三嗪类放射性药物和放射性显影剂的制作方法

本申请要求2013年1月14日提交的美国临时专利申请第61/752,350号的权益和2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/785,788号的权益，这两个美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明的技术总体上涉及放射性药物领域及其作为示踪剂、显影剂在核医学中的应用以及在治疗各种不同的疾病状态方面的应用。

背景技术：

许多肿瘤都会表达一些独特的蛋白质，这些独特的蛋白质是恶性肿瘤和不良预后的指示剂。这些蛋白质在肿瘤细胞表面的表达提供了将这些蛋白质用作诊断癌症病症的标志物以评估癌症病症的进展以及将这些蛋白质用作放射性治疗剂的递送靶点的独特机会。选择性地与特定肿瘤细胞表面蛋白结合的放射性分子提供了在无创条件下使肿瘤成像并且治疗肿瘤的引入注目的途径。具体而言，本发明提供放射性标记的配体，该配体特异性结合前列腺特异性膜抗原(PSMA)蛋白，并且该配体在许多癌细胞上过表达，从而用作表达PSMA的癌细胞的放射性疗法的药剂或显影剂。

目前已有超过百万的男士患有前列腺癌，据估计，在60岁至80岁的六位美国男士中就有一位患有该疾病。每年诊断出超过300,000例的前列腺癌新病例并且前列腺癌的致死率仅次于肺癌，位列第二。全球目前花费大约二十亿美元用于治疗前列腺癌的手术、放疗和药物。目前没有用于前列腺癌的复发、转移、不依赖于雄激素的前列腺癌的有效疗法。本领域目前亟需能够使前列腺癌快速显像以及为了治疗目的特异性靶向该癌组织的新药剂。

人前列腺特异性膜抗原(PSMA)，也称为叶酸水解酶1(FOLH1)，是跨膜、750氨基酸II型糖蛋白，其主要在正常人前列腺组织的上皮细胞中表达，但是在前列腺癌(包括转移性疾病)中被上调。PSMA是与聚γ谷氨酸叶酸的具有反应性的独特外肽酶，PSMA能够按顺序除去聚γ谷酰基的末端。因为PSMA几乎在所有前列腺癌中表达并且其表达在不良分化的、转移的和激素抵抗性癌症中进一步提高，所以PSMA是用于前列腺成像和治疗的非常引人注目的靶点。因此，研发与PSMA发生相互作用并且带有合适的放射性核素的配体可提供有望用于检测、治疗和监控前列腺癌的新方法。

由抗PSMA单克隆抗体(mAb)7E11形成的放射性-免疫偶联物(称为PROSTASCINT扫描)目前正被用于诊断前列腺癌的转移和复发。最近，与PSMA的细胞外结构域结合的且具有放射性核素的单克隆抗体表现出在动物的PSMA阳性前列腺肿瘤模型中累积。然而，使用单克隆抗体进行诊断和肿瘤检测已受到单克隆抗体在实体肿瘤中较低的渗透性的限制。因此，使用低分子量放射性药物化合物进行肿瘤检测有望被开发作为替代单克隆抗体的放射性偶联物的潜在的诊断和放射性治疗的可选方式。

采用放射性药物选择性靶向癌细胞用于成像或治疗目的存在一些问题。本领域已知多种放射性核素可用于放射性成像或癌症的放疗，包括¹¹¹In,⁹⁰Y,⁶⁸Ga,¹⁷⁷Lu,^99mTc,¹²³I和¹³¹I。最近，含有连接至放射性核素-络合物的谷氨酸-尿素-谷氨酸(GUG)或谷氨酸-尿素-赖氨酸(GUL)识别元素的一些化合物已表现出对PSMA具有高亲和性。重要地是，本发明的发明人发现GUL-放射性核素偶联物和GUG-放射性核素偶联物的亲和力至少部分依赖于将GUL或GUG基团连接至放射性核素络合物的连接体或间隔体的化学特性和尺寸。

本发明着眼于GUL-放射性络合物或GUG-放射性络合物，这两种放射性络合物具有一个或多于一个任选地取代的三嗪基团，该基团作为将GUL或GUG基团偶联至放射性络合物的连接体的一部分。更加具体而言，本发明研究了这些基于三嗪的连接体的结构-功能活性，例如，通过研究结合亲和性和连接体长度之间的关系以及结合亲和性和连接体中任选地取代的三嗪基团(例如，哌嗪基-三嗪-对氨基苄基基团)的位置之间的关系来研究这些基于三嗪的连接体的结构-功能活性。而且，本发明描述了合成基于三嗪的放射性药物的方法以及表征和使用本发明的GUL-放射性核素和GUG-放射性核素偶联物诊断和治疗癌症的方法。

技术实现要素：

本发明涉及具有与放射性核素螯合基团连接的PSMA靶向基团的化合物以及本发明的化合物的放射性核素络合物。更加具体而言，本发明的技术着眼于化合物的合成和应用以及本发明的化合物的放射性核素络合物的合成和应用，所述化合物遵循如下通式结构：[PSMA识别基序]-连接体-[放射性核素螯合基团]。如下文中进一步描述的，本发明的化合物及其放射性核素络合物包括连接体内的1,3,5-三嗪基团。1,3,5-三嗪基团的并入因其提供三个用于PSMA识别基序和放射性核素螯合基团的连接位点而具有优势并且还改善了本发明的化合物及其放射性核素络合物的药代动力学性质。

本发明还提供本发明的化合物及其放射性核素络合物的药学上可接受的制剂。所述制剂适用于治疗多种疾病病症，包括但不限于：前列腺癌、乳腺癌、直肠结肠癌、脑癌、肺癌、肝癌、子宫内膜癌、骨癌、卵巢癌、睾丸癌、皮肤癌、胰腺癌、子宫癌、子宫颈癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、头颈癌或肾癌。

因此，在一种实施方式中，本发明提供根据通式I的化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐或酯。

在通式I中，A是(CHR¹)m或C(O)并且W选自下列基团：–C(O)–(CH2)p-；-C(O)[-CH2-CH2-O]n-,-[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-,–C(O)-[CH(R³)t]q-,-(CH2)m-O-(CH2)n-,-(CH2)m-S-(CH2)n-,-(CH2)m-S(O)-(CH2)n-,-(CH2)m-S(O)2-(CH2)n-,以及-(CH2)m-NRa-(CH2)n-。取代基Y选自：–NH-,-NR²-,或而通式I中的X选自：–(C1-C10)亚烷基-(C3-C10)亚芳基,-(C3-C10)亚芳基,-(C3-C10)亚芳基–(C1-C10)亚烷基-,亚苯基,–(C1-C10)亚烷基-(C3-C10)环亚烷基,-(C3-C10)环亚烷基,或-(C3-C10)环亚烷基–(C1-C10)亚烷基-。

通式I中的R¹和R²可分别独立地选自：H,-(C1-C10)烷基,–C(O)-(C1-C10)烷基,苯甲基,-(C3-C10)环烷基,或-(C3-C10)芳基。对于通式I的化合物而言，R^a和R^b分别独立地选自下列基团：H,-OH,-(C1-C10)烷基,-[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T,–C(O)-(C1-C10)烷基,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-Z,苯甲基,-(C3-C10)环烷基,-(C3-C10)芳基-(C1-C10)亚烷基,-(C3-C10)芳基,卤代-(C1-C10)烷基,羟基-(C1-C10)烷基,-NH--(C1-C10)烷基,以及-(C1-C10)亚烷基-NR^dR^e-,或者R^a和R^b以及与其键合的氮一同形成(C3-C6)-杂芳基或(C3-C6)-杂环烷基，(C3-C6)-杂芳基或(C3-C6)-杂环烷基可进一步包含选自N,S或O的一个或多于一个杂原子。

通式I中的Z选自：–OH,-O(C1-C10)烷基,并且，取代基R^c可选自：-OH,-O(C1-C10)烷基,-O苯甲基,-O(C3-C10)环烷基,-O(C3-C10)芳基,-O-(C1-C10)亚烷基-(C3-C10)芳基,或-O-(C1-C10)亚烷基--(C3-C10)环烷基。

对于通式I的化合物而言，R³选自：H,卤素,-OH,-NH2,–(CH2)p-COOH,或–(CH2)p-NH2,取代基T选自：–H,–OH,-COOH,或–NR^dR^e并且R^d和R^e分别独立地选自：H,化学键,-OH,-(C1-C10)烷基,或-(C3-C10)杂芳基-(C1-C10)亚烷基。通式I中的下标m,n,p,q,t和r分别独立地为0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；并且基团D选自：

通式I中的任何烷基、亚烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、环烷基、环亚烷基、杂环烷基或杂环亚烷基被1个、2个或3个选自下列基团的取代基任选地取代，所述基团选自：-(C1-C10)烷基,-(C1-C10)卤代烷基,-(C1-C10)氨基烷基,-(C1-C10)亚烷基-COOH,-(C1-C10)羟基烷基,-OH,卤素,-NH2,-COOH,–C(O)-(C1-C10)烷基,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-X,-NH--(C1-C10)烷基,以及-(C1-C10)亚烷基-NR^dR^e-,和–NR^dR^e。根据这些定义，对于通式I的化合物而言，X is亚苯基，r是1并且D是

本发明还提供通式II的化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐或酯，以及它们药学上可接受的制剂，所述制剂作为用于治疗与不受控的细胞增殖有关的各种不同的疾病状态的治疗剂。

在通式II中，A是(CHR¹)m或C(O)并且取代基W选自下列基团：–C(O)–(CH2)p-；-C(O)[-CH2-CH2-O]n-,-[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-,–C(O)-[CH(R³)t]q-,-(CH2)m-O-(CH2)n-,-(CH2)m-S-(CH2)n-,-(CH2)m-S(O)-(CH2)n-,-(CH2)m-S(O)2-(CH2)n-,和-(CH2)m-NRa-(CH2)n-。

通式II中的基团Y选自：–NH-,-NR²-,同时变量R¹和R²分别独立地选自：H,-(C1-C10)烷基,–C(O)-(C1-C10)烷基,苯甲基,-(C3-C10)环烷基,或-(C3-C10)芳基。

在通式II中，R^a和R^b分别独立地选自下列基团：H,-OH,-(C1-C10)烷基,-[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T,–C(O)-(C1-C10)烷基,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-Z,苯甲基,-(C3-C10)环烷基,-(C3-C10)芳基-(C1-C10)亚烷基,-(C3-C10)芳基,卤代-(C1-C10)烷基,羟基-(C1-C10)烷基,-NH--(C1-C10)烷基,以及-(C1-C10)亚烷基-NR^dR^e-。可选地，R^a和R^b以及与其键合的氮一同形成(C3-C6)-杂芳基或(C3-C6)-杂环烷基，(C3-C6)-杂芳基或(C3-C6)-杂环烷基可进一步包含选自N,S或O的一个或多于一个杂原子。

通式II中的Z选自：–OH,-O(C1-C10)烷基,并且取代基R^c选自：-OH,-O(C1-C10)烷基,-O苯甲基,-O(C3-C10)环烷基,-O(C3-C10)芳基,-O-(C1-C10)亚烷基--(C3-C10)芳基,或-O-(C1-C10)亚烷基--(C3-C10)环烷基。

对于通式II的化合物而言，R³选自：H,卤素,-OH,-NH2,–(CH2)p-COOH,或–(CH2)p-NH2,T选自：–H,–OH,-COOH,或–NR^dR^e，并且R^d和R^e分别独立地选自：H,化学键,-OH,-(C1-C10)烷基,或-(C3-C10)杂芳基-(C1-C10)亚烷基。

通式II中的任何烷基、亚烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、环烷基、环亚烷基、杂环烷基或杂环亚烷基可被1个、2个或3个选自下列基团的取代基任选地取代，所述基团选自：-(C1-C10)烷基,-(C1-C10)卤代烷基,-(C1-C10)氨基烷基,-(C1-C10)亚烷基-COOH,-(C1-C10)羟基烷基,-NH2,-COOH,–C(O)-(C1-C10)烷基,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-X,-NH--(C1-C10)烷基,以及-(C1-C10)亚烷基-NR^dR^e-和–NR^dR^e，并且下标m,n,p,q,t和x分别独立地为0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10。

对于通式II的化合物而言，A是(CH2)m,W是–C(O)–(CH2)p-并且Y是–NH-或在一种实施方式中，A是(CH2)2,W是-C(O)-(CH2)7-或-C(O)-(CH2)10-并且Y是R^a和R^b分别独立地为氢或甲基并且取代基R^c是–OH。

在一种实施方式中，R^a和R^b以及与其键合的氮一同形成(C3-C6)-杂环烷基，例如，选自下列的基团：哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、异噻唑烷、异恶唑烷、吡咯烷、咪唑烷、噻唑烷、恶唑烷或4-(哌啶-4-基)丁酸。

对于一些其他通式II的化合物而言，R^a是-H并且R^b是其中，基团R^d和R^e分别独立地为-(C3-C10)杂芳基-(C1-C10)亚烷基，例如

本发明的技术还包括包含放射性核素和通式I或通式II的化合物的金属络合物。所使用的放射性核素选自：¹¹¹In,⁹⁰Y,⁶⁸Ga,⁶⁴Cu ¹⁵³Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁷Gd,⁵⁹Fe,²²⁵Ac,²¹²Bi,²¹³Bi,⁵⁵Co,⁶⁷Cu,¹⁶⁵Dy,¹⁶⁶Ho,¹⁹²Ir,²²³Ra,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁰⁵Rh,²¹²Pb,²¹³Pb,¹⁴⁹Tb,²²⁷Th,¹⁵³Sm,⁸⁹Sr,^117mSn,¹⁶⁹Yb,⁹⁰Y,⁸⁶Y,⁸⁹Zr和¹⁷⁷Lu。

本发明还提供通式I或通式II的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药以及通式I或通式II的化合物的放射性核素络合物。

通式I或通式II的化合物的放射性核素络合物及其药学制剂用于获得放射性显像图像或用于治疗多种疾病和病症，所述疾病或病症包括但不限于：前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、肺癌、肝癌、子宫内膜癌、骨癌、卵巢癌或肾癌。

在一种实施方式中，本发明提供一种获得表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)的一种或多于一种组织的放射性显像图像的方法，所述方法包括(a)使表达PSMA的一种或多于一种组织与包含放射性核素和通式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的金属络合物接触；

以及(b)记录一种或多于一种组织的放射性显像图像。

根据该方法,通式III中的取代基G是L选自：–NH-(C1-C10)亚烷基-,–NH-(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–C(O)-(C1-C10)亚烷基-,–C(O)-(C1-C10)亚烷基-C(O)-或-C(O)-(C1-C10)亚烷基并且R^a和R^b分别独立地选自：H,-OH,-(C1-C10)烷基,-[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T,–C(O)-(C1-C10)烷基,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-Z,苯甲基,-(C3-C10)环烷基,-(C3-C10)芳基-(C1-C10)亚烷基,-(C3-C10)芳基,卤代-(C1-C10)烷基,羟基-(C1-C10)烷基,-NH--(C1-C10)烷基,和-(C1-C10)亚烷基-NR^dR^e-。

对于一些通式III的化合物而言，R^a和R^b和与其键合的氮一同形成(C3-C6)-杂芳基或(C3-C6)-杂环烷基，其可进一步包括选自N,S或O的一个或多于一个杂原子。

通式III中的取代基Z选自：–OH,-O(C1-C10)烷基,取代基R^d和R^e分别独立地选自：H,化学键,-OH,-(C1-C10)烷基,或-(C3-C10)杂芳基-(C1-C10)亚烷基，并且下标n是选自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10的整数。

根据一种实施方式，如上所述，本发明提供作为治疗剂用于治疗诊断患有癌症(例如前列腺癌)的受治者的通式I或通式II的化合物的放射性核素络合物。根据本发明的方法的治疗通过将治疗有效量的前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合络合物给药于受治者来完成，所述前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合络合物包括三嗪连接体，并且相对于不表达PSMA的组织，能够滞留在表达PSMA的肿瘤组织中持续较长的时间间隔。

附图说明

图1举例说明根据本发明在LNCap异种移植小鼠体内(2S)-2-(3-(1-羧基-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-羧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一酰胺基)戊基)脲基)戊二酸的¹⁷⁷Lu络合物的组织生物分布。

图2举例说明根据本发明在LNCap异种移植小鼠体内(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一酰胺基)戊基)脲基)戊二酸的¹⁷⁷Lu络合物的组织生物分布。

图3举例说明根据本发明用作LNCap异种移植小鼠体内的对照的(21S,25S)-8,15,23-三氧-1-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)戊基氨基)-1硫代-2,7,16,22,24-五氮杂二十七烷-21,25,27-三羧酸的¹⁷⁷Lu络合物的组织生物分布。

图4举例说明根据本发明在LNCap异种移植小鼠体内的(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸的¹⁷⁷Lu络合物的组织生物分布。

图5举例说明(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸的¹⁷⁷Lu络合物体内抑制LNCaP肿瘤生长。

图6举例说明将(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸的⁶⁸Ga络合物给药于患有前列腺癌的受治者所获得的放射性显像图像。

具体实施方式

本领域存在两类放射性药物：(i)通过血流精确确定生物分布的，或通过灌注精确确定生物分布的并且靶向诸如血管小球过滤、吞噬作用、肝细胞清除和骨吸收之类的高容量系统的那些放射性药物；以及(ii)通过特异性酶或受体结合相互作用确定分布的那些放射性药物，所述相互作用是低容量位点。根据通式I或通式II的放射性药物属于第二类并且通过使用具有三嗪基团的连接体将放射性核素配位络合物与对PSMA蛋白具有选择性的生物活性分子偶联来合成。

术语“连接体”、“间隔体”、“连接体基团”或“间隔体基团”在本文中互换使用，并且是指跨接在两个其他识别的基团之间的基团或者将所述两个其他识别的基团隔开的基团。连接体或间隔体可以是化学键、有机基团或原子或者无机基团或原子。

在一些实施方式中，所述连接体或间隔体是任选地取代的(C1-C15)亚烷基,(C2-C15)亚烯基,(C2-C15)亚炔基基团,–C(O)-(C1-C15)亚烷基-,-C(O)-(C3-C15)亚芳基-(C1-C15)亚烷基-,-W-Y-(C3-C15)杂亚芳基-NH-X-(CH2)r-,或–C(O)-(C1-C15)亚烷基-Y-(C3-C15)杂亚芳基-NH-X-，其中，变量“W”，“X”和“Y”在下文中进一步描述。示例性的取代基包括但不限于：羧基、羧酸酯、羟基以及氨基(NR^aR^b)基团。对于一些实施方式而言，上述连接体中的(C1-C15)亚烷基可被(C1-C15)多元醇替代，所述(C1-C15)多元醇例如聚乙二醇(PEG)基团。示例性的连接体或间隔体在说明书和实施例中举例说明，但不限于此。

方便起见，在此定义本文以及后附的权利要求中所使用的一些术语。

本文使用的“约”可被本领域普通技术人员理解并且基于其所使用的上下文语境可在一定程度上发生改变。如果使用了对本领域普通技术人员而言含义不清楚的术语的话，那么在使用“约”的上下文语境中，“约”是指特定术语的正负10％。

本文举例说明描述的实施方式可在不存在任何要素或多个要素，不存在某种限定或多个限定的条件下适当地实施，其未在本文中具体公开。因此，可广泛地读到例如术语“包含”、“包括”、“含有”等等，而不受任何限制。此外，本文使用的术语和表达式已用作描述性术语，而不受限制，无意在使用这些术语和表达式时排除所显示和所描述的特征或其一部分的任何等同物，但是应当理解的是，在本发明要求保护的技术方案的范围内可能产生各种不同的改变。此外，词组“基本由……构成”可被理解成包括具体记载的那些要素以及本质上不影响所要求保护的技术方案的基本特征和新特征的那些额外的要素。词组“由……构成”排除任何没有说明的要素。

在描述要素(尤其是在后附的权利要求书中)的上下文中使用术语“a”、“an”和“the”以及类似的指代物可解释为覆盖单数和复数形式，除非本文另有其他说明或上下文中有明显的矛盾。

本文使用的术语“亲脂性基团”和“亲脂性部分”是指相对于极性或水性环境，对非极性或非水性环境具有更高的亲和性的基团、部分或取代基。例如，Merriam Webster在线字典定义了“亲脂性”是“对脂质(例如脂肪)具有亲和性”。示例性的亲脂性部分包括脂肪族烃自由基(例如，烷基自由基)，芳香族烃自由基和长链酰基自由基；它们均具有随着组成碳数的增加而增加的亲和性。总体上，在标准辛醇/水分配系数确定规程中，将亲脂性部分加至特定化合物中可增加化合物对辛醇的亲和性；该规程可用于测量化合物的相对疏水性(亲脂性)和亲水性。

术语“配体”是指以一些方式与另一物种发生相互作用的物种。在一个实施例中，配体可以是路易斯碱，该路易斯碱能够形成路易斯酸的配位键。在其他实施例中，配体通常是有机物种，其与金属离子形成配位络合物。在生物化学和药理学中，配体是与生物分子形成络合物以用于生物目的的物质(通常是小分子)。从狭义上来说，配体是信号触发分子，其结合至靶蛋白上的位点。所述结合通过分子间作用力发生，所述分子间作用力例如，离子键、氢键和范德华力。

术语“螯合剂”是指分子，通常为有机分子，并且通常是路易斯碱，所述螯合剂具有两个或多于两个可供给金属离子的未共享电子对。所述金属离子通常与螯合剂的两个或多于两个电子对配位。术语“双齿螯合剂”、“三齿螯合剂”和“四齿螯合剂”是本领域已知的并且是指分别具有两个、三个和四个电子对的螯合剂，所述电子对可易于同时供给给与螯合剂配位的金属离子。通常，螯合剂的电子对与单个金属离子形成配位键，然而，在一些实施方式中，螯合剂可与多于一个金属离子形成配位键，可能具有多种配位模式。

术语“配位”是指一个多电子对供体与一个金属离子发生配位键合(配位)的相互作用。

术语放射性核素是指带有不稳定核素的原子，所述不稳定核素是由过多能量所表征的核素，所述过多能量可传递给原子核内新产生的放射性颗粒或原子的电子。放射性核素可经历放射性衰减并且在放射性衰减过程中放射出亚原子电离颗粒。示例性的亚原子电离颗粒是α-颗粒、β-颗粒和γ-颗粒，但不限于此。示例性的放射性核素包括但不限于属于镧系、锕系以及过渡金属的放射性同位素的元素。示例性的放射性核素可包括但不限于：¹¹¹In,⁹⁰Y,⁶⁸Ga,⁶⁴Cu ¹⁵³Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁷Gd,⁵⁹Fe,²²⁵Ac,²¹²Bi,²¹³Bi,⁵⁵Co,⁶⁷Cu,¹⁶⁵Dy,¹⁶⁶Ho,¹⁹²Ir,²²³Ra,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁰⁵Rh,²¹²Pb,²¹³Pb,¹⁴⁹Tb,²²⁷Th,¹⁵³Sm,⁸⁹Sr,^117mSn,¹⁶⁹Yb,⁹⁰Y,⁸⁶Y,⁸⁹Zr和¹⁷⁷Lu。然而，术语不限于这四种放射性核素。

Fmoc是化学基团芴基甲氧基羰基的缩写。

本文使用的词组“有效量”或“治疗有效量”是指以应用于任何医学治疗方法的合理的效益/风险比例在动物的至少细胞亚群中有效产生一些期望的治疗作用的化合物、物质或包含本发明的化合物的组合物或者其他活性成分的量。本发明的化合物的治疗有效量是指单独的治疗剂的量，或与其他治疗剂联合的治疗剂的量，该治疗有效量在治疗或预防疾病方面提供治疗益处。与本发明的化合物联合使用的术语可包括改善总体疗效、减轻或避免疾病的症状或病因或提高另一治疗剂的疗效或与另一治疗剂的协同作用的量。

本文使用的术语“治疗(treating或treatment)”意在包括诊断、预防、治疗和治愈。接受这种治疗的患者是有此需要的任何动物(包括灵长类动物，尤其是人类)以及诸如马、牛、猪和羊之类的其他哺乳动物；以及一般的家禽和宠物。

本文使用的词组“药学上可接受的”是指在充分的医学判断范围内适用于接触人体和动物体组织而不会产生过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比例相当的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

本文使用的词组“药学上可接受的载体”是指涉及将目标化合物从一个器官或身体的一部分携带或输送至另一器官或身体的一部分的药学上可接受的物质、组合物或载剂，例如，液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封物质。每种载体必须是在与制剂的其他成分相容并且不会对患者有害的意义上的“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖类，例如，乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如，玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和纤维素乙酸酯；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如，可可脂和栓剂石蜡；(9)油类，例如，花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；(10)二醇，例如，丙二醇；(11)多元醇；例如，甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如，氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯，聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及(22)在药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。

“药学上可接受的盐”是本发明的化合物的药学上可接受的有机酸盐或有机碱盐或者无机酸盐或无机碱盐。代表性的药学上可接受的盐包括，例如，碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，可水溶的和不可水溶的盐，例如，醋酸盐、安索酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、二乙磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫脲盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月硅酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)，泛酸盐、磷酸盐/双磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电荷的原子。在这种情况下，所述药学上可接受的盐可具有多个平衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多于一个带电荷的原子和/或一个或多于一个平衡离子。

本文使用的词组“肠胃外给药”和“以肠胃外的方式给药”是指不同于肠道内给药和局部给药的的给药模式，其通常通过注射给药，并且包括但不限于：静脉内注射和输注、肌肉内注射和输注、动脉内注射和输注、鞘内注射和输注、囊内注射和输注、框内注射和输注、心内注射和输注、真皮内注射和输注、腹膜内注射和输注、经气管注射和输注、皮下注射和输注、表皮下注射和输注、关节内注射和输注、囊下注射和输注、蛛网膜下注射和输注、脊柱内注射和输注以及胸骨内注射和输注。

本文使用的词组“全身给药”、“以全身的方式给药”、“外周给药”以及“以外周方式给药”是指以不同于直接给药于中枢神经系统的方式给药化合物、药物或其他物质，以使所述化合物、药物或其他物质进入患者全身体系并且由此进行代谢以及其他类似过程，例如，皮下给药。

“患者”包括动物，例如，人类、牛、马、绵羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子或豚鼠。动物可以是诸如非灵长类和灵长类(例如，猴子和人类)之类的哺乳动物。在一种实施方式中，患者是人类，例如，人类婴儿，儿童，青少年或成人。

术语“前药”是指药物的前体，该前体是在给药于患者之后必须通过代谢过程经历化学转化而随后变成活性药理学试剂的化合物。根据通式I的化合物的示例性的前药是酯类，优选烷基酯类或脂肪酸酯类。

术语“杂原子”是指不同于碳或氢的任何元素的原子。示例性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。

总体而言，“取代的”是指在下文定义的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、芳基、亚芳基、环烷基或环亚烷基基团中，其中所包含的氢原子的一个或多于一个化学键被非氢原子或非碳原子的化学键替代。取代的基团还包括其中碳原子或氢原子的一个或多于一个化学键被杂原子的一个或多于一个化学键替代的基团，所述化学键包括双键或三键。因此，取代的基团可被一个或多于一个取代基取代，除非另有说明。在一些实施方式中，取代的基团被1个、2个、3个、4个、5个或6个取代基取代。取代基的实例包括：卤素(即，F，Cl，Br和I)，羟基；烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，芳烷氧基，杂环氧基和杂环烷氧基；羰基(氧)；羧基；酯；氨基甲酸酯；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜类；磺酰基；磺酰胺；胺类；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；尿素；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫代氰酸酯；氰酸酯；硫代氰酸酯；亚胺；硝基；腈(即，CN)，卤代烷基，氨基烷基，羟基烷基，环烷基，等等。

烷基包括直链和支链烷基，该烷基具有1个至12个碳原子，通常具有1个至10个碳原子，在一些实施方式，该烷基具有1个至8个、1个至6个或1个至4个碳原子。直链烷基的实例包括如下基团，例如，甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基以及n-辛基。支链烷基的实例包括，但不限于：异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基基团。烷基基团可以是取代的或未取代的。除非另外指定了碳原子数，“低级烷基”是指如上所定义的烷基，但是在其骨架结构中具有1个至约10个碳原子，可选地具有1个至约6个碳原子。类似地，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似的链长度。

术语“亚烷基”和“取代的亚烷基”分别是指二价烷基和二价取代的烷基。亚烷基的实例包括但不限于：亚乙基(-CH2-CH2-)。“任选地取代的亚烷基”是指亚烷基或取代的亚烷基。

术语“烷基羰基”或“亚烷基羰基”是指其中C1-C8烷基中亚甲基中的至少一个被C(O)基团替代的–(C1-C8)烷基-C(O)-或-C(O)–(C1-C8)烷基-基团。代表性的实例包括但不限于：乙酰基、丙酰基和CH3(CH2)2C(O)-基团,或–CH2(CH2)2C(O)-。

术语“环状烷基”或“环烷基”是指具有3个至14个碳原子但不具有环杂原子的饱和的或部分饱和的非芳香族环状烷基基团，并且该环状烷基基团具有单个环或多个环，包括稠合的和桥接的环系统。环烷基基团可以是取代的或未取代的。环烷基或环状烷基基团包括环中具有3个至14个碳原子的单环烷基、双环烷基或三环烷基，或者在一些实施方式中，所述单环烷基、双环烷基或三环烷基具有3个至12个碳原子、3个至10个碳原子、3个至8个碳原子或3个至4个、5个、6个或7个碳原子。示例性的单环环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。双环系统和三环系统包括桥接的环烷基和稠合的环，例如，但不限于：双环[2.1.1]己烷，金刚烷基，十氢萘基，等等。

“环亚烷基”是具有3个至14个碳原子且不具有环杂原子的二价饱和的或部分饱和的非芳香族环烷基基团。

烯基包括上面所定义的直链和支链以及环烷基基团，除了在两个碳原子之间存在至少一个双键。因此，在一些实施方式中，烯基基团具有2个至约12个碳原子，在其他实施方式中，具有2个至10个碳原子，在其他实施方式中，具有2个至8个碳原子。实例包括但不限于：乙烯基，烯丙基，-CH＝CH(CH3),-CH＝C(CH3)2,-C(CH3)＝CH2,-C(CH3)＝CH(CH3),-C(CH2CH3)＝CH2,环己烯基，环戊烯基，环己二烯基，丁二烯基，戊二烯基以及己二烯基，等等。烯基基团可以是取代或未取代的。代表性的取代的烯基基团可以是单取代的或多于一次取代的，例如但不限于：由取代基(例如上文所列的那些取代基)单取代的、双取代的或三取代的。

术语“亚烯基”是指二价烯基。亚烯基的实例包括但不限于：亚乙烯基(-CH＝CH-)及其立体异构体和构型异构体形式。“取代的亚烯基”是指二价取代的烯基。“任选地取代的亚烯基”是指亚烯基或取代的亚烯基。

“炔”或“炔基”是指具有指定的碳原子数以及至少一个三键的直链和支链不饱和烃。(C2-C8)炔基基团的实例包括但不限于：乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔和4-辛炔。炔基基团可以是未取代的或被下文定义的一个或多于一个取代基任选地取代的。

术语“亚炔基”是指二价炔基。亚炔基的实例包括但不限于：乙亚炔基、丙亚炔基。“取代的亚炔基”是指二价取代的炔基。

芳基基团是不包含杂原子的环状芳香族烃。芳基基团包括单环、双环和多环系统。因此，芳基基团包括但不限于：苯基、甘菊环基(azulenyl)、并庚间三烯基(heptalenyl)、亚联苯基(biphenylenyl)、二环戊二烯并苯基(indacenyl)、芴基、菲基(phenanthrenyl)、三亚苯基、芘基、并四苯基(naphthacenyl)、基(chrysenyl)、联苯基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基(pentalenyl)和萘基。在一些实施方式中，芳基基团包含6个至14个碳原子，在其他实施方式中，芳基基团在基团的环部分包含3个至12个或者甚至3个至10个碳原子。芳基基团包括取代的和未取代的芳基基团。取代的芳基基团可以是单取代的或多于一次取代的。例如，单取代的芳基基团包括但不限于：可被取代基(例如上文列举的那些取代基)取代的2,3-,4-,5-,或6-取代的苯基或萘基基团。

“亚芳基”是指二价芳基，并且“取代的亚芳基”是指二价取代的芳基。“任选地取代的亚芳基”是指亚芳基或取代的亚芳基。示例性的亚芳基基团是亚苯基。

“杂环烷基”是指具有5个至14个原子的饱和的或不饱和的非芳香族单环、双环、三环或多环环体系，其中，环中的1个至3个碳原子被O,S或N杂原子替代。杂环烷基任选地与5元至6元苯并或杂芳基稠合并且包括氧化的S或N，例如，亚磺酰基、磺酰基和三环氮的N-氧化物。杂环烷基环的连接点是碳或杂原子，以维持稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于：吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。

“任选地取代的杂环烷基”是指被1个至3个取代基(例如，1个、2个或3个取代基)取代的杂环烷基，该杂环烷基连接在任何可使用的原子上以产生稳定的化合物，其中，取代基是本文所述的。

“环烷基”是指单环、双环、三环或多环、3元至14元环体系，该环体系是饱和的、不饱和的或芳香族的。环烷基基团可通过任何原子连接。环烷基还涉及稠合的环，其中，环烷基与上文所述的芳基或杂芳基环稠合。环烷基的代表性实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基基团可以是未取代的或被下文所描述的一个或多于一个取代基任选地取代的。

术语“环亚烷基”是指二价环烷基。术语“任选地取代的环亚烷基”是指被1个至3个取代基(例如，1个、2个或3个取代基)取代的环亚烷基，该环亚烷基连接在任何可使用的原子上以产生稳定的化合物，其中，所述取代基是本文所述的。

术语“(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基”是指二价亚烷基，其中，C1-C6亚烷基基团中的一个或多于一个氢原子被(C3-C14)芳基基团替代。(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基的实例包括但不限于：1-苯基亚丁基、苯基-2-亚丁基、1-苯基-2-甲基亚丙基、苯基亚甲基、苯基亚丙基和萘基亚乙基。

术语“(C1-C10)亚烷基-(C3-C14)亚芳基”是指二价亚芳基，其中，C3-C14亚芳基中的一个或多于一个氢原子被(C1-C10)烷基基团替代并且其中烷基基团的氢中的一个被另一基团替代。(C1-C10)亚烷基-(C3-C14)亚芳基的实例包括但不限于：亚丁基-4-亚苯基、亚丙基-2-亚苯基和1-[2-甲基亚丙基]亚苯基。

术语“(C3-C14)亚芳基-(C1-C10)亚烷基”是指二价亚烷基，其中，C1-C10亚烷基中的一个或多于一个氢原子被二价(C3-C14)亚芳基基团替代。示例性的(C3-C14)亚芳基-(C1-C10)亚烷基基团包括但不限于：亚苯基-4-亚丁基、亚苯基-2-亚丁基以及亚苯基-1-[2-甲基亚丙基]。

芳烷基是其中烷基的氢或碳键被上述芳基的化学键替代的上文所定义的烷基基团。在一些实施方式中，芳烷基包含7个至20个碳原子，7个至14个碳原子或7个至10个碳原子。

“杂环基”或“杂环烷基”是指包含3个或更多个环成员的非芳香族环化合物，其中，一个或多于一个环碳原子被杂原子替代，所述杂原子例如但不限于：N,O和S。在一些实施方式中，杂环基团包括3个至20个环成员，而其他这种基团具有3个至6个、3个至10个、3个至12个或3个至15个环成员。杂环基团包括不饱和的、部分饱和的和饱和的环体系，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。杂环基团可以是取代的或未取代的。杂环基团包括但不限于：氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷(oxathiane)、二氧基(dioxyl)、二噻烷基(dithianyl)、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫杂环己二烯基(dihydrodithiinyl)、二氢二亚硫酰基(dihydrodithionyl)、均哌嗪基(homoopiperazinyl)、奎宁环基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶二唑基、苯并恶嗪基、苯并二硫杂环己二烯基、苯并恶硫杂环己二烯基、苯并噻嗪基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喋呤基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧芑基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基以及四氢喹啉基。杂环基团可以是取代或未取代的。代表性的取代的杂环基团可以是单取代的或被例如但不限于吡啶基或吗啉基取代多于一次，取代的杂环基团是由各种不同的取代基(例如，上文所列的那些取代基)2-取代的、3-取代的、4-取代的、5-取代的或6-取代的或双取代的。

杂芳基基团是包含5个或多于5个环成员的芳香族环化合物，其中，一个或多于一个环碳原子被例如但不限于N,O和S的杂原子替代。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。杂芳基基团包括但不限于下列基团，例如：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。

术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的-O-烷基基团。例如，(C1-C10)烷氧基基团包括-O-甲基(甲氧基)，-O-乙基(乙氧基)，-O-丙基(丙氧基)，-O-异丙基(异丙氧基)，-O-丁基(丁氧基)，-O-仲丁基(仲丁氧基)，-O-叔丁基(叔丁氧基)，-O-戊基(戊氧基)，-O-异戊基(异戊氧基)，-O-新戊基(新戊氧基)，-O-己基(己氧基)，-O-异己基(异己氧基)和-O-新己基(新己氧基)。环烷氧基基团的实例包括但不限于：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，等等。烷氧基基团可以是取代或未取代的。

术语“碳环”是指其中每个环原子均为碳的芳香族或非芳香族环。

术语“硝基”是指-NO2。

术语“卤素”是本领域已知的并且是指-F，-Cl，-Br或–I；术语“巯基”是本领域已知的并且是指-SH；术语“羟基”是指-OH；以及术语“磺酰基”是本领域已知的并且是指“-SO2-”。“卤化物”是指卤素的对应的阴离子，“类卤化物”具有“Advanced Inorganic Chemistry(Cotton和Wilkinson编辑)”第560页所列举的定义。

术语“胺或氨基”是指-NR^dR^e基团，其中，R^d和R^e分别独立地是指氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基。当R^d和R^e连接至相同的氮原子时，它们可与氮原子联合形成5元、6元或7元环。例如，-NR^dR^e是指包括1-吡咯烷基、吡啶基或4-吗啉基环。

术语“酰胺基”是本领域已知的作为氨基取代的羰基并且包括可由通式-C(O)NR^dR^e基团表示的基团，其中，R^d和R^e是如上所定义的。

术语“腈或氰基”可互换使用并且是指-CN基团，该基团键合至杂芳基环、芳基环和杂环烷基环的碳原子。

术语“氨基烷基”是指(C1-C10)烷基基团中的一个或多于一个氢原子被NR^dR^e基团替代的(C1-C10)烷基基团，其中，R^d和R^e可以是相同的或不同的，例如，R^d和R^e分别独立地指氢、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C1-C8)卤代烷基以及(C1-C10)羟基烷基基团。氨基烷基基团的实例包括但不限于：氨基甲基、氨基乙基、4-氨基丁基和3-氨基丁基。

术语“卤代烷氧基”是指-O-(C1-C8)烷基基团中的一个或多于一个氢原子被卤素原子替代的-O-(C1-C8)烷基基团，所述卤素原子可以相同或可以不同。卤代烷基基团的实例包括但不限于：二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、4-氯丁氧基、3-溴丙氧基、五氯乙氧基和1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙氧基。

术语“羟基烷基”是指其中烷基基团的氢原子中的一个或多于一个被-OH基团替代的具有指定碳原子数的烷基基团。羟基烷基基团的实例包括但不限于：-CH2OH,-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH,-CH2CH2CH2CH2OH,-CH2CH2CH2CH2CH2OH,-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH以及它们的支链形式。

“羟基(hydroxyl或hydroxy)”是指-OH基团。

术语“羧基”和“羧酸酯”包括可由如下通式代表的一些基团：

其中，E是化学键或表示O或S，并且R^f和R^f’独立地为H、烷基、烯基、芳基或其药学上可接受的盐。当E是O，并且R^f是如上所定义的时，该基团在本文中被称为羧基，并且，具体而言，当R^f是氢，上述通式代表“羧酸”。总体而言，在明确表明由硫替代氧的情况下，通式表示“硫代羰基”基团。

取代基-CO2H可被生物电子等排体替换物替代，所述生物电子等排体替换物例如下列基团：

其中，R具有与本文所定义的R’和R”相同的定义。参见，例如，THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY(学术出版社:纽约,1996)中的第203页。

术语“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”是指具有与其连接的氧自由基的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基，等等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。“醚”还包括其中在给定基团中可存在多于一个醚基团或醚连接的聚醚。“醚”还包括环醚和冠醚，其中，醚连接存在于环状基团中。

术语“(C5-C14)芳基-(C1-C10)亚烷基”是指其中C1-C10亚烷基中的一个或多于一个氢原子被(C3-C14)芳基替代的二价亚烷基。(C3-C14)芳基-(C1-C10)亚烷基的实例包括但不限于：1-苯基亚丁基、苯基-2-亚丁基、1-苯基-2-甲基亚丙基、苯基亚甲基、苯基亚丙基和萘基亚乙基。

术语“(C5-C14)杂芳基-(C1-C10)亚烷基”是指其中C1-C10亚烷基中的一个或多于一个氢原子被(C3-C14)杂芳基替代的二价亚烷基。(C3-C14)杂芳基-(C1-C10)亚烷基的实例包括但不限于：1-吡啶基亚丁基、喹啉基-2-亚丁基和1-吡啶基-2-甲基亚丙基。

术语“-(C5-C14)杂亚芳基-(C1-C10)亚烷基”是指其中C1-C10亚烷基中的一个或多于一个氢原子被(C3-C14)杂芳基替代并且其中氢原子中的一个或(C3-C14)杂芳基的杂原子中的一个与另一基团(例如，(C1-C10)烷基)键合的二价亚烷基。

“苯甲基”是而，术语“苯亚甲基”是指二价苯甲基基团，其由如下结构表示：

卤素是指氯、溴、氟或碘。

每个表达式(例如烷基，m，n，等等)的定义当在任何结构中出现多于一次时，意在独立于其在相同结构中的其他位置的定义。

术语三氟甲磺酰基，甲苯磺酰基，甲磺酰基和全氟丁磺酰基分别是指三氟代甲磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基和全氟代丁磺酰基。术语三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和全氟丁磺酸酯是本领域已知的并且分别是指三氟代甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和全氟代丁磺酸酯以及含有这些基团的分子。缩写Me，Et，Ph，Tf，Nf，Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、全氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。由本领域普通技术人员中的有机化学家使用的更加综合性的缩写列表在Journal of Organic Chemistry每一卷的第一期列出，这种列表通常是标题为标准缩写列表的表格。

组合物中所包含的一些化合物可存在于特定几何异构体或立体异构体形式中。此外，化合物还可以是光学活性的。化合物还可包括顺反异构体，R-和S-对映异构体，非对映异构体，(D)-异构体，(L)-异构体及其外消旋混合物，以及它们的其他混合物。其他非对称碳原子可存在于诸如烷基之类的取代基中。例如，如果化合物的特定对映异构体是所期望的，那么可通过非对称合成来制备该化合物或采用手性佐剂通过衍生来制备该化合物，其中，对所得到的非对映异构体混合物进行分离并且裂解佐剂基团以提供纯的期望的对映异构体。可选地，在分子包含碱性官能团(例如，氨基)或酸性官能团(例如羧基)的情况下，由合适的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，随后对非对映异构体进行拆分，由此通过本领域熟知的分级结晶或层析法形成对映异构体，随后回收纯的对映异构体。

本文使用的词组“保护基团”是指保护潜在的反应性官能团不受不期望的化学转化的影响的临时取代基。这些保护基团的实例分别包括：羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、醛和酮的缩醛和缩酮。本领域已有保护基团化学的综述(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,第三版；Wiley:New York,1999)。

除非另有说明，“立体异构体”是指基本上不含化合物的另一立体异构体的化合物的一个立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物可基本上不含化合物的相反的对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物可基本不含化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含高于约80％重量的化合物的一个立体异构体和低于约20％重量的化合物的其他立体异构体，例如，化合物的一个立体异构体高于约90％重量，并且化合物的另一立体异构体低于约10％重量，或化合物的一个立体异构体高于约95％重量并且化合物的另一立体异构体低于约5％重量，或者化合物的一个立体异构体高于97％重量并且化合物的另一立体异构体低于约3％重量。

如果所描述的结构和该结构的给定的名称之间存在差异，那么以所描述的结构为准。此外，如果结构的立体化学或结构的一部分的立体化学没有以例如实线或虚线的形式显示，那么所述结构或所结构的一部分被解释为包含其所有立体异构体。

如上所述，本发明涉及根据通式I的化合物：

对于通式I的化合物而言，变量A是(CHR¹)m或C(O)并且W选自下列基团：–C(O)–(CH2)p-；-C(O)[-CH2-CH2-O]n-,-[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-,–C(O)-[CH(R³)t]q-,-(CH2)m-O-(CH2)n-,-(CH2)m-S-(CH2)n-,-(CH2)m-S(O)-(CH2)n-,-(CH2)m-S(O)2-(CH2)n-,和-(CH2)m-NRa-(CH2)n-。

通式I中的变量Y选自：–NH-,-NR²-,或并且X选自：–(C1-C10)亚烷基-(C3-C10)亚芳基,-(C3-C10)亚芳基,-(C3-C10)亚芳基–(C1-C10)亚烷基--,亚苯基,–(C1-C10)亚烷基-(C3-C10)环亚烷基,-(C3-C10)环亚烷基,或-(C3-C10)环亚烷基–(C1-C10)亚烷基-。对于一些通式I的化合物而言，X是-(C3-C10)亚芳基,例如，亚苯基基团。

通式I中的取代基R¹和R²分别独立地选自：H,-(C1-C10)烷基,–C(O)-(C1-C10)烷基,苯甲基,-(C3-C10)环烷基,或-(C3-C10)芳基,而基团R^a和R^b分别独立地选自下列基团：H,-OH,-(C1-C10)烷基,-[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T,–C(O)-(C1-C10)烷基,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-Z,苯甲基,-(C3-C10)环烷基,-(C3-C10)芳基-(C1-C10)亚烷基,-(C3-C10)芳基,卤代-(C1-C10)烷基,羟基-(C1-C10)烷基,-NH--(C1-C10)烷基,以及-(C1-C10)亚烷基-NR^dR^e-。对于一些通式I的化合物而言，R^a和R^b以及与其键合的氮一同形成(C3-C6)-杂芳基或(C3-C6)-杂环烷基，(C3-C6)-杂芳基或(C3-C6)-杂环烷基可进一步包含选自N，S或O的一个或多于一个杂原子。

通式I中的Z可选自：–OH,-O(C1-C10)烷基,取代基R^c选自：-OH,-O(C1-C10)烷基,-O苯甲基,-O(C3-C10)环烷基,-O(C3-C10)芳基,-O-(C1-C10)亚烷基-(C3-C10)芳基,或-O-(C1-C10)亚烷基--(C3-C10)环烷基，并且R³选自：H,卤素,-OH,-NH2,–(CH2)p-COOH,或–(CH2)p-NH2。

在通式I中，T选自：–H,–OH,-COOH,或–NR^dR^e并且当T是–NR^dR^e时，取代基R^d和R^e分别独立地选自：H,化学键,-OH,-(C1-C10)烷基,或-(C3-C10)杂芳基-(C1-C10)亚烷基。

下标m，n，p，q，t和r分别独立地是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；并且螯合剂基团D是：

对于通式I的化合物而言，任何烷基、亚烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、环烷基、环亚烷基、杂环烷基或杂环亚烷基被1个、2个或3个选自下列基团的取代基任选地取代：-(C1-C10)烷基,-(C1-C10)卤代烷基,-(C1-C10)氨基烷基,-(C1-C10)亚烷基-COOH,-(C1-C10)羟基烷基,-OH,卤素,-NH2,-COOH,–C(O)-(C1-C10)烷基,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-X,-NH--(C1-C10)烷基,以及-(C1-C10)亚烷基-NR^dR^e-,和–NR^dR^e。

在本发明的通式I的化合物的一个方面，X是亚苯基，下标r是1并且D是

金属螯合剂DOTA。根据这些条件，通式II的化合物如下所示。对于一些通式II的化合物而言，A是(CHR¹)m,W是C(O)-(CH2)7-或-C(O)-(CH2)10-基团，并且Y是

在一种实施方式中，A是(CHR¹)m，其中R¹是氢，m是2。对于一些通式II的化合物而言，R^a和R^b以及与其键合的氮一同形成(C3-C6)-杂环烷基，其选自：哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、异噻唑烷、异恶唑烷、吡咯烷、咪唑烷、噻唑烷或恶唑烷。对于一些通式II的化合物而言，R^a是-H并且R^b是其中，R^d和R^e分别独立地为：-(C3-C10)杂芳基-(C1-C10)亚烷基,例如，R^d和R^e分别独立地为：

符合上述定义的示例性的通式II的化合物如下所示：

其他示例性的通式I或通式II的化合物包括但不限于下表1所列的化合物。虽然一些示例性的化合物采用立体化学来描述，但是应当理解的是，本发明包括化合物的所有可能的立体异构体，例如，非对映异构体。

表1

上文举例说明的本发明的通式I和通式II的化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物也在本发明的范围内。在一些实施方式中，螯合剂基团，例如DOTA基团，不与放射性核素发生络合。当DOTA是未络合的时，DOTA基团的羧酸基团可以是游离酸的形式或盐的形式。游离的羧酸基团可被酯化以获得通式I或通式II的化合物的前药形式。合适的酯前药包括各种不同的烷基酯，包括，饱和的和不饱和的C8至C18脂肪酸。

本发明的化合物是谷氨酸-尿素-赖氨酸(GUL-)或谷氨酸-尿素-谷氨酸(GUG)类似物，其中，螯合剂基团通过连接体与GUL-或GUG-基团偶联。

如下文进一步讨论的，连接体基团的长度和化学性质被认为会影响本发明的化合物与目标组织的结合亲和力。因此，在连接体中具有哌嗪-三嗪-对氨基苯甲基-DOTA基团的通式I或通式II的化合物的放射性核素络合物被观察到相对于非肿瘤组织(例如，血液、心脏、肺、肝脏、脾脏、胃、大肠和小肠、睾丸、骨骼肌、骨、脑和脂肪组织)以更高的程度聚集于肿瘤组织。

此外，这些化合物被肾脏快速清除。在96个小时的时间段内观察到，起初聚集于肾脏内的含有哌嗪-三嗪基-对氨基苯甲基-DOTA的化合物在较长的时间间隔之后被肾脏快速清除。例如，通式I或通式II的化合物在给药后4小时相对于肿瘤以更高的程度聚集于肾脏。然而，肿瘤中本发明的化合物的浓度不随时间发生改变。因此，通式I或通式II的化合物在给药后4小时的肿瘤浓度与它们在给药后24小时和96小时的肿瘤浓度类似。

基于通式I或通式II的化合物用作放射性显影剂或放射性药物，将不同的放射性核素与化合物络合。合适的放射性核素的实例选自：锕系、镧系和过渡金属的放射性核素，例如，¹¹¹In,⁹⁰Y,⁶⁸Ga,⁶⁴Cu ¹⁵³Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁷Gd,⁵⁹Fe,²²⁵Ac,²¹²Bi,²¹³Bi,⁵⁵Co,⁶⁷Cu,¹⁶⁵Dy,¹⁶⁶Ho,¹⁹²Ir,²²³Ra,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁰⁵Rh,²¹²Pb,²¹³Pb,¹⁴⁹Tb,²²⁷Th,¹⁵³Sm,⁸⁹Sr,^117mSn,¹⁶⁹Yb,⁹⁰Y,⁸⁶Y,⁸⁹Zr和¹⁷⁷Lu。

与示例性的放射性核素¹⁷⁷Lu络合的通式I或通式II的化合物的实例是下表2中举例说明的那些或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

表2

图1和图2举例说明了在LNCap异种移植小鼠体内根据通式I或通式II的GUL-[哌嗪-三嗪基-对氨基苯甲基]-DOTA-¹⁷⁷Lu络合物的生物分布研究结果，而图3举例说明了在LNCap异种移植小鼠体内GUL-[亚烷基硫脲]-DOTA-¹⁷⁷Lu络合物的生物分布研究结果。

如在这些图中由柱状图举例说明的，络合物(A)、(B)和(C)以比在其他组织中更高的程度聚集于肾脏和肿瘤。事实上，在给药后4小时，在肾脏中所观察到的络合物(A)、(B)和(C)各自的浓度高于在肿瘤中的浓度。然而，如图1至图3所举例说明的，给药后24小时和96小时，在LNCap肿瘤细胞中本发明的GUL-[哌嗪-三嗪基-对氨基苯甲基]-DOTA-¹⁷⁷Lu络合物(A)和(B)的浓度保持不变，而用作对照的络合物(C)在LNCAP肿瘤细胞中的浓度在这些较长的时间间隔中降低。

这些结果是意想不到的并且说明通式I或通式II的化合物的放射性核素络合物有更强的能力聚集于肿瘤细胞中。而且，如图1和图2举例说明的，本发明的络合物(A)和(B)从肾脏中快速清除。因为通式I或通式II的化合物的放射性核素络合物聚集于肿瘤并且通过肾脏快速清除，所以通式I或通式II的化合物的放射性核素络合物是用于治疗癌症(例如前列腺癌)的候选治疗剂。

对本发明的络合物聚集于LNCaP肿瘤但在给药于带有LNCap肿瘤的小鼠之后更加快速地从包括肾脏在内的其他组织中清除的进一步证实在使用GUL-[哌嗪-三嗪基-对氨基苯甲基]-DOTA-¹⁷⁷Lu络合物(D)的单独的延长的生物分布研究中获得，如下举例说明。

如图4中的柱状图举例说明的，本发明的络合物在给药后的较短的时间间隔内以比在其他组织中更高的程度聚集于肾脏和肿瘤。例如，络合物(D)在肾脏和肿瘤中的浓度随着给药后第一个八小时时间段内的时间变化而逐渐增加。然而，在较长的时间间隔中，例如，在24小时至96小时的时间段内，络合物(D)在肾脏中的浓度降低，而络合物(D)在肿瘤中的浓度没有发生可观察到的改变。

为了进一步研究肿瘤滞留和肾脏清除的药代动力学，将生物分布研究延长至三周。给药络合物(D)之后1周的组织分析表明该络合物在LNCaP肿瘤细胞中的细胞内浓度没有发生可观察到的改变。给药络合物(D)之后1周的肾脏内浓度显著低于较早的时间间隔(例如，给药后八小时内)的络合物(D)的肾脏内浓度。

在给药后3周，组织分析显示络合物(D)的肿瘤内浓度降低。然而，相对于络合物(D)的肾脏内浓度的降低，该络合物的肿瘤内浓度的降低较少。如上所述，延长的生物分布研究证实了起初的观察结果，在相同的时间段内，络合物(D)的浓度在肾脏中的降低比在肿瘤中更快。综上所述，这些结果说明通式I或通式II的本发明的放射性核素络合物相对于非肿瘤组织(例如，血液、心脏、肺、肝脏、脾脏、胃、大肠和小肠、睾丸、骨骼肌、骨、脑和脂肪组织)对肿瘤细胞具有更高的亲和性。因此，通式I和通式II的化合物是用于选择性成像LNCap肿瘤细胞的候选治疗剂或显影剂。

相对于已知的PSMA的抑制剂((7S,14S,18S)-7-氨基-1-(1-(羧甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,16-二氧-2,9,15,17-四氮杂四氮杂二十碳烷-14,18,20-三羧酸(^99mTc-MIP-1405))，在使用PSMA阳性(+)LnCap细胞的人前列腺癌细胞竞争结合分析中对通式I或通式II的化合物进行筛选，并且计算IC50值。

简言之，LNCaP人前列腺癌细胞获自美国典型培养物保藏中心(Rockville，MD)。将LNCaP细胞保持在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基中。根据公开的方法执行放射性标记的化合物与冷衍生物竞争结合LNCaP。细胞以大约4x10⁵细胞/孔接种在12孔平板中并且在37℃/5％二氧化碳条件下的湿润孵育器中孵育48小时，随后加入化合物。制备通式I或通式II的化合物溶液并且在不含血清的细胞培养基中稀释，所述不含血清的细胞培养基包含0.5％牛血清白蛋白(BSA)以及3nM ^99mTc-MIP-1405(已知的抑制剂)。总结合通过孵育不含测试化合物的^99mTc-MIP-1405进行测定。平板在室温下孵育1小时。从平板中取出细胞并且转移至eppendorff管中。样品以10K x g微离心15秒。吸走培养基并且通过分散于新鲜的分析培养基中洗涤小粒两次，随后进行微离心。^99mTc-MIP-1405的细胞结合通过在自动γ计数器中对细胞小粒进行计数来确定。表3举例说明了代表性的通式II的非放射性¹⁷⁵Lu络合物的IC50值。

表3

如上文所举例说明的，本发明的通式I和通式II的化合物与在前列腺癌细胞的表面表达的PSMA结合并具有纳摩尔范围内的IC50值。因此，本发明的化合物是用于抑制前列腺癌症肿瘤生长的候选放射性治疗剂。需要注意的是，在上文以及本发明公开的内容中所描述的一些结构中可能具有或可能不具有表示一些官能团与金属放射性核素之间推断的相互作用的虚线或实线。这些描述仅仅举例说明可能的结合相互作用，但这不意味着这些描述被解释为存在于所描述的特定金属络合物中的唯一可能的或实际的金属-配体相互作用。例如，大环氮杂基团中的一个或多于一个可能，或许，甚至很有可能有助于金属离子和螯合配体之间的总键合相互作用。

图5举例说明了本发明的示例性的镥络合物抑制小鼠体内的LNCaP肿瘤生长的体内疗效。肿瘤生长的抑制通过将450μCi的(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸的镥络合物给药于研究组中的每个小鼠进行测定。对照组中的小鼠给药盐水。小鼠测试组和对照组中的肿瘤体积每周测量两次。接收根据本发明的镥络合物的小鼠的肿瘤体积相对于对照组中小鼠的肿瘤体积显著降低。

事实上，如图5举例说明的，在给药本发明的络合物之后，测试组中的小鼠的LNCaP肿瘤体积被观察到降低至低于研究开始时的肿瘤体积的值。相反，在接受盐水的小鼠中，LNCaP肿瘤的体积增加。这些观察结果说明本发明通式I和通式II的化合物的放射性核素络合物在抑制体内前列腺癌的生长方面有效。

根据本发明的另一实施方式，通式I和通式II的化合物的放射性金属络合物用于使前列腺癌成像并且用于伴随受治者体内的肿瘤转移。简言之，⁶⁸Ga与(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸络合并且将得到的络合物给药于患有前列腺癌的受治者。随后，在给药本发明的⁶⁸Ga络合物之后1小时和3小时，使用例如⁶⁸Ga-PSMA PET/CT扫描仪对所述受治者进行成像。如图6举例说明的，除了在前列腺组织自身中检测到PSMA特异性病变，在淋巴结和骨中也检测到PSMA特异性病变。一些显影剂还可在1小时内在受治者的膀胱中显像，其通过三小时扫描被清除。图6中的放射性显像图像进一步说明本发明的络合物在泪腺和唾液腺、肾脏、肝脏和泌尿系统膀胱中累积。总体而言，该成像研究支持了本发明的化合物的放射性金属络合物用作癌症(例如，前列腺癌)的合适的放射性显影剂。

因为，通式I和通式II的化合物及其放射性核素络合物可具有一个或多于一个手性中心，所以，本发明包括对映异构体和所有非对映异构体。而且，天然氨基酸的L型和D型均可用于合成通式I和通式II的化合物。也就是说，本发明包括通式I和通式II的化合物及其放射性核素络合物的立体异构体、互变异构体和前药。

如上所述，通式I或通式II的化合物的放射性核素络合物可包含一个或多于一个放射性核素，所述放射性核素适于用作放射性显影剂或用作治疗与细胞的不受控且快速增殖有关的疾病的治疗剂，所述细胞例如，表达PSMA的前列腺癌细胞。因此，在一种实施方式中，本发明提供的药物组合物包括络合物，所述络合物包括金属和通式I或通式II的化合物，其盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。

总体而言，通式I或通式II的化合物的金属络合物或其药学上可接受组合物可口服给药或通过肠胃外途径，通常通过注射给药。肠胃外途径包括但不限于：静脉内注射和输注、肌肉内注射和输注、动脉内注射和输注、鞘内注射和输注、囊内注射和输注、框内注射和输注、心内注射和输注、真皮内注射和输注、腹膜内注射和输注、经气管的注射和输注、皮下注射和输注、表皮下注射和输注、关节内注射和输注、囊下注射和输注、蛛网膜下注射和输注、脊柱内注射和输注和胸骨内注射和输注。在一些实施方式中，化合物或其药物组合物口服给药。这些组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶的形式或任何其他合适的组合物。

根据另一方面，本发明提供适于体内成像和放射性治疗的药物组合物。合适的药物组合物可包含足以成像的量的放射性显影剂或具有放射性核素的放射性治疗剂或通式I或通式II的化合物的放射性金属螯合络合物以及药学上可接受的放射性载剂，其中，所述放射性核素是元素，即，放射性的碘。放射性载剂应当是适于注射或吸入的，例如，人血清白蛋白；水性缓冲液，例如，三(羟甲基)氨基甲烷(或其盐)，磷酸盐，柠檬酸盐，碳酸氢盐，等；无菌水；生理盐水；以及平衡的离子溶液，该溶液包含氯化物和/或碳酸氢盐或常规血浆阳离子(例如，钙、钾、钠和镁)。

放射性载剂中的显影剂或治疗剂的浓度应当足以提供令人满意的成像。例如，当使用水性溶液时，剂量是约1.0毫居里至50毫居里。然而，给药于患者用于成像或治疗目的的实际剂量由进行治疗的临床医师决定。显影剂或治疗剂应当施用以维持在患者体内约1小时至24小时，虽然更长或更短的时间段是可接受的。因此，可制备包含1mL水溶液至10mL水溶液的方便的安瓶。

显影可以常规方式实施，例如通过注射足量显影组合物以提供充分显影并随后采用诸如γ照相机之类的合适的机器进行扫描来实施。在一些实施方式中，使患者体内的区域进行显影的方法，例如，使表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)的一个或多于一个组织显影的方法包括如下步骤：(i)将诊断有效量的与放射性核素络合的通式I，通式II或通式III的化合物给药于患者以使表达PSMA的一个或多于一个组织与通式I，通式II或通式III的化合物的放射性核素络合物接触；以及(ii)记录一个或多于一个组织的放射性显像图像。在一些实施方式中，被显影的组织是前列腺组织或前列腺癌组织。根据本发明的方法，显影可通过将诊断有效量的与放射性核素络合的通式I的化合物、与放射性核素络合的通式II的化合物或与放射性核素络合的通式III的化合物或本发明的络合物的药学上可接受的盐或溶剂化物给药于患者来实施。

因此，在一种实施方式中，成像通过使用通式III的化合物的放射性核素络合物来实施。

在通式III中,G是L选自：–NH-(C1-C10)亚烷基-,–NH-(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–C(O)-(C1-C10)亚烷基-,–C(O)-(C1-C10)亚烷基-C(O)-或-C(O)-(C1-C10)亚烷基并且变量R^a和R^b分别独立地选自：H,-OH,-(C1-C10)烷基,-[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T,–C(O)-(C1-C10)烷基,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-Z,苯甲基,-(C3-C10)环烷基,-(C3-C10)芳基-(C1-C10)亚烷基,-(C3-C10)芳基,卤代-(C1-C10)烷基,羟基-(C1-C10)烷基,-NH--(C1-C10)烷基,和-(C1-C10)亚烷基-NR^dR^e-,或R^a和R^b以及与其键合的氮一同形成(C3-C6)-杂芳基或(C3-C6)-杂环烷基，(C3-C6)-杂芳基或(C3-C6)-杂环烷基可进一步包含选自N，S或O的一个或多于一个杂原子。

通式III中的Z选自：–OH,-O(C1-C10)烷基,而R^d和R^e独立地选自下列基团：H,化学键,-OH,-(C1-C10)烷基,或-(C3-C10)杂芳基-(C1-C10)亚烷基。下标“n”是选自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10的整数。对于通式III的化合物而言，任何烷基、亚烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、环烷基、环亚烷基、杂环烷基或杂环亚烷基被选自下列基团的1个、2个或3个取代基任选地取代：-(C1-C10)烷基,-(C1-C10)卤代烷基,-(C1-C10)氨基烷基,-(C1-C10)亚烷基-COOH,-(C1-C10)羟基烷基,-NH2,-COOH,–C(O)-(C1-C10)烷基,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-,–(C1-C10)亚烷基-C(O)-X,-NH--(C1-C10)烷基,和-(C1-C10)亚烷基-NR^dR^e-,和–NR^dR^e。

用于形成络合物的金属是放射性核素，其选自：¹¹¹In,⁹⁰Y,⁶⁸Ga,⁶⁴Cu¹⁵³Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁷Gd,⁵⁹Fe,²²⁵Ac,²¹²Bi,²¹³Bi,⁵⁵Co,⁶⁷Cu,¹⁶⁵Dy,¹⁶⁶Ho,¹⁹²Ir,²²³Ra,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁰⁵Rh,²¹²Pb,²¹³Pb,¹⁴⁹Tb,²²⁷Th,¹⁵³Sm,⁸⁹Sr,^117mSn,¹⁶⁹Yb,⁹⁰Y,⁸⁶Y,⁸⁹Zr和¹⁷⁷Lu。

给药于患者的通式I、通式II或通式III的化合物的量或包含放射性金属和根据通式I或通式II的化合物或其盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体的制剂的量取决于临床医师通常使用的多种生理学因素，包括待实施的显影的特性，用于显影的待靶向的组织和待进行显影的患者的体重和医疗历史。

而且，本发明描述了一种用于治疗诊断患有癌症的患者的方法，所述方法通过将治疗有效量的包含三嗪连接体的前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合络合物给药于这种患者来实施。在这种方法的一种实施方式中，包含三嗪连接体的前列腺-特异性膜抗原(PSMA)结合络合物是与放射性核素络合的通式I、通式II或通式III的化合物或所述络合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。上述通式I、通式II和通式III的化合物的放射性核素络合物相对于不表达PSMA的组织(例如，肾脏、肝脏、脾脏、心脏、血液、肺、肌肉、骨、大肠、小肠、脑或脂肪)优先滞留在表达PSMA的肿瘤组织中。除了前列腺癌之外，通式I或通式II的化合物的放射性核素络合物还可以是用于治疗乳腺癌、结肠癌、脑癌、肺癌、肝癌或肾癌的候选治疗剂。

因此，参考下文的实施例可易于理解一般描述的本发明，下文的实施例以举例说明的方式给出，无意限定本发明。

实施例

细胞培养通用规程

人前列腺癌LNCaP细胞获自美国典型培养物保藏中心。除非另有说明，细胞培养物供应来自于Invitrogen。LNCaP细胞维持在37℃/5％CO2条件下的湿润的孵育器中的补充有10％胎牛血清(Hyclone)、4mM L-谷氨酰胺、1mM丙酸钠、10mM羟乙基哌嗪乙磺酸(hepes)、2.5mg/mL D-葡萄糖、50μg/mL庆大霉素的RPMI-1640培养基中。从烧瓶中取出细胞用于传代，给小鼠接种或通过采用0.25％胰蛋白酶/DETA孵育细胞将其转移至12孔分析平板。

竞争结合通用规程

检测含有PSMA抑制剂的非放射性镥与^99mTc-((7S,14S,18S)-7-氨基-1-(1-(羧甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-((1-(羧甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,16-二氧-2,9,15,17-四氮杂二十烷-14,18,20-三羧酸)竞争结合LNCaP细胞中的PSMA的能力。LNCaP细胞(一式三份，12孔平板中4x 10⁵细胞/孔)与3nM ^99mTc-络合物在存在1-10,000nM测试化合物的条件下在含有0.5％BSA的RPMI培养基中孵育1小时。轻轻地用移液器吸取将细胞移至Eppendorf管中，用RPMI+0.5％BSA洗涤两次并且进行计数。

小鼠研究

所有动物研究根据美国公共卫生服务政策对于实验动物的人道护理和使用的指南由动物护理和使用委员会批准。在标准条件下，将小鼠圈养在批准的设施中，伴随12小时明/暗循环并且自由地供给食物和水。雄性无胸腺NCr-nu/nu小鼠购自Taconic。对于在小鼠体内接种而言，LNCaP细胞以10⁷细胞/ml重悬于细胞培养基：Matrigel(BD Biosciences)的1：1混合物中。在每个小鼠的右侧注射0.25ml细胞悬浮液。当肿瘤达到大约100-400mm³时，将小鼠用于组织分布研究。

组织分布

¹⁷⁷Lu-标记的化合物的组织分布的定量分析在带有LNCaP细胞异种移植物的雄性NCr-nu/nu小鼠的各组中进行。通过尾静脉将0.05mL的恒定体积化合物作为推注注射(大约10μCi/小鼠)给药。在注射后所显示的时间点采用二氧化碳通过窒息对动物(n＝5/时间点)实施安乐死。分割、切除组织(例如，血液、心脏、肺、肝脏、脾脏、肾脏、胃、大肠和小肠(带有内含物)、睾丸、骨骼肌、骨骼、脑、脂肪)和肿瘤，称量净重并且在自动γ-计数仪中进行计数。组织的时间-放射性水平表达为每克组织的注射剂量百分比(％ID/g)。

体内疗效

带有平均体积为约100mm³至500mm³的LNCaP异种移植物的小鼠随机指定为对照组或治疗组(n＝10个小鼠/组)。对照组中的小鼠给药盐水，而测试组中的小鼠接受450μCi/小鼠的本发明通式I或通式II的化合物的¹⁷⁷Lu-络合物。每个动物静脉给药体积为0.05mL的测试物质。肿瘤尺寸采用数字卡尺每周测量两次并且使用公式(4/3xΠx宽度²x长度)/6计算肿瘤体积。进行测量直至载剂组中的肿瘤体积达到IACUC指南所允许的最大值(1,500mm³)。

通用合成方法

对合成通式I的化合物的通用步骤和用于将通式I的化合物与放射性核素络合的通用步骤进行描述。虽然下文举例说明了用于将镥与通式I的化合物络合的规程，但是应当理解的是，可遵循类似的合成步骤用于络合其他放射性核素。因此，虽然下文所述的各个不同的实施例中具体显示了镥，但是带有其他放射性核素(例如In,Y,Zr,Ga,Lu,Cu,Gd,Ac Fe,Bi Co,Dy Ho,Ir,Ra,Re,Rh,Sr或Sm)的络合物也在本发明的范围内。此外，应当理解的是，这些元素的各种不同的同位素也可被络合，例如，¹¹¹In,⁹⁰Y,⁶⁸Ga,⁶⁴Cu ¹⁵³Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁷Gd,⁵⁹Fe,²²⁵Ac,²¹²Bi,²¹³Bi,⁵⁵Co,⁶⁷Cu,¹⁶⁵Dy,¹⁶⁶Ho,¹⁹²Ir,²²³Ra,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁰⁵Rh,²¹²Pb,²¹³Pb,¹⁴⁹Tb,²²⁷Th,¹⁵³Sm,⁸⁹Sr,^117mSn,¹⁶⁹Yb,⁹⁰Y,⁸⁶Y,⁸⁹Zr和¹⁷⁷Lu。

用于形成镥络合物的通用实验条件

将通式I的化合物的镥络合物从涉及将商售LuCl3与根据通式I的化合物接触的反应中方便地分离出来。简言之，在密封小瓶中，使1：1乙腈和磷酸盐缓冲液的等体积混合物中的期望的通式I或通式II的化合物的10^-6M至10^-4M的溶液与LuCl3接触。反应混合物加热至100℃，持续30分钟至45分钟。冷却之后，通过反相高压液相色谱(RP-HPLC)分析反应的完成和纯度，并且如果需要的话，使用RP-HPLC或C18 Sep Pak柱进行纯化。纯化之后，镥络合的产物的总平均产率为约20％至约99％。然而，HPLC纯化之后，放射性化学纯度恒定为≥95％。

起始结果表明在低至10^-6M的浓度条件下对通式I或通式II的化合物进行放射性标记，在试剂的这种浓度条件下，放射性化学产率(RCY)大约为≤80％。为了达到更高的RCY，高于95％，提高反应温度并将反应混合物中的试剂浓度增加至10^-4M。

类似的合成策略用于合并其他放射性核素。而且，放射性核素的引入可在通式I或通式II的化合物的脱保护之前或通式I的化合物的脱保护之后进行。

示例性的基于三嗪-哌嗪的通式I、通式II或通式III的化合物的合成

方案A、方案B和方案C举例说明了用于示例性的通式I的化合物的通用合成规程。简言之，使对氨基苯甲基DOTA与氰脲酰氯接触，随后使得到的产物与胺发生反应。由此形成的产物随后与GUG-或GUL-连接体-哌嗪基团接触，从而得到通式I的化合物。

方案A.

方案B

方案C

实施例1：(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-((4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1：(18S,22S)-三叔丁基1-(9H-芴-9-基)-3,12,20-三氧-2-氧杂-4,13,19,21-四氮杂二十四烷-18,22,24-三羧酸酯。

在室温下搅拌(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(1.9677g,4.03mmol),8-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)辛酸(1.84g,4.84mmol),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)(EDCI；(0.770g,4.03mmol),HOBt(0.544g,4.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA；(2.0mL))的DCE(100mL)溶液过夜。蒸发溶剂，得到残留物，该残留物通过硅胶柱层析(Biotage)，使用DCM/MeOH的混合物作为洗脱剂进行纯化，从而得到白色固体(18S,22S)-三叔丁基1-(9H-芴-9-基)-3,12,20-三氧-2-氧杂-4,13,19,21-四氮杂二十四烷-18,22,24-三羧酸酯(2.099g,61％)。MS(ESI),851.2(M+H)⁺。

步骤2.(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-(8-氨基辛酰基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯。

向(18S,22S)-三叔丁基1-(9H-芴-9-基)-3,12,20-三氧-2-氧杂-4,13,19,21-四氮杂二十四烷-18,22,24-三羧酸酯(1.983mg,2.333mmol)的DMF(4.0mL)溶液中加入哌啶(4.0mL)。在室温下搅拌混合物3小时，随后，在减压条件下蒸发溶剂，从而得到残留物，该残留物通过柱层析，采用Biotage SP4柱和梯度洗脱进行纯化，该梯度洗脱使用100％DCM至DCM：甲醇的1：1作为洗脱溶剂。由此得到的产物(S)-二叔丁基-2-(3-((S)-6-(8-氨基辛酰基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(1.039mg,71％)使用¹H NMR和质谱进行表征。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.71(t,J＝5.2Hz,1H),6.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(d,J＝8.4Hz,1H),5.74(brs,2H),4.05-3.91(m,2H),3.01-2.88(m,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.20-1.22(m,49H)；MS(ESI),629.3(M+H)⁺。

步骤3.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(二甲基氨基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(67.8mg,0.080mmol)和氰脲酰氯(14.7mg,0.080mmol)的DCM(4.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)。在室温下搅拌该溶液3小时，随后在氮气流下除去溶剂，得到残留物。向残留物的DMSO(4.0mL)溶液中加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-(8-氨基辛酰基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(50.3mg,0.08mmol)和K2CO3(100mg)。在室温下搅拌悬浮液持续约2小时，随后向反应混合物中加入二甲胺(0.3mL,THF中2.0M)的四氢呋喃溶液。在室温下连续搅拌16小时之后，冻干反应混合物，得到粗三嗪中间体。通过加入TFA(4.0mL)和DCM(1.0mL)并在室温下搅拌反应混合物4小时对粗产物进行脱保护。使用氮气流除去溶剂得到残留物，该残留物使用Biotage SP4，通过C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(二甲基氨基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸(67mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.83-7.60(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.10-1.27(m,61H)；MS(ESI),1091.4(M+H)⁺。

步骤4.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(二甲基氨基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(二甲基氨基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸(5.7mg,0.00522mmol)中加入LuCl3(1.46mL，0.00357mmol/mL,0.00522mmol)和乙腈(0.50mL)。在95℃下加热反应混合物持续1小时，随后冻干，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(二甲基氨基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(6.2mg)。MS(ESI),1263.0(M+H)⁺。

实施例2.(S)-2-(3-((S)-1-羧基-5-(8-((4-(哌啶-1-基)-6-((4-(((S)-1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((S)-1-羧基-5-(8-(4-(哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)。在室温下搅拌该反应混合物2小时，随后使用氮气流除去溶剂，得到残留物。将所获得的残留物溶于DMSO(4.0mL)中并且加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-(8-氨基辛酰基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(31.4mg,0.05mmol)和K2CO3(100mg)。在室温下搅拌悬浮液2小时，随后加入哌啶(0.10mL)。在室温下再搅拌反应混合物14小时，随后冻干，得到三嗪中间体,通过加入溶于DCM(1.0mL)中的TFA(2.0mL)对该三嗪中间体进行脱保护。脱保护通过在室温下搅拌反应混合物4小时进行。脱保护之后，使用氮气流除去溶剂，得到残留物，该残留物通过Biotage SP4，使用C18筒进行纯化，得到白色固体纯(2S)-2-(3-((S)-1-羧基-5-(8-(4-(哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸(25.8mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.75-7.60(m,3H),7.18(d,J＝7.2Hz,2H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.12-1.24(m,65H)；MS(ESI),1131.2(M+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((S)-1-羧基-5-(8-(4-(哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((S)-1-羧基-5-(8-(4-(哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸(9.2mg,0.00814mmol)中加入LuCl3(1.60mL,0.00513mmol/mL,0.0082mmol)和乙腈(0.50mL)。在95℃下加热反应混合物1小时，随后冻干，得到白色固体(2S)-2-(3-((S)-1-羧基-5-(8-(4-(哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(9.4mg)。MS(ESI),1302.2(M+H)⁺。

实施例3.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-吗啉基-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-吗啉基-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)。室温下搅拌反应2小时，随后使用氮气流除去溶剂，得到残留物。将该残留物溶解于DMSO(4.0mL)中并且随后将(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-(8-氨基辛酰基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(31.4mg,0.05mmol)和K2CO3(100mg)加至DMSO溶液中。在室温下搅拌悬浮液持续2小时，随后加入吗啉(0.10mL)并在室温下再搅拌反应混合物14小时。冻干反应混合物，得到三嗪中间体，向该三嗪中间体中加入TFA(2.0mL)和DCM(1.0mL)。在室温下搅拌该混合物4小时，从而产生脱保护作用，随后，使用氮气流除去溶剂，得到粗产物残留物。使用Biotage SP4和C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-吗啉基-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸(29.8mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.75-7.65(m,3H),7.14(m,2H),6.55(m,2H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.10-1.27(m,61H)；MS(ESI),1133.2(M+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-吗啉基-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-吗啉基-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸(10.4mg,0.0092mmol)中加入LuCl3(1.80mL,0.00513mmol/mL,0.0092mmol)和乙腈(0.50mL)。在95℃下加热反应混合物持续1小时，并随后冻干，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-吗啉基-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(9.9mg)。MS(ESI),1304.9(M+H)⁺。

实施例4.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-((4-羧基-1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-((4-羧基-1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)。在室温下搅拌反应2小时。随后使用氮气流除去溶剂，得到残留物，将该残留物溶于DMSO(4.0mL)中并随后将(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-(8-氨基辛酰基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(31.43mg,0.05mmol)和K2CO3(100mg)加至DMSO溶液中。在室温下搅拌得到的悬浮液持续2小时，随后加入哌嗪(100mg)并且在室温下再继续搅拌16小时。随后冻干粗反应产物，加入由此得到的三嗪中间体，使用TFA(2.0mL)和DCM(1.0mL)进行脱保护。通过在室温下搅拌过夜进行脱保护，随后使用氮气流除去溶剂，得到粗产物的残留物，该粗产物通过Biotage SP4，使用C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-((4-羧基-1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸(18.9mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.85(m,2H),7.75-7.65(m,4H),7.16(m,2H),6.55(m,2H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.11-1.23(m,61H)；MS(ESI),1132.2(M+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-((4-羧基-1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-((4-羧基-1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸(7.8mg,0.0069mmol)中加入LuCl3(1.80mL，0.00385mmol/mL,0.0069mmol)和乙腈(0.5mL)。在95℃下加热反应混合物持续1小时，随后冻干，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-((4-羧基-1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(8.3mg)。MS(ESI),1303.6(M+H)⁺。

实施例5.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸。

将DIPEA(0.10mL)加至p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中，并且在室温下搅拌混合物持续2小时。随后，使用氮气流除去溶剂，得到残留物，将该残留物溶于DMSO(4.0mL)中。将(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-(8-氨基辛酰基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(31.43mg,0.05mmol)和K2CO3(100mg)加至DMSO溶液中，在室温下搅拌得到的悬浮液持续2小时，随后加入4-(哌啶-4-基)丁酸(30mg)。在室温下再搅拌16小时之后，将反应混合物冻干，得到三嗪中间体，该中间体通过使用TFA(2.0mL)和DCM(1.0mL)进行脱保护。在室温下搅拌过夜之后，使用氮气流除去溶剂，得到标题化合物的粗产物残留物。使用Biotage SP4和C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸(18.8mg)。MS(ESI),608.8(M/2+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸(7.4mg,0.006086mmol)中加入LuCl3(1.58mL，0.00385mmol/mL,0.006086mmol)。在95℃下搅拌反应混合物1小时，随后冻干，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(8-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-(4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)辛酰基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(9.0mg)。MS(ESI),1388.8(M+H)⁺。

实施例6.((2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(脲二基))双(辛酰基))双(脲二基))双(1-羧基戊烷-5,1-二基))双(脲二基))双(羰基))双(脲二基))二戊二酸镥络合物。

步骤1.((2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(脲二基))双(辛酰基))双(脲二基))双(1-羧基戊烷-5,1-二基))双(脲二基))双(羰基))双(脲二基))二戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)，并在室温下搅拌混合物2小时。搅拌之后，使用氮气流除去溶剂，得到残留物。将该残留物溶于DMSO(4.0mL)中，并且将(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-(8-氨基辛酰基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(62.8mg,0.10mmol)和K2CO3(100mg)加至得到的DMSO溶液中。在室温下搅拌由此得到的悬浮液持续72小时，并随后冻干，得到三嗪中间体，该中间体使用TFA(4.0mL)和DCM(1.0mL)进行脱保护。在室温下搅拌TFA/DCM混合物过夜，随后使用氮气流除去溶剂，得到固体标题化合物的粗产物。通过Biotage SP4，使用C18筒对粗产物进行纯化，得到纯的白色固体((2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(脲二基))双(辛酰基))双(脲二基))双(1-羧基戊烷-5,1-二基))双(脲二基))双(羰基))双(脲二基))二戊二酸(10.0mg)。MS(ESI),753.2(M/2+H)⁺。

步骤2.((2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(脲二基))双(辛酰基))双(脲二基))双(1-羧基戊烷-5,1-二基))双(脲二基))双(羰基))双(脲二基))二戊二酸镥络合物。

向固体(((2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(脲二基))双(辛酰基))双(脲二基))双(1-羧基戊烷-5,1-二基))双(脲二基))双(羰基))双(脲二基))二戊二酸(8.5mg,0.005646mmol)中加入LuCl3(1.47mL，0.00385mmol/mL,0.005646mmol)。在70℃下加热反应混合物持续1小时，随后冻干，得到白色固体(2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)双(脲二基))双(辛酰基))双(脲二基))双(1-羧基戊烷-5,1-二基))双(脲二基))双(羰基))双(脲二基))二戊二酸镥络合物(8.6mg)。MS(ESI),1678.0(M+H)⁺。

实施例7.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-(11-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯。

在室温下搅拌(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(1.023g,2.097mmol),11-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)十一烷酸(0.77g,1.9059mmol),EDCI(0.40g,2.097mmol),HOBt(0.27g,2.097mmol)和DIPEA(1.0mL)的二氯甲烷(DCE；25mL)溶液过夜。次日，将溶剂蒸发，得到残留物，所述残留物使用Biotage柱层析以及DCM/MeOH的混合物作为洗脱剂进行纯化，得到浅黄色固体(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-(11-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(1.52g,91％)。MS(ESI),874.3(M+H)⁺。

步骤2.(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯。

向(S)-二叔丁基2-(3-((S)-6-(11-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己烷-2-基)脲基)戊二酸酯(1.50g,1.72mmol)和甲酸铵(1.0g)的乙醇(60mL)溶液中加入钯碳(300mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜，通过硅藻土垫进行过滤，随后使用乙酸乙酯(EtOAc)洗涤硅藻土垫。在减压条件下除去溶剂，并且将残留物溶于二氯甲烷(DCM)。使用饱和碳酸氢钠洗涤DCM溶液，随后DCM溶液被分配至分开的有机层和水层。在减压条件下浓缩有机层，得到浅黄色固体标题产物(1.2345g,97％产率)。MS(ESI),740.4(M+H)⁺。

步骤3.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)，并且在室温下搅拌得到的混合物持续2小时。搅拌之后，在氮气流下除去溶剂，得到残留物，将该残留物溶于DMSO(1.0mL)中，随后加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯(34mg,0.05mmol)和K2CO3(50mg)。在室温下搅拌得到的悬浮液持续2小时，随后加入二甲胺的四氢呋喃溶液。在室温下再搅拌反应混合物16小时，冻干反应，得到粗三嗪中间体。粗产物的脱保护使用TFA(2.0mL)和DCM(1.0mL)在室温下过夜进行。次日，在氮气流下除去溶剂，得到残留物，该残留物通过Biotage SP4，使用C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(24mg)。MS(ESI),601.2(M/2+H)⁺。

步骤4.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(9.4mg,0.00783mmol)中加入LuCl3(1.02mL，0.00770mmol/mL,0.00783mmol)。在90℃下加热反应混合物持续1小时，随后冻干，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(11.1mg)。MS(ESI),1373.7(M+H)⁺。

实施例8.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.((2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)并在室温下搅拌溶液2小时。随后使用氮气流除去溶剂，得到残留物，将该残留物溶于DMSO(1.0mL)中，随后加入哌啶(4.25mg,0.05mmol)。在室温下搅拌得到的悬浮液持续2小时，随后将(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯(37mg,0.05mmol)和K2CO3(50mg)加至DMSO溶液中。在室温下再搅拌16小时之后，冻干混合物，得到粗三嗪中间体,该三嗪中间体使用TFA(2.0mL)和DCM(1.0mL)进行脱保护。通过在室温下搅拌粗产物过夜进行脱保护，并且次日使用氮气流除去溶剂，得到残留物，该残留物通过Biotage SP4，使用C18筒进行纯化，得到白色固体((2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(22mg)。MS(ESI),621.2(M/2+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(12.4mg,0.01mmol)中加入LuCl3(1.30mL，0.00770mmol/mL,0.01mmol)。在90℃下加热反应混合物持续1小时，随后冻干，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(14.0mg)。MS(ESI),1413.7(M+H)⁺。

实施例9.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-羧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-羧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM溶液(2.0mL)中加入DIPEA(0.10mL)。在室温下搅拌2小时之后，在氮气流下除去溶剂，得到残留物，将该残留物溶于DMSO(1.0mL)中。随后将叔丁基3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙酸酯(11.67mg,0.05mmol)和K2CO3(50mg)加至DMSO溶液中，在室温下搅拌得到的悬浮液2小时。随后加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯(37mg,0.05mmol)。搅拌16小时之后，冻干反应混合物，得到粗三嗪中间体，使用TFA(2.0mL)和DCM(1.0mL)对该粗三嗪中间体进行脱保护。通过在室温下搅拌粗产物过夜进行脱保护，次日使用氮气流除去溶剂，得到残留物，该残留物通过Biotage SP4，使用C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-羧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(29.4mg)。MS(ESI),667.2(M/2+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-羧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-羧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(13.1mg,0.01mmol)中加入LuCl3(1.30mL，0.00770mmol/mL,0.01mmol)。在90℃下加热反应混合物1小时，并冻干得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-羧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(14.5mg)。MS(ESI),1505.7(M+H)⁺。

实施例10.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((26-羧基-3,6,9,12,15,18,21,24-辛二十六烷基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((26-羧基-3,6,9,12,15,18,21,24-辛二十六烷基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)。在室温下搅拌反应持续2小时，随后使用氮气流除去溶剂。由此得到的残留物溶于DMSO(1.0mL)中并将1-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-辛二十六碳-27-烷酸(22.1mg,0.05mmol)和K2CO3(50mg)加至DMSO溶液中。在室温下搅拌得到的悬浮液2小时，随后加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯(37mg,0.05mmol)。在室温下再搅拌16小时之后，冻干粗反应，得到三嗪中间体,在室温下，使用TFA(2.0mL)和DCM(1.0mL)对所述三嗪中间体进行脱保护。通过Biotage SP4，使用C18筒对粗产物进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((26-羧基-3,6,9,12,15,18,21,24-辛二十六烷基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(31.4mg)。MS(ESI),799.3(M/2+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((26-羧基-3,6,9,12,15,18,21,24-辛二十六烷基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

将LuCl3(0.69mL of a 0.00770mmol/mL,0.00532mmol)加至固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((26-羧基-3,6,9,12,15,18,21,24-辛二十六烷基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(8.5mg,0.00532mmol)中。在90℃下加热反应混合物1小时，随后冻干，得到白色固体2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-((26-羧基-3,6,9,12,15,18,21,24-辛二十六烷基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(8.2mg)。MS(ESI),885.2(M/2+H)⁺。

实施例11.(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-羧基戊基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-羧基戊基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)。在室温下搅拌2小时之后，使用氮气流除去溶剂，得到残留物。将该残留物溶于DMSO(1.0mL)中并随后加入(S)-2-氨基-6-(双((1-(2-(叔丁氧基)-2-oxo乙基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸(26.7mg,0.05mmol)和K2CO3(50mg)。在室温下搅拌得到的悬浮液过夜。次日，加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯(37mg,0.05mmol)并且在室温下再搅拌反应混合物24小时。冻干得到粗三嗪中间体，使用TFA(3.0mL)和DCM(1.0mL)在室温下过夜进行脱保护。脱保护的粗最终产物通过Biotage SP4，使用C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-羧基戊基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸(41.5mg)。MS(ESI),789.6(M/2+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-羧基戊基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-羧基戊基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸(16.3mg,0.0103mmol)中加入LuCl3(1.0mL,0.0103mmol/mL,0.0103mmol)。在90℃下加热反应混合物持续1小时，随后冻干，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(双((1-(羧基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-羧基戊基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸镥络合物(15.7mg)。MS(ESI),875.6(M/2+H)⁺。

实施例12.(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(双(羧基甲基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(双(羧基甲基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)，并且在室温下搅拌得到的混合物持续2小时。使用氮气流除去溶剂得到残留物，将该残留物溶于DMSO(1.0mL)中，随后加入二叔丁基2,2'-脲二基二乙酸酯(24.5mg,0.10mmol)和K2CO3(50mg)。在室温下搅拌得到的悬浮液过夜，并且次日加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯(37mg,0.05mmol)并在室温下连续搅拌24小时。冻干该悬浮液，得到三嗪中间体,在室温下使用TFA(3.0mL)和DCM(1.0mL)过夜进行脱保护。脱保护的粗产物通过Biotage SP4，使用C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(双(羧基甲基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸(27.0mg)。MS(ESI),645.2(M/2+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(双(羧基甲基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

将LuCl3(0.89mL,0.0103mmol/mL,0.00915mmol)加至固体反应物(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(双(羧基甲基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸(11.8mg,0.00915mmol)中。在90℃下加热反应混合物持续1小时，随后冻干得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(双(羧基甲基)氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸镥络合物(12.0mg)。MS(ESI),731.2(M/2+H)⁺。

实施例13.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)并且在室温下搅拌溶液2小时。搅拌之后，使用氮气流除去溶剂，得到残留物。将该残留物溶于DMSO(1.0mL)中，并使溶液接触甲胺(0.10mL,THF中2.0M)和K2CO3(50mg)。在室温下搅拌得到的悬浮液4小时。随后将(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯(37mg,0.05mmol)加至DMSO溶液中，并在室温下再搅拌反应混合物24小时，随后冻干得到粗三嗪中间体。使用TFA(3.0mL)和DCM(1.0mL)在室温下过夜进行脱保护，随后，使用氮气流除去溶剂，得到粗产物，该粗产物通过Biotage SP4，使用C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(10.8mg)。MS(ESI),594.2(M/2+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸,(7.7mg,0.00649mmol)中加入LuCl3(0.63mL,0.0103mmol/mL,0.00649mmol)。在90℃下加热反应混合物持续1小时，随后冻干，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(7.9mg)。MS(ESI),680.2(M/2+H)⁺。

实施例14.(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸镥络合物.

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics)(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)并且在室温下搅拌溶液2小时。搅拌之后，在氮气流下除去溶剂，得到残留物，将该残留物溶于DMSO(1.0mL)中，随后加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯(37mg,0.05mmol)和K2CO3(50mg)。在室温下搅拌得到的悬浮液2小时，并随后加入3-(哌嗪-1-基)丙-1-胺(47mg)，随后在室温下再搅拌反应混合物16小时。16小时后冻干，得到粗三嗪中间体，在室温下使用TFA(2.0mL)和DCM(1.0mL)过夜进行脱保护。脱保护的产物通过Biotage SP4，使用C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸(25mg)。MS(ESI),650.3(M/2+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸(10.7mg,0.00824mmol)中加入LuCl3(0.80mL,0.0103mmol/mL,0.00824mmol)。在90℃下加热反应混合物1小时，随后冻干，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)-1-羧基戊基)脲基)戊二酸镥络合物(10.2mg)。MS(ESI),736.2(M/2+H)⁺。

实施例15.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics),(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM溶液(2.0mL)中加入DIPEA(0.10mL)，在室温下搅拌得到的溶液2小时。搅拌之后，使用氮气流除去溶剂，得到残留物，该残留物溶于DMSO(1.0mL)中，随后加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯(37mg,0.05mmol)和K2CO3(50mg)。在室温下搅拌由此得到的悬浮液2小时，并随后将叔丁基2-(哌嗪-1-基)乙酸酯(50mg)加至反应混合物中并在室温下再连续搅拌16小时。在16小时结束时冻干反应混合物，得到保护的最终产物残留物。使该残留物在室温下与TFA(2.0mL)和DCM(1.0mL)接触过夜，从而除去保护基团，随后，在氮气流下除去溶剂，得到粗的脱保护产物，该产物通过Biotage SP4，使用C18筒进行纯化。得到白色固体标题化合物(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(14mg)。MS(ESI),650.8(M/2+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(6.0mg,0.00426mmol)中加入LuCl3(0.45mL,0.0103mmol/mL,0.00462mmol)。在90℃下加热反应混合物1小时，并冻干得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(5.6mg)。MS(ESI),736.8(M/2+H)⁺。

实施例16.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

步骤1.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸。

向p-NH2-Bn-DOTA-四(t-Bu-酯)(Macrocyclics),(42.4mg,0.050mmol)和氰脲酰氯(9.2mg,0.050mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.10mL)。在室温下搅拌2小时之后，使用氮气流除去溶剂，得到残留物，将该残留物溶于DMSO(1.0mL)中，随后加入(S)-二叔丁基2-(3-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧-6-(11-(哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)己-2-基)脲基)戊二酸酯(37mg,0.05mmol)和K2CO3(50mg)。在室温下搅拌形成的悬浮液2小时，并且随后将4-(哌啶-4-基)丁酸(160mg)加至悬浮液中。在室温下连续搅拌72小时之后，通过冻干停止反应，得到保护的三嗪化合物。在室温下使用TFA(4.0mL)和DCM(1.0mL)过夜进行脱保护，随后使用Biotage SP4和C18筒进行纯化，得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(15.3mg)。MS(ESI),650.8(M/2+H)⁺。

步骤2.(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物。

向固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸(6.9mg,0.00520mmol)中加入LuCl3(0.50mL,0.0103mmol/mL,0.00520mmol)。在90℃下加热反应混合物1小时，并冻干得到白色固体(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(4-(3-羧基丙基)哌啶-1-基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸镥络合物(7.9mg)。MS(ESI),750.2(M/2+H)⁺。

实施例17.⁶⁸Ga标记(2S)-2-(3-((1S)-1-羧基-5-(11-(4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-((1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)十一烷酰胺基)戊基)脲基)戊二酸。

使用镓-68生成器(IDB Holland)合成⁶⁸Ga。将1mL含有最高⁶⁸Ga活性的生成器洗脱液的(使用0.6M supra纯的HCl进行洗脱)与含有2μL目标化合物(10mM的DMSO溶液)和10μl抗坏血酸(水中20％)的反应混合物混合。通过添加大约290μL的醋酸钠的水溶液(水中2.5M)将反应混合物的pH调节至3.6至3.9的pH范围。

在90℃条件下，加热搅拌混合物10分钟。通过HPLC分析反应混合物的测试样品以确定络合完全。随后用2ml盐水(0.9％氯化钠)稀释反应混合物并将其加载至预先调节的Plexa筒(60mg，Varian,Bond Elut Plexa)。用2ml盐水漂洗该筒，随后使用0.5ml乙醇洗脱期望的络合物。洗脱液流过装配于注射器的无菌过滤器(Millipore,Millex-GV)，随后使5ml盐水和200μl磷酸盐缓冲液流过过滤器以洗涤过滤器。

放射性标记的化合物通过Chromolith Performance RP-18e柱(100×3mm Merck KGaA,Darmstadt,Germany)上的HPLC，使用0％至100％线性梯度的乙腈水溶液(均包含0.1％TFA)进行分析持续5分钟。检测214nm的UV吸光度。在这些条件下，在约2.25min洗脱⁶⁸Ga-MIP-1558。放射性化学产率为77％至97％，平均RCP＝87％(由放射性衰减校正数据)。

等同概念

虽然本文已举例说明并描述了一些实施方式，但是应当理解的是，在不背离后附的权利要求书从广义上所限定的技术方案的条件下，本领域技术普通技术人员可对本文的实施方式进行改变和改良。

本发明公开的内容不限于本申请描述的特定实施方式。在不背离本发明的实质和范围的条件下可对这些实施方式做出许多改良和改变，这对本领域技术人员而言是明显的。在本文公开的内容的范围内，除了本文所列举的方法和组合物之外，通过上文的描述，功能上的等同方法和组合物对于本领域技术人员而言是明显的。这些改良和改变意在落入所附的权利要求的范围内。本文公开的内容仅仅通过所附的权利要求的术语以及这些术语的等同物的全部范围来限定。应当理解的是，本文公开的内容不限于特定方法、试剂、化合物组合物或生物系统，这些特定方法、试剂、化合物组合物或生物系统当然可发生改变。还应当理解的是，本文使用的术语仅仅是为了描述特定实施方式，无意限定本发明。

此外，在以马库什群组描述本文公开的特征或方面的条件下，本领域技术人员会意识到本文公开的内容还根据马库什群组中的任何单独成员或成员的子集来描述。

如本领域技术人员所理解的，对于任何和所有目的而言，尤其是根据所提供的书面描述内容，本文所公开的所有范围还包括任何和所有可能的子范围和子范围的组合。任何列举的范围可易于被理解成足以描述相同的范围并且能够使相同的范围分解成至少两等份、三等份、四等份、五等份、十等份，等等。作为非限定性的实施例，本文所讨论的每个范围可易于分解成下三分之一、中间三分之一和上三分之一，等等。如本领域技术人员所理解的，诸如“高达”、“至少”、“高于”、“低于”等的所有语言包括所记载的数字并且是指可随后被分解成上述子范围的范围。最后，如本领域技术人员所理解的，范围包括各个单独的成员，包括范围内所列举的第一个数字和最后一个数字。

本说明书中所参考的所有公开出版物、专利申请、授权专利和其他文件通过引用并入本文，如同特别且单独说明将各独立的公开出版物、专利申请、授权的专利或其他文件的全部内容通过引用并入本文。通过引用并入的内容中所包含的定义排除了与本发明公开的内容矛盾的内容。

在后附的权利要求中列举了其他实施方式。