，1.34(3.6H，brs)。中间体228：(3-氟苄基)三苯基鏻溴化物将3-氟苄基溴(5g)和三苯基膦(6.94g)在甲苯(50mL)中的混合物在回流下加热3小时。冷却之后，过滤收集固体，用甲苯洗涤，在50℃减压干燥，提供(3-氟苄基)三苯基鏻溴化物(10.1g)。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.96-7.87(3H，m)，7.81-7.64(12H，m)，7.35-7.26(1H，m)，7.20-7.11(1H，m)，6.88-6.82(1H，m)，6.78-6.70(1H，m)，5.21(2H，d)。中间体229：(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯通过进行与中间体95相似的方式来制备，起始自2-[2-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-氟苯磺酰氯(中间体230)和(1aR,7bS)-5-氨基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-4-羧酸甲酯(中间体42A)。LCMS(方法A)r/t2.30(M+H)503。中间体230：2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟苯磺酰氯通过进行与中间体96相似的方式来制备，起始自(R)-1-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷(中间体231)。1HNMR(CDCl3)δ：8.11(1H，dd)，7.42(1H，dd)，7.14(1H，t)，3.93(1H，m)，3.46-3.21(2H，m)，3.13(1H，m)，2.91(2H，m)，2.43(2H，m)，2.32(2H，m)，2.11(3H，m)，1.50(3H，t)。中间体231：(R)-1-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷将1-{(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷-1-基}乙酮(中间体232，0.48g)的THF(20mL)溶液冷却至0℃，在氮气氛下用氢化铝锂的溶液(2M，在THF中，3.6mL)处理。让所得混合物温热至室温，随后加热至60℃过夜。将混合物冷却至0℃，用水(0.35ml)、4N氢氧化钠溶液(0.35ml)和额外的水(0.9ml)处理。将硫酸氢钠粉加入悬浮液，将浆料过滤通过C盐，蒸发滤液至干，提供(R)-1-乙基-2-[2-(3-氟-苯基)乙基]吡咯烷(0.41g)，是油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.22(1H，m)，6.96(1H，d)，6.87(2H，m)，3.18(1H，dd)，2.87(1H，m)，2.69(1H，m)，2.55(1H，m)，2.20(1H，dq)，2.12-1.91(4H，m)，1.75(2H，m)，1.54(2H，m)，1.10(3H，t)。HNMR205205中间体232：1-{(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷-1-基}乙酮将乙酰氯(0.29ml)加入N,N-二异丙基-N-乙胺(0.71ml)和(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-吡咯烷(中间体233，0.39g)的DCM(30ml)溶液，搅拌混合物1.5小时。混合物用1MHCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，提供1-{(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-吡咯烷-1-基}乙酮(0.48g)，是油状物。1HNMR(d6-DMSO，80℃)δ：7.28(1H，q)，7.02(2H，t)，6.92(1H，t)，3.93(1H，brs)，3.41(2H，m)，2.60(2H，m)，2.05-1.54(6H，m)，1.90(3H，t)。中间体233：(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷将三氟乙酸(5mL)加入(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体234，0.55g)的DCM(5mL)溶液，在室温下搅拌混合物1.5小时。混合物蒸发至干，将残余物溶于少量甲醇并加载于20gSCX-2SPE柱上，用甲醇洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱，提供(R)-2-[2-(3-氟苯基)-乙基]吡咯烷(0.39g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.23(1H，q)，6.97(1H，d)，6.88(2H，m)，2.99(2H，m)，2.85(1H,m)，2.69(2H，m)，1.91(1H，m)，1.75(3H，m)，1.61(1H，brs)，1.28(1H，m)。中间体234：(R)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在二氧化碳气氛下，将(S)-2-(3-氟苯基乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体235，1.26g)的IMS(70mL)溶液仔细地加至20％碳载钯(0.6g)。使混合物减压脱气并置于氢气氛下。将其重复三次，然后在氢气氛下搅拌混合物18小时。过滤混合物通过C盐，蒸发滤液至干。残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用DCM和戊烷的混合物洗脱，梯度为0-100％，提供(R)-2-[2-(3-氟-苯基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.55g)，是油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.21(1H，brm)，6.99-6.81(3H，brm)，3.80(1H，brd)，3.37(2H，brd)，2.61(2H，brm)，1.97(2H，brm)，1.83(2H，m)，1.65(2H，brm)，1.45(9H，s)。中间体235：(S)-2-(3-氟苯基乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将3-氟溴苯(0.62ml)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.276g)，三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.165g)和(S)-2-三丁基-锡烷基乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体236，2.94g)的无水甲苯(40ml)悬浮液在氮下脱气，在室温下搅拌1.5小时。混合物蒸发至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用DCM和戊烷的混合物洗脱，梯度为0-100％，提供(S)-2-(3-氟-苯基乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.26g)，是油状物。1HNMR(CDCl3)δ：7.25(1H，m)，7.16(1H，brd)，7.08(1H，brd)，6.99(1H，brt)，4.69(1H，brd)，3.51(1H，brs)，3.37(1H，brs)，2.11(3H，brm)，1.94(1H，brs)，1.49(9H，s)。中间体236：(S)-2-三丁基锡烷基乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在氮气氛下将正丁基锂(2.5M己烷溶液11mL)滴加至(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(按照APaul等人，Tetrahedron，2006，62，8919制备，4.49g)的无水THF(230ml)冷溶液，同时保持温度在-65℃以下。在加入完成时，在-78℃搅拌混合物15分钟，然后让其温热至0℃，搅拌2.5小时。在5分钟内滴加氯化三丁基锡(7.7mL)，在室温下搅拌混合物1.5小时。将混合物冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠，同时保持温度在15℃以下。分层，水层用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠、水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发滤液至干，残余物通过色谱法在二氧化硅上纯化，用戊烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，梯度为0-7.5％，提供(S)-2-三丁基锡烷基乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.39g)，是油状物。1HNMR(CDCl3)δ：4.41(1H，brs)，3.45(1H，brm)，3.28(1H，brs)，2.03(3H，brm)，1.86(1H，brs)，1.54(6H，m)，1.48(9H，s)，1.33(6H，q)，0.95(6H，t)，0.90(9H，t)。生物学实施例1：用下述测试来测试化合物抑制重组人类MetAP2活性的能力。在Sf9细胞中表达人类重组MetAP2，随后进行亲和力纯化和EDTA处理以除去内源活性位点阳离子，对MnCl2透析，产生测试所用的锰酶。于25℃在50mMHEPES缓冲剂中进行测试30分钟，所述缓冲剂含有100mMNaCl，pH7.5。采用纯化的MetAP2稀释液，0.75mM甲硫氨酸-丙氨酸-丝氨酸(MAS)底物和50μg/ml氨基酸氧化酶的存在提供>3倍的信噪比。用荧光检测并定量MetAP2对底物的裂解、氨基酸氧化酶对游离甲硫氨酸的氧化，所述荧光产生自Amplex红(10-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪)与辣根过氧化物酶的组合，其检测在氧化步骤期间的H2O2释放。荧光信号用多孔荧光计检测。将化合物稀释于DMSO，随后加至测试缓冲剂，测试中的最终DMSO浓度是1％。IC50定义为给定化合物相比对照实现50％抑制的浓度。IC50值用XLfit软件包(版本2.0.5)计算。在该实施例测试中，本发明化合物展示的活性如下表所示，其中A代表<0.05μM，B代表IC50为0.05μM至0.5μM，而C代表IC50>0.5μM。实施例12化合物的在体外药理学和ADME测试如下：*采用预温育所观察到的CYP3A4信号生物学实施例2在膳食诱导的肥胖小鼠(C57BL6)中测试化合物，其进行65％高脂肪膳食8-10周。通过口服灌胃30mg/kg所列化合物向小鼠给药10天。将其体重与血清化学物质包括胆固醇一起记录。生物学实施例3进行小鼠、大鼠和狗研究以评价静脉内和经口(口服)暴露。用化合物A的研究结果示于下表：小鼠大鼠狗静脉内Cl(mL/min/kg)1265414Vss(L/kg)3.13.41.3血浆T1/2(h)0.91.23.6经口F(％)532220血浆AUC497356711肝/血浆比率3839ND生物学实施例4-膳食诱导的肥胖小鼠研究图1显示小鼠研究的结果。提供膳食诱导的肥胖(DIO)C57BL6小鼠，改变化合物A和夫马洁林(fum)的剂量。测量肾周脂肪、肠系膜脂肪和肝中的组织生物标记。图1结果指出化合物A主要靶向肝。在给予媒介物、夫马洁林和化合物A之后，10天之后的体重变化示于图2。与对照媒介物相比，给予增加剂量的化合物A的肥胖小鼠在10天期间内显示明显的体重下降。与媒介物相比，肥胖小鼠显示进一步的明显血胆固醇和葡萄糖的降低。(图3)。与媒介物相比，在每天1次或2次给药化合物A之后也观察到小鼠中血浆胰岛素的降低(图4)。如图5所示，肠系膜脂肪组织重量和肝重量的降低也发生在给予化合物A的动物中。牵涉于脂肪肝和纤维化发病机理中的基因的表达得到有利地调节。在将化合物A(3mg/kg/bidx10天)给予DIO肥胖小鼠和分析肝基因表达水平之后，图6显示肝mRNA的IlluminaMouse微阵列分析的数据。生物学实施例5-非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型在出生2天之后，通过于小鼠背部中单次皮下注射200μg链唑霉素(STZ；Sigma-Aldrich)、和通过在4周龄之后喂食高脂肪膳食(HFD；57kcal％脂肪)，在48只雄性小鼠中诱导NASH。在5周龄，将NASH小鼠基于体重随机分为6组，8只小鼠/组。喂食普通膳食(不进行STZ处理)的8只同窝出生的雄性用于普通(正常)组。通过口服途径以10mL/kg体重的体积给予媒介物、化合物A和替米沙坦。以1、3或10mg/kg体重的剂量每日2次(即2、6或20mg/kg/天)和以30mg/kg体重的剂量每日1次给予化合物A。每日1次以10mg/kg体重的剂量给予替米沙坦。C57BL/6小鼠(怀孕15天的雌性)得自CharlesRiverLaboratoriesJapan(日本)。于受控条件下，将动物保持在SPF设施中，其中温度(23±2℃)，湿度(45±10％)，照明(12-小时人工光照和黑暗循环；8:00至20:00光照)和空气交换。在实验房间中保持高压(20±4Pa)以防止设施的污染。在处死并收集血液的时间之前，使小鼠饥饿4小时。通过DCAVantage分析仪(SiemensHealthcareDiagnostics，USA)定量在全血样品中的HbA1c水平。对于血浆生物化学，在含有抗凝药(Novo-肝素)的聚丙烯管中收集血液，在4℃于1,000xg离心15分钟。收集上清液，在-80℃储存直至使用。葡萄糖、ALT、TG和总胆固醇的血浆水平通过FUJIDRI-CHEM7000(Fujifilm，日本)测量。通过超敏小鼠胰岛素ELISA试剂盒来定量血浆胰岛素浓度。肝总脂质提取物通过Folch方法(FolchJ.等人，J.Biol.Chem.1957；226：497)获得。在氯仿-甲醇(2:1，v/v)中匀化肝样品，在室温下温育过夜。在用氯仿-甲醇-水(8:4：3，v/v/v)洗涤之后，将提取物蒸发至干，溶于异丙醇。肝TG水平通过甘油三酯E-试验(WakoPureChemicalIndustries)测量。在TG含量超过检测限的情况下，将提取物在异丙醇中稀释2倍。对于HE染色，从预固定在Bouin溶液中的肝组织石蜡块切割切片，用Lillie-Mayer苏木精(MutoPureChemicals，Japan)和曙红溶液(WakoPureChemicalIndustries)染色。NAFLD活性得分(NAS)根据Kleiner(KleinerDE等人，Hepatology，2005；41:1313)的标准来计算。为了使得胶原沉积可视化，将Bouin固定的肝切片用picro-Sirius红溶液(Waldeck，德国)染色。为了使得巨泡和微泡脂肪可视化，从冷冻肝组织切割冷冻切片，预固定在10％中性缓冲的福尔马林中，包埋在Tissue-TekO.C.T.化合物(SakuraFinetekJapan，Japan)中，用油红O(Sigma-Aldrich)染色。为了免疫组织化学，从包埋在Tissue-TekO.C.T.化合物中和固定在丙酮中的冷冻肝组织切片。内源过氧化物酶活性用0.03％H2O2封闭5分钟，随后用BlockAce(DainipponSumitomoPharma，日本)温育10分钟。在4℃，将切片用200倍稀释的抗-F4/80抗体(BMABiomedicals，瑞士)温育过夜。在与二抗(HRP-Goat抗大鼠抗体，Invitrogen，USA)温育之后，用3，3’-二氨基联苯胺/H2O2溶液(Nichirei，Japan)进行酶-底物反应。为了定量分析纤维化、脂肪沉积和炎症区域，用数字照相机(DFC280；Leica，德国)于200-倍放大率在中央静脉周围捕获Sirius红-染色的、油红-染色的和F4/80-免疫染色的切片的亮场图像，用ImageJ软件(NationalInstituteofHealth，USA)以5个场/切片来测量阳性区域。全部结果表达为平均值±SD和统计学分析用Prism软件4(GraphPad软件，USA)进行。研究中包括7个研究组：组1(普通)：8只普通小鼠，随意地喂食普通膳食，不加任何处理直至9周龄。组2(媒介物)：8只NASH小鼠，从5至9周龄以10mL/kg的体积每日两次经口给予媒介物(0.5％CMC)。组3(替米沙坦)：8只NASH小鼠，从5至9周龄上午经口给予媒介物、傍晚给予补充10mg/kg剂量替米沙坦的纯水。替米沙坦已显示在STAM小鼠具有抗脂肪变性、抗炎性和抗纤维化的效果，并且用作本研究中的阳性对照。替米沙坦的处理以统计学显著性降低肝TG，NAS和纤维化面积。组4：(化合物A[1mg/kg(BID)])：8只NASH小鼠，从5至9周龄每日两次经口给予补充1mg/kg剂量化合物A的媒介物(2mg/kg/天)。组5：(化合物A[3mg/kg(BID)])：8只NASH小鼠，从5至9周龄每日两次经口给予补充3mg/kg剂量化合物A的媒介物(6mg/kg/天)。组6(化合物A[10mg/kg(BID)])：8只NASH小鼠，从5至9周龄每日两次经口给予补充10mg/kg剂量化合物A的媒介物(20mg/kg/天)。组7：(化合物A[30mg/kg(QD)])：8只NASH小鼠，从5至9周龄上午经口给予媒介物、傍晚补充30mg/kg剂量化合物A的媒介物。下表概括治疗安排：每日监测存活率、临床病征和行为。每日在上午给药之前记录体重。在各次给药之后大约60分钟，观察小鼠的显著临床毒性征兆、濒死率和死亡率。通过在乙醚麻醉下直接心脏穿刺来放血处死动物。在全部组中体重在治疗时间段期间逐渐增加，除了替米沙坦组。在整个治疗时间段，媒介物组的平均体重低于普通组。在开始治疗之后，从第7天至第27天替米沙坦组的平均体重低于媒介物组的平均体重。在治疗时间段期间，在媒介物组与任何组之间平均体重并无差异。在整个治疗时间段，没有研究动物显示一般状况的劣化。在处死之前一天的平均体重，与普通组相比，在媒介物组中显著更低(普通：25.1±2.0g，媒介物：18.8±1.0g)。替米沙坦组，与媒介物组相比，显示降低的平均体重(替米沙坦：15.6±1.8g)。在媒介物组与任何其它组之间平均体重并无差异(1mg/kg(BID)：19.2±1.4g，3mg/kg(BID)：18.7±1.4g，10mg/kg(BID)：18.7±1.0g，30mg/kg(QD)：17.9±0.9g)。与普通组相比，肝TG含量在媒介物组增加(普通：13.9±3.8mg/g肝，媒介物：67.3±29.0mg/g肝)。与媒介物组相比，替米沙坦组显示显著肝TG含量降低(替米沙坦：30.7±11.4mg/g肝)。肝TG含量被3、10和30mg/kg剂量的化合物A降低(1mg/kg(BID)：71.7±30.3mg/g肝，3mg/kg(BID)：52.9±18.5mg/g肝，10mg/kg(BID)：56.7±25.8mg/g肝，30mg/kg(QD)：62.4±18.1mg/g肝)。来自媒介物组的肝切片展示严重的微泡和巨泡脂肪沉积、肝细胞气胀和炎性细胞浸润。与这些观察相符，与普通组相比，NAS在媒介物组中增加(普通：0.0±0.0，媒介物：5.4±0.9)。与媒介物组相比，替米沙坦组显示脂肪沉积、肝细胞气胀和炎性细胞浸润的显著改善，NAS降低(替米沙坦：2.3±0.7)。与媒介物组相比，3mg/kg(BID)和10mg/kg(BID)组显示肝细胞气胀和炎性细胞浸润的降低。与媒介物组相比，NAS在3mg/kg(BID)和10mg/kg(BID)组中降低(3mg/kg(BID)：3.6±1.6，10mg/kg(BID)：3.4±1.5)。在媒介物组与1mg/kg(BID)和30mg/kg(QD)组之间并未发现在HE-染色肝切片中的明显差异。与普通组相比，来自媒介物组的肝切片显示肝小叶中枢周区域的增加胶原沉积。与普通组相比，纤维化面积(Sirius红-阳性区域)的百分比在媒介物组中增加(普通：0.17±0.03％，媒介物：1.07±0.18％)。与媒介物组相比，纤维化面积在替米沙坦组中降低(替米沙坦：0.42±0.08％)。在媒介物组与任何其它组之间纤维化面积并无差异(1mg/kg(BID)：1.12±0.46％，3mg/kg(BID)：0.89±0.32％，10mg/kg(BID)：1.07±0.31％，30mg/kg(QD)：0.99±0.43％)。与普通组相比，来自媒介物组的肝切片显示肝细胞中增加的微泡和巨泡脂肪沉积。与普通组相比，脂肪沉积面积(油红-阳性区域)百分比在媒介物组中增加(普通：0.97±1.53％，媒介物：23.57±6.52％)。与媒介物组相比，脂肪沉积面积倾向于在替米沙坦组中降低(替米沙坦：17.29±7.66％)。脂肪沉积面积在每日两次给药的1mg/kg、3mg/kg，和10mg/kg组中降低(1mg/kg(BID)：18.47±5.22％，3mg/kg(BID)：19.53±4.64％，10mg/kg(BID)：23.31±9.18％，30mg/kg(QD)：22.30±9.59％)。与普通组相比，肝切片的F4/80免疫染色揭示肝小叶区域中的F4/80+细胞的数量和尺寸在媒介物组中明显增加。与普通组相比，炎症面积(F4/80-阳性区域)百分比在媒介物组中显著增加(普通：1.40±0.35％，媒介物：3.57±0.88％)。在媒介物组与任何其它组之间炎症面积并无明显差异(替米沙坦：3.84±0.86％，1mg/kg(BID)：3.67±0.91％，3mg/kg(BID)：3.47±0.65％，10mg/kg(BID)：3.82±0.57％，30mg/kg(QD)：3.90±0.78％)。对于BID剂量给药，化合物A的处理以剂量依赖方式降低血浆总胆固醇水平(图10)并且改善NAS。此外，在3mg/kg(BID)和10mg/kg(BID)剂量的化合物A组中全血HbA1c水平得以降低。(图9)化合物A的处理改善葡萄糖和脂质代谢，其体现在全血HbA1c水平和血浆总胆固醇水平的降低。NAS的改善可归因于小叶炎症和肝细胞气胀的改变，与媒介物组相比，其均在3mg/kg(BID)和10mg/kg(BID)剂量化合物A组中降低。因为NAS是评价NASH(SanyalAJ.等人，Hepatology，2011；54:344)活性的临床终点之一，在治疗组中观察到的变化表明化合物A的潜在临床效力是抗-NASH治疗性的。如附图7和8所示，化合物A降低NAFLD活性的复合(图7)和单独组成部分(小叶炎症、脂肪变性、肝细胞气胀)(图8)。另一方面，QD剂量给药化合物A的处理并未显示用BID剂量给药化合物A所发现的全血HbA1c和NAS的明显改善，尽管其显著降低血浆总胆固醇水平至BID剂量给药化合物A的相似程度。这可以是由于药代动力学例如小鼠或其它啮齿类中的药代动力学。这些结果表明化合物A的定量给药频率适于小鼠的BID定量给药，其可以预测药物代谢速率较慢的人类或其它较大动物种类中的每日给药。此外，化合物A显示抗-NASH效果和葡萄糖和脂质代谢的改善。援引加入本文提及的全部公开和专利、包括下文所列的那些项目通过援引全部并入本文，用于全部意图，就如同各自单独公开或专利特别且单独地通过援引加入那样。在冲突的情况下，以本申请为准，包括本文中的任何定义。等价方式虽然本发明的特定实施方式已加以讨论，上述说明书是示例性而非限制性的。在参阅本说明书之后，本发明的许多变化对本领域技术人员来说是明显的。本发明的全部范围应取决于所附权利要求及其等价方式的全部范围，和具有所述变化的说明书。除非另有指定，说明书和权利要求中所用的表达成分、反应条件等的全部数字应理解为在全部情况中都用术语"约"加以限定。相应地，除非相反指出，本说明书和所附权利要求中的数字参数是近似值，其可以取决于本发明致力于获得的所希望特性而变化。当前第1页1 2 3