本申请要求2013年11月22日提交的美国临时申请号61/907,796、2014年6月6日提交的美国临时申请号62/008,787和2014年9月5日提交的欧洲专利申请号EP14306366.7的优先权，其内容在本文以其全文通过提述并入。发明领域本发明涉及类风湿性关节炎的治疗性处理领域。更具体地，本发明涉及与疾病改善性抗风湿药组合的白介素-6受体(IL-6R)拮抗剂如抗IL-6R抗体用于治疗类风湿性关节炎的用途。背景据估计北美和欧洲成年群体中约0.5％-1％受到类风湿性关节炎(RA)的影响。RA影响的女性为男性的两倍且在年龄40岁以上的女性中发病率最高。尚未完全理解RA的原因。RA通过一组症状定义，且由多关节中持久性的滑膜炎和软骨及骨的进行性破坏表征。疾病的标志是对称性多关节炎，其典型地涉及手和脚的小关节。炎症过程还可靶向其他器官，典型的有骨髓(贫血)、眼(巩膜炎、巩膜外层炎)、肺(间质性肺炎、胸膜炎)、心脏(心包炎)和皮肤(结节、白细胞碎裂性血管炎)。全身性炎症的特征在于实验室异常如贫血、升高的红细胞沉降率、纤维蛋白原和C-反应蛋白(CRP)，还在于疲劳、体重减轻、受影响关节区域中的肌肉萎缩。多克隆高滴度的类风湿因子和抗环瓜氨酸肽(抗CCP)抗体的存在提供了免疫失调的证据。据估计65％-70％的RA患者具有导致关节破坏、残疾和过早死亡的进行性疾病。治疗包括药物和非药理学措施——目标是控制关节炎症和预防关节损伤及残疾。包括物理疗法、夹板和支撑物(brace)、作业疗法(occupationaltherapy)和饮食改变的非药理学治疗并不阻止关节破坏的进展。止痛药和抗炎药物包括类固醇抑制症状但仍不阻止进展。疾病改善性抗风湿药(DMARD)可减缓疾病的进展。除现有改善与RA相关的症状(例如炎症)的治疗，对于抑制或停止患有RA的受试者中结构性损伤(关节损伤和破坏)的进展的治疗仍存在重要的医疗需求。对于进一步改善患有RA的受试者的物理功能(例如穿衣梳洗、起身、进食、行走、卫生、到达、握紧和行动)的治疗也存在需求。概述本公开提供了用于抑制患有类风湿性关节炎的受试者中结构性损伤进展的方法，其包括对所述受试者施用有效量的sarilumab。通常，结构性损伤进展的抑制通过在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面从基线(BL)的变化评估。本公开还提供了用于改善患有类风湿性关节炎的受试者中物理功能的方法，其包括对所述受试者施用有效量的sarilumab。通常，物理功能的改善通过在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)方面从基线(BL)的变化评估。本公开提供在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法。所述方法包括对所述受试者施用治疗上有效量的sarilumab(SAR153191)和选自下组的成员：来氟米特、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹。在一些实施方案中，所述受试者之前通过施用TNF-α拮抗剂治疗类风湿性关节炎无效。具体地，所述受试者可能已用TNF-α拮抗剂治疗至少三个月或可能已对TNF-α拮抗剂不耐受。TNF-α拮抗剂可以是依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)或赛妥珠单抗(certolizumab)。在其他实施方案中，所述受试者之前通过施用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎无效。Sarilumab可以每周50-150mg或每两周100-200mg施用。在一些特定的实施方案中，对受试者施用sarilumab和来氟米特。来氟米特可口服施用。来氟米特还可以每天10-20mg施用至受试者。在其他特定的实施方案中，将sarilumab和柳氮磺胺吡啶施用至受试者。柳氮磺胺吡啶可口服施用。柳氮磺胺吡啶还可以每天1000-3000mg施用至受试者。在其他特定的实施方案中，将sarilumab和羟氯喹施用至受试者。羟氯喹可口服施用。羟氯喹还可以每天200-400mg施用至受试者。根据本文所述的任何实施方案，可对受试者施用sarilumab和/或甲氨蝶 呤1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60或更多周。在一些实施方案中，对受试者施用sarilumab和甲氨蝶呤12、16、24或52周或更久。在一些实施方案中，对受试者施用sarilumab和甲氨蝶呤52周或更久。具体而言，sarilumab以每两周150或200mg施用至少52周。根据其他实施方案，sarilumab以每2周100-250mg施用至少52周。在其他实施方案中，sarilumab以每两周150-200mg施用。根据这些实施方案的任一个，皮下施用sarilumab。在一些实施方案中，作为治疗的结果，受试者在治疗的12周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数(AmericanCollegeofRheumatologycoresetdiseaseindex)方面20％或50％的改善。在其他实施方案中，作为治疗的结果，受试者在治疗24周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面20％、50％或70％的改善。在一些实施方案中，作为治疗的结果，受试者在治疗12周后相比治疗前的受试者实现较低的疾病活性评分。疾病活性评分可在第12周小于或等于2.6。疾病活性评分可在治疗开始和第12周间减少多于1.2。疾病活性评分可在第12周小于或等于3.2。疾病活性评分可在治疗开始和第12周间减少多于0.6。疾病活性评分可在第12周小于或等于5.1。在一些实施方案中，作为治疗的结果，受试者在治疗24周后相比治疗前的受试者实现较低的疾病活性评分。疾病活性评分可在第24周小于或等于2.6。疾病活性评分可在治疗开始和第24周间减少多于1.2。疾病活性评分可在第24周小于或等于3.2。疾病活性评分可在治疗开始和第24周间减少多于0.6。疾病活性评分可在第24周小于或等于5.1。本公开还提供在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对所述受试者施用有效量的sarilumab和甲氨蝶呤，其中所述受试者之前通过施用抗TNF-α治疗剂对类风湿性关节炎治疗无效。在一些实施方案中，所述受试者之前通过施用甲氨蝶呤对类风湿性关节炎治疗无效。甲氨蝶呤可以10-25mg每周施用至受试者。根据本发明，所述受试者是哺乳动物。所述哺乳动物可以是人。在一些实施方案中，所述人是来自亚洲或太平洋区域个体的后裔。可以对作为来自 亚洲或太平洋区域个体的后裔的人施用每周6-25mg的甲氨蝶呤。在一些实施方案中，受试者之前通过施用TNF-α拮抗剂治疗类风湿性关节炎无效。具体地，受试者之前已用TNF-α拮抗剂治疗至少三个月或已对TNF-α拮抗剂不耐受。TNF-α拮抗剂可以是依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗或赛妥珠单抗。在其他实施方案中，所述受试者之前通过施用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎无效。Sarilumab可以每周50-150mg或每两周100-200mg施用。在一些实施方案中，作为治疗的结果，受试者在治疗的12周后在美国风湿病学会核心组疾病指数方面实现20％或50％的改善。在其他实施方案中，作为治疗的结果，受试者在治疗24周后在美国风湿病学会核心组疾病指数方面实现20％、50％或70％的改善。在一些实施方案中，作为治疗的结果，受试者在治疗12周后相比治疗前的受试者实现较低的疾病活性评分。疾病活性评分可在第12周小于或等于2.6。疾病活性评分可在治疗开始和第12周间减少多于1.2。疾病活性评分可在第12周小于或等于3.2。疾病活性评分可在治疗开始和第12周间减少多于0.6。疾病活性评分可在第12周小于或等于5.1。在一些实施方案中，作为治疗的结果，受试者在治疗24周后相比治疗前的受试者实现较低的疾病活性评分。疾病活性评分可在第24周小于或等于2.6。疾病活性评分可在治疗开始和第24周间减少多于1.2。疾病活性评分可在第24周小于或等于3.2。疾病活性评分可在治疗开始和第24周间减少多于0.6。疾病活性评分可在第24周小于或等于5.1。本公开还提供药物组合物，其包含有效量的sarilumab和选自下组的成员：来氟米特、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹。Sarilumab可以每剂量50-150mg或每剂量100-200mg存在。在一些特定的实施方案中，所述组合物包含sarilumab和来氟米特。来氟米特可以口服剂型存在。来氟米特可在组合物中以每剂量10-20mg存在。在其他特定的实施方案中，所述组合物包含sarilumab和柳氮磺胺吡啶。柳氮磺胺吡啶可以口服剂型存在。柳氮磺胺吡啶在组合物中可以每天1000-3000mg存在用于受试者。在其他特定的实施方案中，所述组合物包含sarilumab和羟氯喹。羟氯喹可以口服剂型存在。羟氯喹在组合物中可以每天200-400mg存在用于受试者。在一些实施方案中，本文还提供了在之前通过施用甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和/或羟氯喹治疗的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对所述受试者施用有效量的sarilumab。在一个实施方案中，所述受试者之前通过施用甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和/或羟氯喹治疗类风湿性关节炎无效。在另一实施方案中，sarilumab作为单一疗法施用。在另一实施方案中，甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和/或羟氯喹与sarilumab共同施用。在另一实施方案中，sarilumab和甲氨蝶呤共同施用。在一个实施方案中，甲氨蝶呤以每周6-25mg施用。在一些实施方案中，sarilumab以每周50-150mg施用。在其他实施方案中，sarilumab以每两周100-200mg施用。在其他实施方案中，sarilumab以每两周100mg施用。在其他实施方案中，sarilumab以每两周150mg施用。在其他实施方案中，sarilumab以每两周200mg施用。在一些实施方案中，受试者在治疗12周后在美国风湿病学会核心组疾病指数方面实现20％的改善(ACR20)。在其他实施方案中，受试者在治疗12周后在美国风湿病学会核心组疾病指数方面实现50％的改善(ACR50)。在其他实施方案中，受试者在治疗12周后在美国风湿病学会核心组疾病指数方面实现70％的改善(ACR70)。在一些实施方案中，受试者之前通过施用TNF-α拮抗剂治疗类风湿性关节炎无效。在一个实施方案中，所述受试者在过去2年中已用抗TNF-α拮抗剂治疗至少3个月或所述受试者对至少一种TNF-α拮抗剂不耐受。在另一实施方案中，TNF-α拮抗剂是生物抗TNF-α。在另一实施方案中，TNF-α拮抗剂选自下组：依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和/或赛妥珠单抗(certolizumabpegol)。在其他实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含有效量的sarilumab和选自下组的成员：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹。在其他实施方案中，本文提供了下列的组合用于顺序或同时作为药物使用：包含sarilumab的药物组合物和包含甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶或羟氯喹的药物组合物。本发明实施方案的实例列于下文：实施方案1：一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对受试者施用有效量的sarilumab(SAR153191)和选自下组的成员：来氟米特、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹。实施方案2：实施方案1的方法，其中所述受试者之前通过施用TNF-α拮抗剂治疗类风湿性关节炎无效。实施方案3：实施方案2的方法，其中所述TNF-α拮抗剂是生物抗TNF-α拮抗剂。实施方案4：实施方案2或3的方法，其中所述受试者用TNF-α拮抗剂治疗至少3个月。实施方案5：实施方案2或3的方法，其中所述受试者对TNF-α拮抗剂不耐受。实施方案6：实施方案2或3的方法，其中所述TNF-α拮抗剂选自下组：依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗。实施方案7：实施方案2或3的方法，其中所述受试者之前通过施用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎无效。实施方案8：实施方案1的方法，其中sarilumab以每周50-150mg施用。实施方案9：实施方案1的方法，其中sarilumab以每两周100-200mg施用。实施方案10：实施方案1的方法，其中将sarilumab和来氟米特施用至受试者。实施方案11：实施方案10的方法，其中所述来氟米特口服施用。实施方案12：实施方案10的方法，其中所述来氟米特以每天10-20mg施用至受试者。实施方案13：实施方案1的方法，其中将sarilumab和柳氮磺胺吡啶施用至受试者。实施方案14：实施方案13的方法，其中所述柳氮磺胺吡啶口服施用。实施方案15：实施方案13的方法，其中柳氮磺胺吡啶以每天1000-3000mg施用至受试者。实施方案16：实施方案1的方法，其中将sarilumab和羟氯喹施用至受试者。实施方案17：实施方案16的方法，其中羟氯喹口服施用。实施方案18：实施方案16的方法，其中羟氯喹以每天200-400mg施用至受试者。实施方案19：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面20％的改善。实施方案20：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面50％的改善。实施方案21：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者在治疗24周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面20％的改善。实施方案22：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者在治疗24周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面50％的改善。实施方案23：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者在治疗24周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面70％的改善。实施方案24:实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后相比治疗前的受试者实现较低的疾病活性评分。实施方案25：实施方案24的方法，其中所述疾病活性评分在第12周小于或等于2.6。实施方案26：实施方案24的方法，其中所述疾病活性评分在治疗开始和第12周间的减少多于1.2。实施方案27：实施方案24的方法，其中所述疾病活性评分在第12周小于或等于3.2。实施方案28：实施方案24的方法，其中所述疾病活性评分在治疗开始和第12周间减少多于0.6。实施方案29：实施方案24的方法，其中所述疾病活性评分在第12周小于或等于5.1。实施方案30：实施方案24的方法，其中所述疾病活性评分在治疗开始和第12周间减少多于2.0(例如2.2、2.3、2.4、2.5或更多)。实施方案31：实施方案24的方法，其中所述受试者在治疗12周后实现疾病活性评分(DAS)缓解。实施方案32：实施方案24-31任一项的方法，其中所述疾病活性评分(DAS)是DAS28评分。实施方案33：实施方案32的方法，其中所述DAS28评分在治疗12周后小于2.6。实施方案34：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后显示美国风湿病学会(ACR)的肿胀关节数(SJC)标准方面的改善。实施方案35：实施方案34的方法，其中所述SJC在治疗开始和第12周间减少至少8(例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。实施方案36：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后显示美国风湿病学会(ACR)的压痛关节数(TJC)标准方面的改善。实施方案37：实施方案36的方法，其中所述TJC在治疗开始和第12周间减少至少10(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。实施方案38：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后显示美国风湿病学会(ACR)的健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)标准方面的改善。实施方案39：实施方案38的方法，其中所述ACR健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)评分在治疗开始和第12周间减少至少0.3(例如0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9和1.0)。实施方案40：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者显示美国风湿病学会(ACR)的视觉模拟疼痛评分(VisualAnalogScoreforPain)(VAS疼痛)标准方面的改善。实施方案41：实施方案40的方法，其中所述ACRVAS疼痛评分在治疗开始和第12周间减少至少25(例如25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)。实施方案42：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者显示美国风湿病学会(ACR)的医师评估视觉模拟疼痛评分(医生VAS)标准方面的改善。实施方案43：实施方案42的方法，其中所述ACR医师VAS评分在治疗开始和第12周间减少至少30(例如30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)。实施方案44：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者显示美国风湿病学会(ACR)的患者评估视觉模拟疼痛评分(患者VAS)标准方面的改善。实施方案45：实施方案42的方法，其中所述ACR患者VAS评分在治疗开始和第12周间减少至少25(例如25、26、27、28、29、30、31、32、33、 34、35、36、37、38、39、40)。实施方案46：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者显示美国风湿病学会(ACR)的C-反应蛋白(CRP)水平标准方面的改善。实施方案47：实施方案46的方法，其中所述CRP水平在治疗开始和第12周间减少至少30mg/dL(例如30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40mg/dL)。实施方案48：实施方案47的方法，其中所述受试者在治疗后的第12周显示根据EULAR(欧洲抗风湿联盟)指数的良好响应。实施方案49：实施方案1-18任一项的方法，其中所述受试者在治疗24周后相比治疗前的受试者实现较低的疾病活性评分。实施方案50：实施方案1-18任一项的方法，其中所述疾病活性评分在第24周小于或等于2.6。实施方案51：实施方案1-18任一项的方法，其中所述疾病活性评分在治疗开始和第24周间减少多于1.2。实施方案52：实施方案1-18任一项的方法，其中所述疾病活性评分在第24周小于或等于3.2。实施方案53：实施方案1-18任一项的方法，其中所述疾病活性评分在治疗开始和第24周间减少多于0.6。实施方案54：实施方案1-18任一项的方法，其中所述疾病活性评分在第24周小于或等于5.1。实施方案55：一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对所述受试者施用有效量的sarilumab和甲氨蝶呤，其中所述受试者之前通过施用抗TNF-α拮抗剂治疗类风湿性关节炎无效。实施方案56：实施方案55的方法，其中所述受试者之前通过施用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎无效。实施方案57：实施方案55的方法，其中所述甲氨蝶呤以每周10-25mg施用至所述受试者。实施方案58：实施方案55的方法，其中所述受试者是哺乳动物。实施方案59：实施方案58的方法，其中所述哺乳动物是人。实施方案60：实施方案59的方法，其中所述人是来自亚洲或太平洋区域的个体的后裔。实施方案61：实施方案60的方法，其中对作为所述来自亚洲或太平洋区域的个体的后裔的人施用每周6-25mg的甲氨蝶呤。实施方案62：实施方案55的方法，其中所述受试者用TNF-α拮抗剂治疗至少三个月。实施方案63：实施方案55的方法，其中所述受试者对TNF-α拮抗剂不耐受。实施方案64：实施方案55-63任一项的方法，其中所述TNF-α拮抗剂是生物抗TNF-α拮抗剂。实施方案65：实施方案45的方法，其中所述TNF-α拮抗剂选自下组：依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗。实施方案66：实施方案55的方法，其中sarilumab以每周50-150mg施用。实施方案69：实施方案55的方法，其中sarilumab以每两周100-200mg施用。实施方案70：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面20％的改善。实施方案71：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面50％的改善。实施方案72：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗24周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面20％的改善。实施方案73：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗24周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面50％的改善。实施方案74：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗24周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面70％的改善。实施方案75：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后相比治疗前的受试者实现较低的疾病活性评分。实施方案76：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在第12周小于或等于2.6。实施方案77：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在治疗开始和第12周间减少多于1.2。实施方案78：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在 第12周小于或等于3.2。实施方案79：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在治疗开始和第12周间减少多于0.6。实施方案80：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在第12周小于或等于5.1。实施方案81：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在治疗开始和第12周间减少多于2.0(例如2.2、2.3、2.4、2.5或更多)。实施方案82：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后实现DAS缓解。实施方案83：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分(DAS)是DAS28评分。实施方案84：实施方案83的方法，其中所述DAS28评分在治疗12周后小于2.6。实施方案85：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后显示美国风湿病学会(ACR)的肿胀关节数(SJC)标准方面的改善。实施方案86：实施方案85的方法，其中所述SJC在治疗开始和第12周间减少至少8(例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。实施方案87：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后显示美国风湿病学会(ACR)的压痛关节数(TJC)标准方面的改善。实施方案88：实施方案87的方法，其中所述TJC在治疗开始和第12周间减少至少10(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。实施方案89：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后显示美国风湿病学会(ACR)的健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)标准方面的改善。实施方案90：实施方案89的方法，其中所述ACR健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)评分在治疗开始和第12周间减少至少0.3(例如0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9和1.0)。实施方案91：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者显示美国风湿病学会(ACR)的视觉模拟疼痛评分(VisualAnalogScoreforPain)(VAS疼痛)标准方面的改善。实施方案92：实施方案91的方法，其中所述ACRVAS疼痛评分在治疗 开始和第12周间减少至少25(例如25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)。实施方案93：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者显示美国风湿病学会(ACR)的医师评估视觉模拟疼痛评分(医生VAS)标准方面的改善。实施方案94：实施方案93的方法，其中所述ACR医师VAS评分在治疗开始和第12周间减少至少30(例如30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)。实施方案95：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者显示美国风湿病学会(ACR)的患者评估视觉模拟疼痛评分(患者VAS)标准方面的改善。实施方案96：实施方案95的方法，其中所述ACR患者VAS评分在治疗开始和第12周间减少至少25(例如25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)。实施方案97：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者显示美国风湿病学会(ACR)的C-反应蛋白(CRP)水平标准方面的改善。实施方案98：实施方案97的方法，其中所述CRP水平在治疗开始和第12周间减少至少30mg/dL(例如30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40mg/dL)。实施方案99：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗后的第12周显示根据EULAR(欧洲抗风湿联盟)指数的良好响应。实施方案100：实施方案55-70任一项的方法，其中所述受试者在治疗24周后相比治疗前的受试者实现较低的疾病活性评分。实施方案101：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在第24周小于或等于2.6。实施方案102：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在治疗开始和第24周间减少多于1.2。实施方案103：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在第24周小于或等于3.2。实施方案104：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在治疗开始和第24周间减少多于0.6。实施方案105：实施方案55-70任一项的方法，其中所述疾病活性评分在第24周小于或等于5.1。实施方案106：药物组合物，其包含有效量的sarilumab和选自下组的成员：来氟米特、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹。实施方案107：一种在之前通过施用甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和/或羟氯喹治疗的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对所述受试者施用有效量的sarilumab(SAR153191)。实施方案108：实施方案107的方法，其中所述受试者之前通过施用甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和/或羟氯喹治疗类风湿性关节炎无效。实施方案108：实施方案107的方法，其中sarilumab作为单一疗法施用。实施方案109：实施方案108的方法，其中甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和/或羟氯喹与sarilumab共同施用。实施方案110：实施方案108的方法，其中sarilumab和甲氨蝶呤共同施用。实施方案111：实施方案110的方法，其中甲氨蝶呤以每周6-25mg施用。实施方案112：实施方案107-111任一项的方法，其中sarilumab以每周50-150mg施用。实施方案113：实施方案107-111任一项的方法，其中sarilumab以每两周100-200mg施用。实施方案113B：实施方案1-6任一项的方法，其中sarilumab以每两周100mg施用。实施方案114：实施方案107-111任一项的方法，其中sarilumab以每两周150mg施用。实施方案115：实施方案107-111任一项的方法，其中sarilumab以每两周200mg施用。实施方案116：实施方案107-115任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面20％的改善(ACR20)。实施方案117：实施方案107-115任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面50％的改善(ACR50)。实施方案118：实施方案107-115任一项的方法，其中所述受试者在治疗12周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面70％的改善(ACR70)。实施方案119：一种下列的组合，a.包含sarilumab的药物组合物，和b.包含甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶或羟氯喹的药物组合物其用于顺序或同时作为药物使用。实施方案120：实施方案107-119的方法，其中所述受试者在治疗24周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面20％的改善(ACR20)。实施方案121：实施方案120的方法，其中200mg剂量的sarilumab在治疗24周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面66％的改善(ACR20)。实施方案122：实施方案120的方法，其中150mg剂量的sarilumab在治疗24周后实现美国风湿病学会核心组疾病指数方面58％的改善(ACR20)。实施方案123：实施方案120的方法，其中所述方法实现物理功能的改善，如通过在第16周健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)中基线(BL)的变化所测量。实施方案124：实施方案120的方法，其中所述方法在第52周实现结构性损伤进展的抑制，如通过改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)的变化所测量。实施方案125：实施方案124的方法，其中200mg剂量的sarilumab实现0.25的mTSS评分。实施方案126：实施方案120的方法，其中在第52周如通过mTSS评估，与用安慰剂+甲氨蝶呤的放射学进展相比，所述方法实现放射学进展方面约90％的减少。实施方案127：实施方案120的方法，其中150mg剂量的sarilumab实现0.90的mTSS评分。实施方案128：实施方案120的方法，其中sarilumab与抗生素组合施用。实施方案129：实施方案128的方法，其中所述抗生素选自下组：丁胺卡那霉素(Amikacin)、庆大霉素(Gentamicin)、卡那霉素(Kanamycin)、新霉素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、妥布霉素(Tobramycin)、巴龙霉素(Paromomycin)、壮观霉素(Spectinomycin)、格尔德霉素(Geldanamycin)、除莠霉素(Herbimycin)、利福昔明(Rifaximin)、链霉素(streptomycin)、洛拉卡比(Loracarbef)、厄他培南(Ertapenem)、多利培南(Doripenem)、亚胺培南(Imipenem)、西司他丁(Cilastatin)、美罗培南(Meropenem)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢唑啉(Cefazolin)、头孢噻吩('Cefalotin')或头孢噻吩(Cefalothin)、头孢立新(Cefalexin)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢孟多 (Cefamandole)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢丙烯(Cefprozil)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢克肟(Cefixime)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢妥仑(Cefditoren)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢泊肟(Cefpodoxime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢布烯(Ceftibuten)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢曲松钠(Ceftriaxone)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢洛林(Ceftarolinefosamil)、头孢托罗(Ceftobiprole)、替考拉宁(Teicoplanin)、万古霉素(Vancomycin)、特拉万星(Telavancin)、克林霉素(Clindamycin)、林可霉素(Lincomycin)、达托霉素(Daptomycin)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、地红霉素(Dirithromycin)、红霉素(Erythromycin)、罗红霉素(Roxithromycin)、醋竹桃霉素(Troleandomycin)、泰利霉素(Telithromycin)、螺旋霉素(Spiramycin)、氨曲南(Aztreonam)、呋喃唑酮(Furazolidone)、呋喃妥因(Nitrofurantoin)、利奈唑胺(Linezolid)、Posizolid、Radezolid、Torezolid、阿莫西林(Amoxicillin)、氨苄青霉素(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、羧苄青霉素(Carbenicillin)、邻氯青霉素(Cloxacillin)、双氯青霉素(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林(Methicillin)、奈夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、青霉素(GPenicillinG)、青霉素V(PenicillinV)、哌拉西林(Piperacillin)、青霉素G(PenicillinG)、替莫西林(Temocillin)、替卡西林(Ticarcillin)、阿莫西林/克拉维酸(Amoxicillin/clavulanate)、氨苄西林/舒巴坦(Ampicillin/sulbactam)、哌拉西林/他唑巴坦(Piperacillin/tazobactam)、替卡西林/克拉维酸(Ticarcillin/clavulanate)、杆菌肽素(Bacitracin)、多粘菌素(Colistin)、多粘菌素B(PolymyxinB)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘啶酮酸(Nalidixicacid)、诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)、替马沙星(Temafloxacin)、磺胺米隆(Mafenide)、磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺嘧啶银(Silversulfadiazine)、磺胺二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine)、磺胺甲二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲恶唑(Sulfamethoxazole)、氨基苯磺酰胺(Sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶、磺胺异恶唑(Sulfisoxazole)、‘Trimethoprim'-Sulfamethoxazole(复方新诺明，Co-trimoxazole)(TMP-SMX))、磺酰胺橘红(Sulfonamidochrysoidine)、地美环素(Demeclocycline)、强力霉素(Doxycycline)、米诺环素(Minocycline)、土霉素 (Oxytetracycline)、四环素(Tetracycline)、氯法齐明(Clofazimine)、氨苯砜(Dapsone)、卷曲霉素(Capreomycin)、环丝氨酸(Cycloserine)、乙胺丁醇(Ethambutol)、乙硫磷酰胺(Ethionamide)、异烟肼(Isoniazid)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)、利福平('Rifampicin')、利福布汀(Rifabutin)、利福喷汀(Rifapentine)、胂凡纳明(Arsphenamine)、氯霉素(Chloramphenicol)、磷霉素(Fosfomycin)、夫西地酸(Fusidicacid)、甲硝唑(Metronidazole)、莫匹罗星(Mupirocin)、平板霉素(Platensimycin)、喹奴普汀(Quinupristin)/达福普汀(Dalfopristin)、甲砜霉素(Thiamphenicol)、替加环素(Tigecycline)、替硝唑(Tinidazole)和甲氧苄啶(Trimethoprim)。实施方案130：一种制品，其包含：a)包装材料b)包含SEQIDNO:2和SEQIDNO:3的抗体，或其生物相似物，和c)包含在所述包装材料中的标签或包装内说明书，其表明：在形成严重感染或脓毒病的患者中应中止所述抗体或其生物相似物。实施方案131：根据实施方案130的制品，其进一步包含含有150mg/1mL的抗体或其生物相似物的单次使用的小瓶。实施方案132：根据实施方案130的制品，其进一步包含含有200mg/1mL的抗体或其生物相似物的单次使用的小瓶。实施方案133：根据实施方案130的制品，其进一步包含含有150mg/1mL的抗体或其生物相似物的单次使用的预填充注射器。实施方案134：根据实施方案130的制品，其进一步包含含有200mg/1mL的抗体或其生物相似物的单次使用的预填充注射器。实施方案135：根据实施方案130的制品，其中所述标签或包装内说明书包含打印的声明，所述声明包含下述信息：实施方案136：在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述受试者在之前三个月内未接受生物剂，所述方法包括对所述受试者施用治疗上有效量的sarilumab。实施方案137：实施方案136的方法，其中sarilumab以每两周约150至约200mg施用。实施方案138：实施方案136的方法，其中还对所述受试者施用甲氨蝶呤。实施方案139：实施方案138的方法，其中所述受试者在施用sarilumab前已接受至少6周的甲氨蝶呤。实施方案140：实施方案138的方法，其中所述受试者在施用sarilumab前已接受至少12周的甲氨蝶呤。实施方案141：实施方案138的方法，其中所述受试者在施用sarulimab前的三个月内未施用另一来氟米特、柳氮磺胺吡啶或羟氯喹。实施方案142：实施方案138的方法，其中所述甲氨蝶呤以每周约6-25mg施用。实施方案143：实施方案136的方法，其中所述受试者未患有除类风湿性关节炎外的自身免疫性疾病。实施方案144：实施方案136的方法，其中当施用sarilumab时，所述受试者未接受糖皮质激素的肠胃外或关节内施用达四周。实施方案145：在有需要的受试者群体中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对所述受试者群体施用治疗上有效量的sarulimab，其中受试者群体中超过50％在52周后显示ACR20响应。实施方案146：实施方案145的方法，其中受试者群体中超过35％在52周后显示ACR50响应。实施方案147：实施方案145的方法，其中受试者群体中超过20％在52周后显示ACR70响应。实施方案148：实施方案145的方法，其中受试者群体中超过10％持续至少连续24周显示ACR70响应。实施方案149：实施方案145的方法，其中sarilumab以每两周约150至约200mg施用。实施方案150：实施方案145的方法，其中还对所述受试者群体施用甲氨蝶呤。实施方案151：实施方案150的方法，其中所述甲氨蝶呤以每周约6-25mg施用。实施方案152：实施方案145的方法，其中所述受试者群体的平均HAQ-DI在第52周后小于1.0。实施方案153：实施方案145的方法，其中所述受试者群体的平均改良的总Sharp评分在第52周后小于1.0。实施方案154：实施方案145的方法，其中所述受试者群体的平均DAS28-CRP在第52周后小于3。实施方案155：实施方案145的方法，其中所述受试者群体的平均侵蚀评分在第52周后小于0.5。实施方案156：实施方案145的方法，其中所述受试者群体的平均JSN评分在第52周后小于0.5。实施方案157：在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对所述受试者施用：a.每两周150mg或每两周200mg的sarilumab，和b.甲氨蝶呤，其中所述受试者在施用甲氨蝶呤前已接受至少6周的甲氨蝶呤。实施方案158：实施方案157的方法，其中所述受试者在施用甲氨蝶呤前已接受至少12周的甲氨蝶呤。实施方案159：实施方案157或158的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用每周6-25mg的甲氨蝶呤。实施方案160：一种用于抑制患有RA的受试者中结构性损伤进展的方法，其包括对所述受试者施用有效量的sarilumab。实施方案161：根据实施方案160的方法，其中所述受试者在治疗至少24周后在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面实现从基线(BL)最多0.6的变化。实施方案162：根据实施方案160或161的方法，其中所述受试者在治疗至少52周后在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面实现从基线(BL)最多1的变化。实施方案163：实施方案160-162任一项的方法，其中所述受试者之前通过施用选自下组的至少一种疾病改善性抗风湿药(DMARD)治疗类风湿性关节炎无效：甲氨喋呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹。实施方案164：实施方案160-163任一项的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用有效量的sarilumab和有效量的甲氨喋呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和/或羟氯喹。实施方案165：实施方案160-164任一项的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用有效量的sarilumab和有效量的甲氨喋呤。实施方案166：实施方案165的方法，其中施用sarilumab和甲氨蝶呤至少52周。实施方案167：实施方案165-166任一项的方法，其中甲氨蝶呤以每周6-25mg施用。实施方案168：实施方案160-167任一项的方法，其中sarilumab皮下施用。实施方案169：实施方案160-168任一项的方法，其中sarilumab以每两周150mg施用。实施方案170：实施方案160-168任一项的方法，其中sarilumab以每两周200mg施用。实施方案171：实施方案160-168任一项的方法，其中sarilumab以每两周100-250mg施用。实施方案172：实施方案160-168任一项的方法，其中sarilumab以每两周150-200mg施用。实施方案173：实施方案169的方法，其中所述受试者在治疗至少24周后在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面实现从基线(BL)最多0.6的变化。实施方案174：实施方案169的方法，其中所述受试者在治疗至少24周后在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面实现从基线(BL)约0.54的变化。实施方案175：实施方案169的方法，其中所述受试者在治疗至少52周后在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面实现从基线(BL)最多1的变化。实施方案176：实施方案169的方法，其中所述受试者在治疗至少52周后在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面实现从基线(BL)约0.90的变化。实施方案177：实施方案170的方法，其中所述受试者在治疗至少24周后在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面实现从基线(BL)最多0.2的变化。实施方案178：实施方案170的方法，其中所述受试者在治疗至少24周后在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面实现从基线(BL)约0.13的变化。实施方案179：实施方案170的方法，其中所述受试者在治疗至少52周 后在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面实现从基线(BL)最多0.3的变化。实施方案180：实施方案170的方法，其中所述受试者在治疗至少52周后在改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面实现从基线(BL)约0.25的变化。实施方案181：一种用于改善患有类风湿性关节炎的受试者中物理功能的方法，包括对所述受试者施用有效量的sarilumab。实施方案182：实施方案181的方法，其中所述受试者在治疗至少16周后在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)方面实现从基线(BL)至少-0.5的变化。实施方案183：:实施方案181的方法，其中所述受试者在治疗至少24周后在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)方面实现从基线(BL)至少-0.6的变化。实施方案184：实施方案181的方法，其中所述受试者在治疗至少52周后在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)方面实现从基线(BL)至少-0.7的变化。实施方案185：实施方案181-185任一项的方法，其中所述受试者之前通过施用选自下组的至少一种疾病改善性抗风湿药(DMARD)治疗类风湿性关节炎无效：甲氨喋呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹。实施方案186：实施方案181-185任一项的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用有效量的sarilumab和有效量的甲氨喋呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和/或羟氯喹。实施方案187：实施方案181-185任一项的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用有效量的sarilumab和有效量的甲氨喋呤。实施方案188：实施方案187的方法，其中施用sarilumab和甲氨蝶呤至少16、24或52周。实施方案189：实施方案186-188任一项的方法，其中甲氨蝶呤以每周6-25mg施用。实施方案190：实施方案181-189任一项的实施方案，其中sarilumab皮下施用。实施方案191：实施方案181-190任一项的实施方案，其中sarilumab以每两周150mg施用。实施方案192：实施方案181-190任一项的实施方案，其中sarilumab以每两周200mg施用。实施方案193：实施方案181-190任一项的实施方案，其中sarilumab以每两周100-250mg施用。实施方案194：实施方案181-190任一项的实施方案，其中sarilumab以每两周150-200mg施用。实施方案195：实施方案191的方法，其中所述受试者在治疗至少16周后在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)方面实现从基线(BL)至少-0.5的变化。实施方案196：实施方案191的方法，其中所述受试者在治疗至少24周后在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)方面实现从基线(BL)至少-0.6的变化。实施方案197：实施方案191的方法，其中所述受试者在治疗至少52周后在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)方面实现从基线(BL)至少-0.7的变化。实施方案198：实施方案192的方法，其中所述受试者在治疗至少16周后在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)方面实现从基线(BL)至少-0.6的变化。实施方案199：实施方案192的方法，其中所述受试者在治疗至少24周后在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)方面实现从基线(BL)至少-0.6的变化。实施方案200：实施方案192的方法，其中所述受试者在治疗至少52周后在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)方面实现从基线(BL)至少-0.8的变化。实施方案201：Sarilumab用于在患有类风湿性关节炎的受试者中抑制结构性损伤进展的方法中的用途。实施方案202：Sarilumab用于在患有类风湿性关节炎的受试者中改善物理功能的方法中的用途。实施方案203：Sarilumab用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物在用于改善患有类风湿性关节炎的受试者中物理功能的方法中使用。实施方案204：Sarilumab用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物在用于抑制患有类风湿性关节炎的受试者中结构性损伤进展的方法中使用。发明详述本文提供了用于治疗类风湿性关节炎(RA)和改善RA的至少一种症状的药物组合物和使用这些组合物的方法。这些组合物包括至少一种特异性结合人白介素-6受体(hIL-6R)的抗体和任选地至少一种其他治疗剂如疾病改善性抗风湿药(DMARD)。抗hIL-6R抗体本公开包括方法，其包括对患者施用与hIL-6R特异性结合的人抗体或其抗原结合片段。如本文使用，术语"hIL-6R"意为特异性结合人白介素-6(IL-6)的人细胞因子受体。在一些实施方案中，施用至患者的抗体与hIL-6R的胞外结构域特异性结合。hIL-6R的胞外结构域示于SEQIDNO:1的氨基酸序列中。除非另外表明，如本文使用的术语"抗体"应理解为涵盖含有两条免疫球蛋白重链和两条免疫球蛋白轻链(即"完整抗体分子")的抗体分子及其抗原结合片段。如本文使用的术语抗体的"抗原结合部分"、抗体的"抗原结合片段"等包括任何特异性结合抗原以形成复合物的天然存在的、可通过酶法获得的、合成的或基因工程的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可使用任何适当的标准技术如蛋白水解消化或涉及操作和表达编码抗体可变和(任选的)恒定结构域的DNA的重组基因工程技术而衍生自例如完整抗体分子。这种DNA是已知的和/或容易获得自例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体抗体文库)，或可合成。可对所述DNA测序并以化学方法或通过使用分子生物技术进行操作，例如以将一个或多个可变和/或恒定结构域排列成适当的构型，或导入密码子、生成半胱氨酸残基、修饰、添加或缺失氨基酸等。抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体高变区(例如分离的互补决定区(CDR))的氨基酸残基组成的最小识别单元。其他工程化的分子如双抗体、三抗体、四抗体和微抗体(minibodies)也涵盖在如本文使用的表述"抗原结和片段"中。抗体的抗原结合片段将通常包含至少一个可变结构域。可变结构域可以是任何大小或氨基酸组成且通常会包含至少一个CDR，所述CDR与一个或多个框架序列相邻或在框架中。在具有与VL结构域缔合的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可相对于彼此以任何适当的排列定位。例如，可变区可以是二聚化的且包括VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。可替换地，抗体的抗原结合片段可包含单聚VH或VL结构域。在一些实施方案中，抗体的抗原结合片段可包含与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可在本发明抗体的抗原结合片段内发现的可变和恒定结构域的非限制性、示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL； (viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变和恒定结构域的任何构型中，包括任何上文列举的示例性构型，可变和恒定结构域可直接彼此连接或可通过完整的或部分的铰链或接头区连接。铰链区可由至少2(例如5、10、15、20、40、60或更多)个在单个多肽分子中相邻的可变和/或恒定结构域间导致柔性或半柔性连接的氨基酸组成。此外，本发明抗体的抗原结合片段可包含上文列举的任何可变和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，所述可变和恒定结构域构型与彼此和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价缔合(例如通过二硫键)。术语"特异性结合"意为抗体或其抗原结合片段与抗原在生理条件下形成相对稳定的复合物。特异性结合可通过至少约1x10-6M或更小的解离常数表征。在其他实施方案中，解离常数为至少约1x10-7M、1x10-8M或1x10-9M。用于确定两分子是否特异性结合的方法为本领域熟知且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。如完整的抗体分子般，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性的(例如双特异性)。抗体的多特异性抗原结合片段将通常包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合不同的抗原或相同抗原上的不同表位。任何多特异性抗体形式，包括本文公开的示例性的双特异性抗体形式，可使用本领域可用的常规技术经调适用于在本发明抗体的抗原结合片段的背景中使用。在特定的实施方案中，用于在本发明的方法中使用的抗体或抗体片段可以是多特异性抗体，其可以特异性针对一个靶多肽的不同表位或可包含特异性针对多于一种靶多肽的表位的抗原结合结构域。可用于本发明上下文的示例性双特异性抗体形式涉及第一免疫球蛋白(Ig)CH3结构域和第二IgCH3结构域的使用，其中所述第一和第二IgCH3结构域因至少一个氨基酸而不同于彼此，且其中至少一个氨基酸差异相比缺乏该氨基酸差异的双特异性抗体减少了双特异性抗体与蛋白A的结合。在一个实施方案中，第一IgCH3结构域结合蛋白A且第二IgCH3结构域包含减少或消除蛋白A结合的突变如H95R修饰(根据IMGT外显子编号；根据EU编号的H435R)。第二CH3可进一步包含Y96F修饰(根据IMGT；根据EU的Y436F)。可在第二CH3中发现的其他修饰包括：IgG1抗体情况中的D16E、L18M、N44S、K52N、V57M和V82I (根据IMGT；根据EU的D356E、L358M、N384S、K392N、V397M和V422I)；IgG2抗体中的N44S、K52N和V82I(IMGT；根据EU的N384S、K392N和V422I)和IgG4抗体情况中的Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q和V82I(根据IMGT；根据EU的Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q和V422I)。对上文所述的双特异性抗体形式的变化也涵盖在本发明的保护范围内。在其他特定的实施方案中，抗体是Sarilumab(SAR153191)。Sarilumab的重链可变区包含SEQIDNO:2的序列。Sarilumab的轻链可变区包含SEQIDNO:3的序列。如本文使用的"中和”或“阻断”抗体意在指其与hIL-6R结合导致对hIL-6生物活性的抑制的抗体。对hIL-6生物活性的这种抑制可通过测量本领域已知的hIL-6生物活性的一种或多种指示物评估，如hIL-6诱导的细胞活化和hIL-6与hIL-6R的结合(参见下文实施例)。相比对应的种系序列，本文公开的完整人抗IL-6R抗体可在重链和轻链可变结构域的框架和/或CDR区中可包含一种或多种氨基酸取代、插入和/或缺失。这些突变可以容易地通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列比较来确定。本发明包括抗体及其抗原结合片段，其源自任何本文公开的氨基酸序列，其中将一个或多个框架和/或CDR区内的一个或多个氨基酸回复突变至相应的种系残基或相应的种系残基的保守氨基酸取代(天然或非天然的)(这种序列在本文称为"种系回复突变")。本领域的普通技术人员以本文公开的重链和轻链可变区序列开始，可容易地生成包含一种或多种单独的种系回复突变或其组合的多种抗体和抗原结合片段。在一些实施方案中，VH和/或VL结构域内的全部框架和/或CDR残基被突变回种系序列。在其他实施方案中，仅一些残基突变回种系序列，例如仅在FR1的前8个氨基酸内或FR4的最后8个氨基酸内存在突变的残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3内存在突变的残基。此外，本发明的抗体可包含框架和/或CDR区内两个或多个种系回复突变的任何组合，即，其中一些单独的残基突变回种系序列而保持一些其他不同于种系序列的残基。一旦获得，可容易地对包含一个或多个种系回复突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种预期的性质进行测试，如改善的结合特异性、增加的结合亲和力、改善的或增强的拮抗性或激动性生物学特性(视情况而定)、减少的免疫原性等。以这种一般方式获 得的抗体和抗原结合片段涵盖在本发明内。术语“表位”指与已知为互补位的抗体分子可变区中的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定区。单一抗原可具有多于一个的表位。表位可以是构象型或线性的。构象型表位通过空间上并置的、来自线性多肽链的不同区段的氨基酸生成。线性表位是通过多肽链中邻接的氨基酸残基生成的表位。在一些情况中，表位可包括抗原上的糖部分、磷酰基或磺酰基。抗hIL-6R可以是Sarilumab(SAR153191)。在一个实施方案中，Sarilumab定义为包含SEQIDNO:2的重链可变区和SEQIDNO:3的轻链可变区的抗体。DMARD疾病改善性抗风湿药(DMARD)包括甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹和来氟米特。根据本文的组合物和方法，DMARD可如下施用。甲氨喋呤可每周口服或肌内施用10-25mg。在另一实施方案中，对于来自亚太地区的患者或作为来自亚太地区的人的后裔的患者口服或肌内施用6-25mg/周的甲氨喋呤。亚太地区包括台湾、南韩、马来西亚、菲律宾、泰国和印度。在一些实施方案中，甲氨喋呤以每周6-12、10-15、15-20和20-25mg施用。在其他实施方案中，甲氨喋呤以每周6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg施用。来氟米特可每日口服施用10-20mg。在一些实施方案中，来氟米特可以每日10-12、12-15、15-17和18-20mg施用。在其他实施方案中，来氟米特以每日10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg施用。柳氮磺胺吡啶可每日口服施用1000-3000mg。在一些实施方案中，柳氮磺胺吡啶可以每日1000-1400、1400-1800、1800-2200、2200-2600和2600-3000mg施用。在其他实施方案中，柳氮磺胺吡啶以每日1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900或3000mg施用。羟氯喹可每日口服施用200-400mg。在一些实施方案中，羟氯喹可以每日200-240、240-280、280-320、320-360和360-400mg施用。在其他实施方案中，羟氯喹可以每日200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400mg施用。治疗性施用和制剂本文所述的方法包括施用治疗上有效量的抗hIL-6R抗体和任选的DMARD至受试者。如用于本文，术语"治疗上有效量"意为导致与类风湿性关节炎相关的一种或多种症状有可检测的改善的治疗剂剂量，或引起与导致类风湿性关节炎的病况或症状的根本病理机制相关的生物效应(例如，特定生物标记物水平的减少)的治疗剂量。例如，引起任何下列症状或病况改善的抗hIL-6R抗体的剂量被认为是"治疗上有效量"：慢性病贫血、发热、抑郁、疲劳、类风湿性结节、血管炎、神经病变、巩膜炎、心包炎、费尔蒂综合征(Felty’ssyndrome)和/或关节破坏。可检测的改善还可使用美国风湿病学会(ACR)类风湿性关节炎分类标准检测。例如从基线20％(ACR20)、50％(ACR50)或70％(ACR70)的改善可用于显示可检测的改善。疾病活性评分(DAS28)可用于显示可检测的改善。DAS28是基于28个关节的压痛关节数、基于28个关节的肿胀关节数、一般健康评估和通过测量C-反应蛋白(CRP)水平评估的炎症标记物的综合评分。疾病响应可使用欧洲抗风湿联盟(EULAR)响应标准展示。根据该标准的良好响应是DAS28评分大于1.2的改善和大于或等于3.2的当前评分。中度响应是DAS28评分大于0.6但小于或等于1.2的改善和大于3.2的当前评分。非响应是DAS28评分小于0.6的改善和大于5.1的当前评分。DAS28缓解(DAS28remission)是小于2.6的DAS28评分。改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)可用于显示关节损伤(也称为结构性损伤)的程度。通常，受试者中结构性损伤的进展通过改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)从基线(BL)的变化测量。基线(BL)定义为在根据本发明施用Sarilumab前通过受试者获得的评分。从基线的变化定义为在基线处通过受试者获得的评分和在根据本发明施用Sarilumab后(通常用Sarilumab治疗24或52周后测量)通过受试者获得的评分间的差异。通过比较基线处和用Sarilumab治疗后(通常在第24周或52周)的mTSS，有可能测量受试者中的结构性损伤进展。mTSS方法学是类风湿性关节炎领域的标准，其量化44个关节的骨侵蚀程度和42个关节的关节间隙狭窄，其中较高评分代表较大损伤。在某个时间点的vanderHeijdemTSS是来自骨侵蚀评分和关节间隙狭窄评分两个评分的 加合，最大评分为448。关节侵蚀评分是手部32个关节和足部12个关节侵蚀严重性的概要。根据涉及的表面积对每个关节评分，对于手关节为0-5且对于足关节为0-10。最大侵蚀评分(对于手是5且对于足为10)表明来自超过一半关节骨的广泛骨丧失。手或足的0评分表明无侵蚀。对于某时间点最大侵蚀评分是280(手中为160且足中为120)。关节间隙狭窄(JSN)评分总结手部30个关节和足部12个关节中JSN的严重性。对于每只手(15关节每手)和足(6关节每足)的JSN包括半脱位的评估为0-4的评分，其中0表明无/正常JSN且4表明关节间隙的完全丧失、骨性强直或脱位。因此，在某个时间点的最大JSN评分为168。根据本发明施用Sarilumab后，患有类风湿性关节炎的受试者物理功能的改善通常由查看在健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)评分方面从基线(BL)的变化来评估。基线定义为根据本发明施用Sarilumab前通过受试者获得的评分。从基线的变化定义为在基线处通过受试者获得的评分和根据本发明施用Sarilumab后通过受试者获得的评分(通常在用Sarilumab治疗16、24或52周后测量)间存在的差异。HAQ-DI是在斯坦福大学开发的用于在RA中使用的标准化问卷(可在线获得)。其在全球广泛使用且已成为用于类风湿性关节炎临床试验的规定结果测量(mandatedoutcomemeasure)。用过去的一周作为时间框，HAQ-DI聚焦于受访者是否“能够”完成行为并在涵盖20个项目中的八类：穿衣梳洗、起身、进食、行走、卫生、到达、握紧和行动，对于它们每个类别至少有2个问题。HAQ-DI问题的四个回答如下分级：无任何困难＝0；有一些困难＝1；有很大困难＝2和不能够完成＝3。为计算标准HAQ-DI评分(用辅助/设备)，存在三个步骤：1.通过使用来自每类的最高亚类评分加和8个类别的评分。-例如，在类别起身中，存在三个亚类项。患者分别回答1、2和0；该类别评分为2。2.当指示时调整辅助/设备的使用和/或来自另一个人的帮助。-通过将0或1增加至2调整类别的评分。-如果患者对于该亚类的最高评分为2，则其仍为2，且如果为3，则仍保持3。3.将加和的类别评分除以回答的类别数目(必须最小为6)以获得0-3的HAQ-DI评分(3＝最差功能)。当少于八个类别中的六个有评分时，HAQ-DI评分不能有效计算。HAQ-DI评分范围为0-3。已发现高HAQ-DI评分是RA中发病率和死亡率的强力预测。根据本发明的方法，施用至患者的抗hIL-6R抗体的治疗有效量将取决于患者的年龄和体型(例如，体重或体表面积)以及施用途径和其他本领域的普通技术人员已知的因素。在一些实施方案中，施用至患者的抗hIL-6R抗体的剂量为约10mg至约500mg。例如，本发明包括其中每周将如下量的抗hIL-6R抗体施用至患者的方法：约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg或更多。在一个实施方案中，以每周100-150mg施用hIL-6R抗体。在另一个实施方案中，以每两周100-200mg施用hIL-6R抗体。在其他实施方案中，以每周约100或约150mg施用hIL-6R抗体。在其他实施方案中，以每两周约100、150或200mg施用hIL-6R抗体。施用至患者的抗hIL-6R抗体的量可以按照毫克抗体每千克患者体重表示(即mg/kg)。例如，本发明的方法包括将抗hIL-6R抗体以约0.01至约100mg/kg、约0.1至约50mg/kg或约1至约10mg/kg患者体重的每日剂量施用至患者。本发明的方法包括在指定的时间段将多个剂量的抗hIL-6R抗体施用至患者。例如，抗hIL-6R抗体可每日施用约1-5次、每周约1-5次、每月约1-5次或每年约1-5次。在一些实施方案中，本发明的方法包括在第一时间点将 第一剂量的抗hIL-6R抗体施用至患者，随后将至少第二剂量的抗hIL-6R抗体在第二时间点施用至患者。所述第一和第二剂量在一些实施方案中可包含相同量的抗hIL-6R抗体。例如，所述第一和第二剂量可各包含约10mg至约500mg、约20mg至约300mg、约100mg至约200mg或约100至约150mg的所述抗体。第一和第二剂量间的时间可以为约数小时至数周。例如，第二时间点(即施用第二剂量时的时间)可以为第一时间点(即施用第一剂量时的时间)后约1小时至约7周。根据本发明一些示例性的实施方案，第二时间点可以为第一时间点后约1小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约14周或更久。在一些实施方案中，第二时间点为约1周或约2周。第三和后续剂量可在患者的整个治疗过程中相似地施用。本发明提供了使用包含抗IL-6R抗体或其抗原结合片段和任选的一种或多种其他治疗剂例如DMARD的治疗性组合物的方法。本发明的治疗性组合物将与并入制剂的适当的载剂、赋形剂和其他作用剂一起施用以提供改善的转移、递送、耐受性等。众多适当的制剂可在药物化学家已知的处方中发现：Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,PA。这些制剂包括例如粉剂、糊剂、软膏、凝胶剂、蜡、油、脂质、包含小泡的(阳离子或阴离子)脂质(如LIPOFECTINTM)、DNA偶联物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳剂碳蜡(多种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和包含碳蜡的半固体混合物。还参见Powell等"Compendiumofexcipientsforparenteralformulations"PDA(1998)JPharmSciTechnol52:238-311。剂量可取决于待施用的受试者的年龄和体重、目标疾病、病况、施用途径等变化。多种递送系统是已知的且可用于施用本发明的药物组合物，例如封装在脂质体中、微颗粒、微胶囊、受体介导的胞吞作用(参见例如Wu等(1987)J.Biol.Chem.262:4429-4432)。导入的方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。组合物可通过任何便利的途径施用，例如通过输注或推注，通过经由上皮或粘膜皮肤内层的吸收(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)且可与其他生物活性剂共同施用。施用可以是全身或局部的。hIL-6R抗体可皮下施用。DMARD可口服或肌内施用。药物组合物还可在媒剂中递送，特别是脂质体(参见Langer(1990)Science 249:1527-1533)。在一些情况中，药物组合物可在受控释放的系统中递送，例如伴随泵或聚合材料的使用。在另一个实施方案中，受控释放系统可置于组合物靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分。可注射制备物可包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、局部注射、滴注等的剂型。这些可注射制备物可通过公共已知的方法制备。例如，可注射制备物可例如通过在常规用于注射的无菌水介质或油介质中溶解、悬浮或乳化上文所述的抗体或其盐制备。作为用于注射的水介质，有例如生理盐水、包含葡萄糖的等渗溶液和其他辅助剂等，其可用于与适当增溶剂如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性[例如聚山梨醇酯80、氢化蓖麻油的HCO-50(聚氧乙烯(50mol)加成物)]等组合。作为油性介质，采用了例如芝麻油、大豆油等，其可与增溶剂如苯甲酸苄酯、苄醇等组合使用。因此制备的注射剂可填充入适当的安瓿中。有利的是，用于上文所述口服或肠胃外用途的药物组合物可制备成呈单位剂量的剂型，该单位剂量适于配合活性成分的剂量。这种呈单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂等。取决于使用的特定DMARD，在口服单位剂量中包含的DMARD的量一般为约5-3000mg每剂型。包含的hIL-6R抗体的量一般为约100-200mg每皮下剂型。依据本文公开的方法，抗hIL-6R抗体(或包含该抗体的药物制剂)可使用任何可接受的装置或机制施用至患者。例如，施用可使用注射器和针头或用可重复使用的笔和/或自我注射递送装置完成。本发明的方法包括使用多种可重复使用的笔和/或自我注射递送装置以施用抗hIL-6R抗体(或包含该抗体的药物制剂)。仅举几个例子，这种装置的实例包括但不限于AUTOPENTM(OwenMumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM笔(DisetronicMedicalSystems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOGMIX75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN70/30TM笔(EliLillyandCo.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTMI、II和III(NovoNordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPENJUNIORTM(NovoNordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM笔(BectonDickinson,FranklinLakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPENPROTM、OPTIPENSTARLETTM和OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)。仅举几个例子，在本发明药物组合物的皮下递送中可用的一次性笔和/或自我注射递送装置的实例包括但不限于SOLOSTARTM笔(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(NovoNordisk)和KWIKPENTM (EliLilly)、SURECLICKTM自我注射器(Amgen,ThousandOaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)和HUMIRATM笔(AbbottLabs,AbbottPark,IL)。本文也考虑使用微输注器递送抗hIL-6R抗体(或包含该抗体的药物制剂)至患者。如用于本文，术语"微输注器"意为设计用于在延长的时间段(例如约10、15、20、25、30或更多分钟)内缓慢施用大体积(例如多至2.5mL或更多)治疗性制剂的皮下递送装置。参见例如U.S.6,629,949；US6,659,982和Meehan等,J.ControlledRelease46:107-116(1996)。微输注器对于递送包含在高浓度(例如约100、125、150、175、200或更多mg/mL)和/或粘性溶液内的大剂量的治疗性蛋白特别有用。组合疗法本发明包括治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对需要这种治疗的患者施用抗hIL-6R抗体。在一些实施方案中，抗hIL-6抗体作为"单一疗法"或单一治疗剂施用。在别的实施方案中，抗hIL-6抗体与至少一种其他治疗剂组合施用。在本发明方法的实践中可与抗hIL-6R抗体组合施用的其他治疗剂的实例包括但不限于DMARD，和任何其他已知治疗、预防或改善人受试者中类风湿性关节炎的化合物。在本发明方法的背景中可与抗hIL-6R抗体组合施用的其他治疗剂的具体的、非限制性实例包括但不限于甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹和来氟米特。在本发明的方法中，其他治疗剂可与抗hIL-6R抗体同时或顺序施用。例如，对于同时施用，可生成包含抗hIL-6R抗体和至少一种其他治疗剂二者的药物制剂。在本发明方法的实践中，与抗hIL-6R抗体组合施用的其他治疗剂的量可使用已知和容易获得的常规方法容易地确定。本公开提供包含任何下述项的药物组合物：包含100-150mgSarilumab(SAR153191)和10-25mg甲氨蝶呤的组合物。包含100-200mgSarilumab(SAR153191)和10-25mg甲氨蝶呤的组合物。包含100-150mgSarilumab(SAR153191)和6-25mg甲氨蝶呤的组合物。包含100-200mgSarilumab(SAR153191)和6-25mg甲氨蝶呤的组合物。包含100-150mgSarilumab(SAR153191)和10-20mg来氟米特的组合物。包含100-200mgSarilumab(SAR153191)和10-20mg来氟米特的组合物。包含100-150mgSarilumab(SAR153191)和1000-3000mg柳氮磺胺吡啶 的组合物。包含100-200mgSarilumab(SAR153191)和1000-3000mg柳氮磺胺吡啶的组合物。包含100-150mgSarilumab(SAR153191)和200-400mg羟氯喹的组合物。包含100-200mgSarilumab(SAR153191)和200-400mg羟氯喹的组合物。本公开提供改善与类风湿性关节炎相关的症状的方法，其包括任何下述项：包括对有需要的受试者每周施用100-150mgSarilumab(SAR153191)和10-25mg甲氨蝶呤的方法。包括对有需要的受试者每两周施用100-200mgSarilumab(SAR153191)和每周施用10-25mg甲氨蝶呤的方法。包括对有需要的受试者每周施用100-150mgSarilumab(SAR153191)和6-25mg甲氨蝶呤的方法。包括对有需要的受试者每两周施用100-200mgSarilumab(SAR153191)和和每周施用6-25mg甲氨蝶呤的方法。包括对有需要的受试者每周施用100-150mgSarilumab(SAR153191)和每日施用10-20mg来氟米特的方法。包括对有需要的受试者每两周施用100-200mgSarilumab(SAR153191)和每日施用10-20mg来氟米特的方法。包括对有需要的受试者每周施用100-150mgSarilumab(SAR153191)和每日施用1000-3000mg柳氮磺胺吡啶的方法。包括对有需要的受试者每两周施用100-200mgSarilumab(SAR153191)和每日施用1000-3000mg柳氮磺胺吡啶的方法。包括对有需要的受试者每周施用100-150mgSarilumab(SAR153191)和每日施用200-400mg羟氯喹的方法。包括对有需要的受试者每两周施用100-200mgSarilumab(SAR153191)和每日施用200-400mg羟氯喹的方法。生物标记物本公开包括通过将治疗上有效量的特异性结合hIL-6R的人抗体或其抗原结合片段和治疗上有效量的一种或多种DMARD施用至需用这种治疗的患者 来治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述患者中的一种或多种RA-相关的生物标记物水平在施用后得到修饰(例如视情况可为增加、减少等)。在相关方面，本发明包括通过对患者施用治疗上有效量的特异性结合hIL-6R的人抗体或其抗原结合片段和治疗上有效量的一种或多种DMARD用于减少患者中RA相关的生物标记物的方法。RA相关的生物标记物的实例包括但不限于例如高敏感性C-反应蛋白(hsCRP)、血清淀粉样蛋白A(SAA)、红细胞沉降率(ESR)、血清铁调素、白介素-6(IL-6)和血红蛋白(Hb)。本领域的普通技术人员将理解的是，RA相关的生物标记物的增加或减少可通过比较施用抗IL-6R抗体后在定义的时间点患者中测量的生物标记物的水平和施用前患者中测量的生物标记物的水平(即"基线测量")确定。可测量生物标记物的定义的时间点可以是例如施用抗hIL-6R抗体后约4小时、8小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、15天、20天、35天、40天或更久。根据本发明的一些实施方案，施用抗hIL-6R抗体至患者后，患者可呈现hsCRP、SAA、ESR和/或铁调素中一种或多种的水平的减少。例如，每周施用抗hIL-6R抗体和一种或多种DMARD后约第12周，患者可呈现下列一种或多种：(i)hsCRP约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的减少；(ii)SAA约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的减少；(iii)ESR约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或更多的减少；和/或(iv)铁调素约30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多的减少。根据本发明的一些其他实施方案，将抗hIL-6R抗体和一种或多种DMARD施用至患者后，患者可呈现Hb或IL-6中一种或多种的水平的增加。例如，在每周施用抗hIL-6R抗体和一种或多种DMARD后约12周，患者可呈现下列一种或多种：(v)Hb约0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％或更多的增加；和/或(vi)IL-6约100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、550％、600％、650％、700％、750％、800％或更多的增加。本发明包括用于确定受试者是否属于施用抗hIL-6R抗体将会对其有益的合适的患者的方法。例如，如果个体在接受抗hIL-6R抗体和/或一种或多种 DMARD前呈现象征疾病状态的RA相关生物标记物的水平，所述个体因此被鉴定为施用抗hIL-6R抗体将会对其有益的合适的患者。根据一些示例性的实施方案，如果个体呈现下列一种或多种，则所述个体可被鉴定为抗hIL-6R/DMARD疗法的良好候选者：(i)大于约4mg/L(例如约4.5mg/L、约5.0mg/L、约5.5mg/L、约6.0mg/L、约7.0mg/L、约10.0mg/L、约15.0mg/L、约20.0mg/L或更多)的hsCRP水平；(ii)大于约3800ng/mL(例如约4000ng/mL、4500ng/mL、约5000ng/mL、约5500ng/mL、约6000ng/mL、约10,000ng/mL、约20,000ng/mL、约25,000ng/mL、约30,000ng/mL、约35,000ng/mL、约40,000ng/mL、约45,000ng/mL或更多)的SAA水平；(iii)大于约15mm/hr(例如约16mm/hr、约17mm/hr、约18mm/hr、约19mm/hr、约20mm/hr、约21mm/hr、约22mm/hr、约25mm/hr、约30mm/hr、约35mm/hr、约40mm/hr、约45mm/hr、约50mm/hr或更多)的ESR；和/或(iv)大于约60ng/mL(例如约62ng/mL、约64ng/mL、约68ng/mL、约70ng/mL、约72ng/mL、约74ng/mL、约76ng/mL、约78ng/mL、约80ng/mL、约82ng/mL、约84ng/mL、约85ng/mL、约90ng/mL、约95ng/mL、约100ng/mL、约105ng/mL或更多)的铁调素的水平。其他标准如其他RA临床指示物可与任何前述RA相关的生物标记物组合以鉴定对于抗hIL-6R疗法合适的个体。患者群体在一些实施方案中，将本文所述的方法和组合物施用至特定的患者群体。这些群体包括之前已用除抗hIL-6R抗体和一种或多种DMARD组合之外的治疗方案针对类风湿性关节炎进行过治疗的患者。在其他实施方案中，将Sarilumab施用至之前用DMARD和除Sarilumab之外的抗hIL-6R抗体治疗无效的患者。这些治疗方案包括抗TNF-α疗法，例如生物抗TNF-α治疗方案。生物抗TNF-α拮抗剂包括依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)或赛妥珠单抗(certolizumabpegol)。这些治疗方案还包括不存在抗hIL-6R抗体的DMARD疗法。在该疗法中使用的DMARD包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹和来氟米特。DMARD可单独施用或与另一不是抗hIL-6R抗体例如Sarilumab的疗法组合施用。在具体的实施方案中，之前的治疗方案为甲氨蝶呤。在另一个实施方案中，在用抗hIL-6R抗体治疗的患者中维持用甲氨蝶呤的治疗。在 一些实施方案中，患者之前已施用了抗TNF-α和DMARD疗法两者。所述疗法可以任何次序顺序施用或同时施用。在一些实施方案中，在接受抗hIL-6R抗体和一种或多种DMARD的组合前两年内，患者已接受这些疗法。在其他实施方案中，在接受抗hIL-6R抗体和一种或多种DMARD的组合前1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年内已接受这些疗法。在一些实施方案中，将本文所述的方法和组合物施用至已接受一种或多种上文所述的治疗方案的特定患者群体，其中这些治疗未见效。如本文使用，当治疗(例如抗TNF-α和/或DMARD的剂量)未导致一种或多种与类风湿性关节炎相关的症状可检测的改善或其未引起与导致类风湿性关节炎的病况或症状的根本病理机制相关的生物效应(例如特定生物标记物水平的减少)时，治疗未见效。例如，未引起任何下列症状或病况改善的治疗视为无效：慢性病贫血、发热、抑郁、疲劳、类风湿性结节、血管炎、神经病变、巩膜炎、心包炎、费尔蒂综合征(Felty’ssyndrome)和/或关节破坏。可检测的改善还可使用美国风湿病学会(ACR)类风湿性关节炎分类标准检测。例如从基线20％(ACR20)、50％(ACR50)或70％(ACR70)的改善可用于显示可检测的改善。相反，ACR分类标准可用于选择在用抗IL6R疗法治疗前先前治疗无效的患者。例如，如果根据ACR标准患者没有呈现至少10％的可检测改善(例如10％、20％、50％或70％的改善)，则该患者治疗无效。在其他实施方案中，疾病活性评分(DAS28)可用于显示可检测的改善，或相反，显示无效治疗。DAS28是基于28个关节的压痛关节数、基于28个关节的肿胀关节数、一般健康评估和可通过测量C-反应蛋白(CRP)水平评估的炎症标记物的综合评分。疾病响应可使用欧洲抗风湿联盟(EULAR)响应标准展示。根据该标准的良好响应是DAS28评分大于1.2的改善和大于或等于3.2的当前评分。中度响应是DAS28评分大于0.6但小于或等于1.2的改善和大于3.2的当前评分。非响应是DAS28评分小于0.6的改善和大于5.1的当前评分。DAS28缓解是小于2.6的DAS28评分。可检测的改善还可通过测量任何DAS28评分的组成部分的改善来显示。在其他示例性的实施方案中，当治疗后患者仍呈现“活性疾病”时，治疗未见效。例如，当患者至少呈现68个压痛关节中的8个和66个肿胀关节中的6个时，和/或高敏感性C-反应蛋白(hs-CRP)>10mg/L(>1.0mg/dL)时，患者呈现“活性疾病”。在具体的实施方案中，将Sarilumab施用至之前用甲氨蝶 呤(MTX)治疗无效的患者。在该实例中，患者可能接受过用MTX10-25mg/周(或如果剂量范围不同则按照当地标签要求)的连续治疗持续至少12周并且最少8周的稳定剂量的MTX且仍呈现中度至严重的活性RA，定义为：(i)至少68个压痛关节中的至少8个和66个肿胀关节中的6个，且(ii)高敏感性C-反应蛋白(hs-CRP)>10mg/L(>1.0mg/dL)。在一个实施方案中，患者群体包括在之前3个月内未曾接受生物剂的受试者。在一些实施方案中，生物剂是蛋白质。根据其他实施方案，蛋白质是抗体或其片段。根据其他实施方案，蛋白质是细胞因子或其片段或衍生物。在其他实施方案中，蛋白质是重组的。在其他实施方案中，生物剂是疫苗、血液、血液组分、致敏剂(allergenic)、体细胞、基因疗法或生物组织。生物剂包括血液因子、溶栓剂、激素、造血生长因子、干扰素、基于白介素的产品、疫苗和单克隆抗体。在一些实施方案中，生物剂是阿贝西普(abatacept)。在其他实施方案中，生物剂是阿达木单抗。在其他实施方案中，生物剂非穷尽地包括：TNFα阻断剂如英利昔单抗阿达木单抗戈利木单抗依那西普赛妥珠单抗IL-1阻断剂如阿那白滞素(anakinra)抗CD20抗体如利妥昔单抗T细胞共刺激阻断剂如阿贝西普和抗IL6抗体如sirukumab、clazakizumab或olokizumab。根据其他实施方案，生物剂是生物医疗产品。生物医疗产品是生产的或从生物来源提取的医疗产品。在一些实施方案中，生物剂定义为排除由动物为营养所摄入的生物产品。在这些实施方案中，生物剂必须对受试者群体具有特定的超越营养的治疗结果。在另一实施方案中，患者群体包括接受过甲氨蝶呤治疗至少6周的受试者。在其他实施方案中，受试者已接受甲氨蝶呤至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26周。在更具体的实施方案中，受试者已接受甲氨蝶呤但未接受其他DMARD至少6周。在其他实施方案中，受试者未接受除甲氨蝶呤之外的DMARD至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26周。除甲氨蝶呤之外的DMARD包括来氟米特、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹。在另一实施方案中，患者群体包括未患有除类风湿性关节炎之外的自身 免疫性疾病的受试者。在一些实施方案中，除关节炎之外的自身免疫性疾病是一种或多种选自下组的病理：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、丙种球蛋白血症(Agammaglobulinemia)、斑秃(Alopeciaareata)、肌萎缩性侧索硬化(也称为卢伽雷氏病(LouGehrig’sdisease)；运动神经元病)、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、抗合成酶综合征、特应性过敏、特应性皮炎、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性心肌病、自身免疫性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴组织增生、自身免疫性周围神经病变、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌腺病综合征、自身免疫性孕激素性皮炎、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、巴洛病/巴洛同心硬化、白塞氏病(disease)、伯杰病(Berger'sdisease)、比克斯塔夫脑炎(Bickerstaff'sencephalitis)、布劳综合征(Blausyndrome)、大疱性类天疱疮(Bullouspemphigoid)、癌症、Castleman病(Castleman'sdisease)、乳糜泻、南美锥虫病(Chagasdisease)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性复发性多灶性骨髓炎、慢性阻塞性肺疾病、丘-斯综合征(Churg-Strausssyndrome)、瘢痕性类天疱疮、柯根综合征(Cogansyndrome)、冷凝集素病、补体成分2缺陷、接触性皮炎、颅动脉炎、克罗恩病(Crohn'sdisease)、库欣综合征(Cushing'sSyndrome)、皮肤血管炎白细胞碎裂(cutaneousleukocytoclasticangiitis)、Dego病(Dego'sdisease)、Dercum氏病、疱疹性皮炎、皮肌炎、1型糖尿病、弥漫性皮肤系统性硬化症、德雷斯勒氏综合征(Dressler'ssyndrome)、药物诱导型狼疮、盘状红斑狼疮、湿疹、子宫内膜异位症、附着点炎相关的关节炎、嗜酸性粒细胞性筋膜炎、嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞性肺炎、获得性大疱性表皮松解、结节性红斑、红细胞增多胎儿水肿、原发性混合性冷球蛋白血症、埃文综合征(Evan'ssyndrome)、进行性骨化性肌炎、纤维性肺泡炎、胃炎、胃肠类天疱疮、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、Graves病、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome，GBS)、桥本氏脑病、桥本氏甲状腺炎、过敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)、妊娠疱疹、化脓性汗腺炎、Hughes-Stovin综合征、低丙球蛋白血症、特发性炎症性脱髓鞘性疾病、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、包涵体肌炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、间质性膀胱炎、幼年特发性关节炎、川崎氏病、Lambert-Eaton肌无力综合征、白细胞碎裂性血管炎、扁平苔藓(Lichenplanus)、Lichensclerosus、线 状IgA病(LAD)、狼疮样肝炎、红斑狼疮、马吉德综合征(Majeedsyndrome)、美尼尔氏病、微观多血管炎(Microscopicpolyangiitis)、Miller-Fisher综合征、混合性结缔组织病、硬斑病、Mucha-Habermann病、多发性硬化症、重症肌无力、微观结肠炎、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎、神经性肌强直、眼瘢痕性类天疱疮、Opsoclonus肌阵挛综合征、奥德氏甲状腺炎(Ord'sthyroiditis)、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿、帕里伯格综合征、Parsonage-Turner综合征、睫状体平坦部炎(Parsplanitis)、寻常性天疱疮、恶性贫血、静脉周围性脑脊髓炎、POEMS综合征、多动脉炎结节、风湿性多肌痛、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性炎症病变、银屑病、银屑病关节炎、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、拉斯穆森氏脑炎(Rasmussen'sencephalitis)、雷诺现象、复发性多软骨炎、Reiter氏综合征、不安腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、结节病、精神分裂症、施密特综合征、施尼茨勒综合征、巩膜炎、硬皮病、血清病、干燥综合征(syndrome)、脊柱关节病、斯蒂尔病(Still'sdisease)、僵人综合征(Stiffpersonsyndrome)、亚急性细菌性心内膜炎、Susac氏综合征、Sweet综合征、西德纳姆舞蹈病(Sydenhamchorea)、交感性眼炎、系统性红斑狼疮、大动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、血小板减少、Tolosa-Hunt综合征、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病、未分化脊柱关节病、荨麻疹性血管炎、血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿。在另一实施方案中，患者群体包括未接受肠胃外或关节内糖皮质激素施用达四周的受试者。在其他实施方案中，受试者未接受至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26周肠胃外或关节内糖皮质激素施用。在一些实施方案中，糖皮质激素包括选自下组的一种或多种：皮质醇、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮和醛甾酮。实施例实施例1.当甲氨蝶呤治疗无效时，Sarilumab和甲氨蝶呤的组合有效治疗患者中的类风湿性关节炎在具有类风湿性关节炎的对甲氨蝶呤(MTX)响应不足的患者中实施了全 球范围的、双盲、安慰剂对照、随机化研究。包括在研究中的患者具有下列条件。患者需要患有如下定义的活性疾病：至少66个肿胀关节中的6个和68个压痛关节中的8个；且hs-CRP>6mg/L。患者还需要已用甲氨蝶呤(MTX)-10-25mg/周连续治疗(或对于亚太地区内的患者6-25mg/周)达12周。研究包括两部分。研究的第一部分(部分A)为12周、6组剂量范围部分，目的在于基于效力(征兆和症状的减少)和安全性选择两个最佳剂量方案。研究的第二部分(部分B)为52周的部分，用以确认这两种所选的剂量方案在减少征兆和症状、抑制结构性损伤的进展、改善物理功能和诱导主要临床响应上的效力和安全性。该研究在操作上无缝的设计性质在于下列事实：在部分A中最后一个患者随机化后部分B即开始测试患者而无需等待基于其结果的剂量选择。因此根据他们参与的时间，部分B患者属于2个不同的群组：患者的群组1在剂量选择前随机化：将这些患者随机化入六个组(作为部分A的成员)。剂量选择后，随机化入两个所选剂量和安慰剂方案的患者继续52周试验，但随机化入三个其他组的那些中止当前研究但提议加入开放标签扩展(参见LTS11210)。患者的群组2在剂量选择后随机化：将这些患者随机化入三个组，两个所选剂量方案和安慰剂。部分A在筛选访视时对患者进行评估以确认诊断、疾病活性、对于研究的资格并验证伴随治疗。完整检查和实验室测试包括血液学、化学概貌、脂质概貌、肝酶和急性期反应物、HbA1c、乙型和丙型肝炎且对于具有生育能力的女性实施了血清妊娠测试。还实施了ECG评估。实施了PPD测试和QuantiFERON以排除任何结核，以及胸部X射线(如果不能获得过去3个月中实施的有记载的阴性X射线)。资格确认后，将患者以平衡的方式随机化在这项国际多中心、双盲、平行组安慰剂对照、12周研究治疗中，所述研究治疗为6组与MTX联合治疗一起每周皮下给予的SAR153191或安慰剂：按照与研究前一样的方式对每位患者施用甲氨蝶呤。对于亚太地区；台湾、南韩、马来西亚、菲律宾、泰国和印度的患者为10-25mg/周或6-25mg/周。在第一次访视过程中，提醒患者禁止的药品列表，且其应以其目前的稳定剂量持续服用MTX直至研究结束，按照当地的建议使用叶酸以预防MTX毒性。培训患者以制备和自己施用IMP并提醒患者严格相隔7天注射。在现场访视外发生的给药时间点，由患者自身注射、由经过培训的专业护理人员或由经过培训的有资格的人员注射SAR153191。在第2、4、6、8、10和12周，患者具有六次额外访视。贯穿整个研究评估包括血液学、化学概貌、脂质概貌、肝酶和急性期反应物的效力评估和实验室测试以允许主要效力评分的计算，并允许对安全性方面进行追踪。在随机访视和第2、4、8和12周，通过独立于研究者的评估者和患者数据实施了对压痛关节数和肿胀关节数的完全关节检查，进而计算ACR评分(主要终点)。为维持盲性，在研究过程中，研究者、承办者和患者将对CRP和血清IL6水平不知情。每次访视实施对包括潜在感染(部分通过监测体温评估)在内的不良事件的密切监测。通过特定的患者评估检查结核的存在(检查任何征兆或症状，或与活性TB的接触)。在基线和治疗访视结束时，测试神经异常(病史和物理检查)或自身免疫体制(ANA、ds-DNA抗体)。在研究过程中取得特定的血液和尿的样品以测试潜在的可预测疾病响应或不良事件的生物标记物。这些包括DNA的单样品(患者已签订具体的知情同意书后)和贯穿整个研究顺序获得的数个样品以供RNA表达概貌分析(RNAexpression-profiling)和蛋白生物标记物分析。还在适当的时间点收集样品用于药代动力学参数和针对SAR153191的抗体。用完全的临床和实验室评估在治疗随访结束时评估过早中止的患者。将其认作关于ACR评分的非响应者。在治疗随访结束时，安排全部患者完成治疗后随访访视。完成治疗阶段的患者提议进入使用SAR153191的开放标签长期安全性扩展研究。结果用Sarilumab(REGN88/SAR153191)与标准RA治疗甲氨蝶呤(MTX)组合治疗的人患者在中度至严重类风湿性关节炎(RA)的征兆和症状中相比用单独的MTX治疗的患者实现了显著和临床上有意义的改善。实施了306名患者、调整剂量范围(dose-ranging)、多国、随机化、多组、双盲、安慰剂对照研究，其将五种不同的Sarilumab与MTX的组合剂量方案与安慰剂加MTX进行了比较。研究的主要终点是12周后在RA症状中实现至少20％改善(ACR20)的患者比例。在接受Sarilumab与MTX组合的患者中观察到剂量响应。相比接受安慰剂和MTX的患者中的46.2％，12周后的ACR20响应在接受最低Sarilumab剂量方案的49.0％的患者和接受最高剂量方案的72.0％的患者中看到(参见下表，星号(*)表明通过Cochran-Mantel-Haenszel测试相对于安慰剂的显著性(p<0.05)，通过Hommel方法针对多重性进行校正)。方案患者数ACR20(％)SarilumabSC100mg每周(qw)+MTX5062SarilumabSC150mg每周(qw)+MTX5072*SarilumabSC100mg每2周(q2w)+MTX5149SarilumabSC150mg每2周(q2w)+MTX5167SarilumabSC200mg每2周(q2w)+MTX5265安慰剂SC+MTX5246在活性治疗组中报告更频繁的最常见不良事件(>5％)包括感染(不严重的)、中性粒细胞减少和肝功能检测异常。不良事件的类型和频率与之前报导有IL-6抑制的那些一致。五个Sarilumab治疗组和安慰剂组中严重不良事件的发生率是可比较的。还证明了Sarilumab相比安慰剂在次要终点方面显著有益，所述次要终点包括ACR50、ACR70和DAS28评分，其他在RA试验中使用的临床活性 的测量。更具体地：-12周后，相比接受安慰剂和MTX患者中的15％，在接受最低Sarilumab剂量方案的患者中的22％和接受最高剂量方案的患者中的30％观察到ACR50响应(参见下表，双星号(**)表明相对于安慰剂的统计学显著性(p<0.01，事后针对多重性进行调整(posthocadjustedformultiplicity))。方案患者数ACR50(％)SarilumabSC100mg每周(qw)+MTX5040**SarilumabSC150mg每周(qw)+MTX5030SarilumabSC100mg每2周(q2w)+MTX5122SarilumabSC150mg每2周(q2w)+MTX5135SarilumabSC200mg每2周(q2w)+MTX5240**安慰剂SC+MTX5215-相对于安慰剂，ACR70响应在200mgq2w组中也显著更高。12周后，相比接受安慰剂和MTX的患者中的2％，在16％接受最高剂量方案的患者中观察到ACR70响应((参见下表，双星号(**)表明相对于安慰剂的统计学显著性(p<0.01，事后针对多重性进行调整)。方案患者数ACR70(％)SarilumabSC100mg每周(qw)+MTX5016SarilumabSC150mg每周(qw)+MTX5016SarilumabSC100mg每2周(q2w)+MTX516SarilumabSC150mg每2周(q2w)+MTX5112SarilumabSC200mg每2周(q2w)+MTX5217**安慰剂SC+MTX522-12周后，DAS28评分的统计学显著改善在除最低剂量方案的全部组中观察到(参见下表，其阐述了12周后，与安慰剂相比，在接受Sarilumab/MTX联合治疗的5个治疗组之一的患者中关于改善的DAS28评分或DAS28缓解的次要终点的临床试验结果。LS(最小平方)、SE(标准误差)。在事后针对多重性进行调整后，p<0.01被认为相对于安慰剂是统计学显著的)。在四个最高剂量方案中，12周后，在四个最高剂量方案观察到至少2.0的减少的DAS评分(相对于基线)。此外，12周后，相对于安慰剂，DAS缓解(DAS28评分<2.6的患者)在200mgq2w和150mgqw治疗组中显著更高。-肿胀关节数(SJC)和压痛关节数(TJC)的ACR标准方面的显著改善。例如，12周后，TJC在全部剂量方案中减少10，而SJC在四个最高治疗剂量减少8。相反，安慰剂组分别呈现减少7和9的TJC和SJC。下表给出了结果(SJC＝肿胀关节数；TJC＝压痛关节数；12周后，在接受Sarilumab/MTX联合疗法的5个治疗组之一的患者中，与安慰剂比较):-健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)的显著改善。例如，HAQ-DI评分相对基线对于全部治疗组减少至少0.3，且在150mg2qw和200mg2qw治疗组中减少至少0.5。结果在下表中给出(12周后，与安慰剂相比，在接受Sarilumab /MTX联合疗法的5个治疗组之一的患者中的HAQ-DI)：-视觉评分(VAS)的显著改善。例如，在四个最高剂量方案中，医师VAS减少至少30(相对基线)。此外，在四个最高剂量方案中，患者VAS和疼痛VAS减少至少25(相对基线)。12周后，相比安慰剂，在接受Sarilumab/MTX联合疗法的5个治疗组之一的患者中的结果在下表中给出(视觉模拟评分(VAS)；就患者VAS、医师VAS和疼痛VAS对VAS(mm)进行了评估)：-C-反应蛋白(CRP)水平的显著改善。例如，在全部治疗组中，CRP水平减少至少1mg/dL。此外，对于除最低剂量方案的全部，CRP水平减少至少2mg/dL。结果在下表中给出(12周后，相比安慰剂，在接受Sarilumab/MTX联合疗法的5个治疗组之一的患者中C-反应蛋白(CRP)的增加)：-在第12周改善的EULAR(欧洲抗风湿联盟)指数。例如，根据EULAR指数，对于全部治疗组，"良好的响应"在至少18％的患者中实现。事实上，对于除最低剂量治疗组的全部，良好响应在至少30％的患者中观察到。结果在下表中给出(12周后，相比安慰剂，在接受Sarilumab/MTX联合疗法的5个治疗组之一的患者中EULAR(欧洲抗风湿联盟)指数的改善。通过在先的生物剂使用和区域分层的aCochran-Mantel-Haenszel测试，其比较非响应者vs.响应者(合并了良好和中度响应)。事后针对多重性进行调整后，p<0.01被认为相对于安慰剂是统计学显著的)：这些结果提供了用Sarilumab阻断IL-6R代表一种有前景的用于减少RA疾病症状的新抗炎研究性疗法的证据。部分B在筛选访视对患者进行评估用于确认诊断、疾病的活性、对于研究的资格并验证伴随治疗。研究者检查了患者为抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)阳性或类风湿因子(RF)阳性或他/她在X射线上具有确认的骨侵蚀。如有必要，对于CCP和RF都阴性且无X射线的患者，实施中心评议的筛选X射线，且还将其认 作研究的基线X射线评估。群组1：剂量选择前随机化的患者最后的患者随机化入部分A中后即开始长期安全性扩展研究的招募。确认资格后，通过在先生物剂使用和通过区域分层，以平衡的方式随机化患者至国际的、多中心、双盲、平行组安慰剂对照的研究治疗中，所述研究治疗为6组与MTX联合治疗一起每周皮下给予的SAR153191(5个活性剂量方案)或安慰剂。对于群组1的患者，在每次患者访视开始时，研究者通过IVRS列表检查患者对于研究仍“有资格”，即患者不会由于随机化至未选择的组中而中止。事实上，当从部分A选择关键的剂量方案时，仅随机化在相应的组或安慰剂中的患者仍被认为有资格进行研究且将在研究中持续共52周。其他患者(随机化在未选择的剂量方案中)通过IVRS被认为不再合格。研究者提议这些患者以在该患者加入时可用的最高剂量方案参加用SAR153191的开放扩展研究。初始随机化对于全部患者保持是盲性的。群组2：剂量选择后随机化的患者–关键部分在第1天，资格确认后，通过在先的生物剂使用和通过区域分层，以平衡的方式随机化患者至国际的、多中心、双盲、平行组、安慰剂对照的研究，所述研究为3组与MTX联合治疗一起皮下给予的SAR153191(2个关键的剂量方案)或安慰剂。两群组：在每个群组中，在第2周、第4周并每4周直至第28周，且随后每8周直至第52周针对效力和安全性评估和实验室测试评估患者。将如部分A中所述的相同步骤应用于部分B。此外，在基线、第24周和第52周实施了手和足关节的X射线评估。将去除任何患者信息标识的X光片送至中心读取者用于Sharp评分(关节破坏的特异性评分系统)的计算。还将添加健康经济的评估如SF-36。从第16周起，提议缺乏效力的患者(定义为对于2次连续访视在肿胀关节数(SJC)或压痛关节数(TJC)方面从基线的改善少于20％，或基于研究者判断 的任何其他明显的效力缺乏)在转移入拯救治疗组之时用开放标签SAR153191的最高可用剂量拯救，且根据其计划的方式安排继续研究。出于安全目的切换后两周取得用于实验室分析的血液样品。对于主要终点(ACR20)将其认作非响应者。这些患者留在研究中且继续全部访视。在所选国家中，在部分B治疗访视7/第16周或此后，符合效力缺乏的标准的患者永久中止治疗，且没有资格参加开放治疗拯救组。取而代之，在治疗访视结束之后6周对患者进行随访访视以评估安全性。对于任何永久中止或提前用开放SAR153191拯救的患者，在退出或拯救时实施额外的X射线评估，除非已在之前3个月内实施了研究X射线评估(应考虑2次射线评估间3个月的窗口以避免过度的X射线暴露)。提议完成部分B的患者(包括在开放标签拯救组中的那些)加入以加入时的最大剂量方案进行的开放标签扩展研究。计划全部患者完成治疗后随访访视。如果患者同意进入SAR153191开放标签长期扩展研究，且确认有资格，则不完成治疗后随访访视。实施例2.当TNF-α拮抗剂和甲氨蝶呤治疗无效时，Sarilumab和DMARD的组合在治疗患者的类风湿性关节炎中有效在患有类风湿性关节炎且对甲氨蝶呤(MTX)和至少一种TNF-α拮抗剂响应不足的患者中实施了全球、双盲、安慰剂对照、随机化研究。包括在研究中的患者具有下列标准。在过去2年中持续至少3个月的治疗后，以研究者的观点患者对至少一种TNF-α拮抗剂响应不足，或患者对至少1种TNF-α拮抗剂不耐受，导致中止。TNF-α拮抗剂包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和/或赛妥珠单抗。需要患者具有的活性疾病定义为：至少66个肿胀关节中的6个和68个压痛关节中的8个且hs-CRP≥8mg/L。基线前患者还需用DMARD之一或DMARD的组合连续治疗至少12周，且在筛选前至少6周处于稳定剂量。这些DMARD包括甲氨蝶呤(MTX)——10-25mg/周(或对于亚太地区内的患者为6-25mg/周；来氟米特(LEF)——每日10-20mg；柳氮磺胺吡啶(SSZ)——每日1000-3000mg；或羟氯喹(HCQ)——每日200-400mg。表1-研究的医药产品和非研究的医药产品的分组和形式皮下施用会在腹部或大腿进行。在单次注射中，会自身施用每个剂量(只要可能时)。SC注射部位可在腹部(除了肚脐或腰部区域)或大腿(正面和侧面)的4个象限间交替。在双盲治疗期开始时训练患者和/或其非专业护理人员制备和施用IMP。该培训必需记载在患者的研究档案中。研究协调员或指定人员可施用包含初始剂量的第一次注射作为第1天(访视2)培训步骤的一部分。在患者有研究访视的当日，在临床步骤和血液收集后施用IMP。对于未在研究地点给予的剂量，提供日记以记录涉及这些注射的信息；这些日记被保存作为患者研究档案中的源数据。如果患者不能或不愿意施用IMP，必需安排有资格的现场人员和/或护理人员施用没有安排在研究地点给予的剂量的IMP。如果研究访视未按安排在现场实施，剂量将通过患者和/或其护理人员按计划施用。治疗持续24周。从第12周，定义为对于2次连续访视SJC和TJC两者从基线的改善小于20％的效力缺乏患者被提议用开放标签的Sarilumab以试 验中的最高剂量拯救。这些患者将根据访视安排继续试验。在该研究中，在DMARD疗法(视作背景疗法)基础上施用Sarilumab。基线前全部患者应继续接受至少12周用非生物DMARD(nonbiologicDMARD)之一或非生物DMARD的组合作为背景疗法的连续治疗，并在筛选前至少6周处于稳定剂量。·甲氨蝶呤(MTX)—10-25mg/周(或对于亚太地区内的患者为6-25mg/周)，施用叶酸/亚叶酸补充剂。·来氟米特(LEF)—每日10-20mg·柳氮磺胺吡啶(SSZ)—每日1000-3000mg·羟氯喹(HCQ)—每日200-400mg在整个研究中在病例报告表上记录每个DMARD剂量。在任何时间，DMARD剂量可出于安全性或耐受性原因降低。剂量的任何变化和新剂量的开始日期应在每次访视时记录在e-CRF上。DMARD由承办人作为IMP分发或供应。服用MTX的全部患者根据开展研究的国家中的当地推荐接受叶酸/亚叶酸。叶酸/亚叶酸的剂量、途径和施用安排与伴随药物一起记录。Sarilumab和匹配的安慰剂在完全相同匹配的玻璃预填充注射器中提供。每个预填充的注射器包含1.14mL的Sarilumab(SAR153191)或匹配的安慰剂溶液。生成治疗试剂盒编号的列表。随机化列表通过交互语音响应系统(IVRS)生成。将随机化和治疗试剂盒两个列表载入IVRS中。在患者随机化和后续安排的患者访视时研究者会获得治疗试剂盒编号，这经由一天24小时可用的IVRS实现。依照双盲设计，研究者保持对研究治疗的盲性且不能访问随机化情况(治疗编码)，除非在8.7节中所述的情况中。患者经由中心化的随机化系统使用IVRS随机化至治疗组之一。当治疗编号已由IVRS提供时，认为患者被随机化。在筛选访视(访视1)时，现场协调员联络IVRS进而为提供知情同意书的每位患者获得患者编号。为每位患者分配与中心相关的患者编号并在每个中心中按时间顺序分配。治疗指派根据中心随机化列表根据地区和之前抗TNF的数目(1相对于> 1)分层经由IVRS分配至患者。在访视2(第1天)，确认患者有资格进入治疗期后，现场协调员将联络IVRS进而接受第一治疗指派(试剂盒编号)。将患者随机化以接受Sarilumab的2治疗组之一或其匹配的安慰剂。随机化比率为1:1:1(Sarilumab150mg：Sarilumab200mg：匹配的安慰剂)。在治疗期的后续分配访视时，现场协调员将呼叫IVRS以获得后续治疗试剂盒指派。每次指派之后，确认传真/电子邮件将送至现场。随机化的患者定义为注册并被指派了来自IVRS的随机化编号的患者，如在IVRS日志文件中所记载的。还记录IMP并在中心IMP盘点表上追踪。实施例3.在首个3期类风湿性关节炎注册试验中使用Sarilumab的阳性结果每两周皮下给予的Sarilumab满足全部三个共同主要终点。Sarilumab是针对白介素6受体(IL-6R)的第一个完全人单克隆抗体。在患有活性类风湿性关节炎(RA)且对甲氨蝶呤(MTX)疗法响应不足的成年患者中，SARIL-RA-MOBILITY3期临床试验的结果显示Sarilumab治疗与MTX组合改善了疾病征兆和症状以及物理功能，并抑制了关节损伤的进展。52周的SARIL-RA-MOBILITY3期试验招收约1200名患有活性、中度至严重类风湿性关节炎且对MTX疗法响应不足的患者。患者随机化至三个皮下治疗组之一，全部与MTX组合且每两周给药：Sarilumab200毫克(mg)，Sarilumab150mg或安慰剂。相比安慰剂组，在全部三个共同主要终点中，两个Sarilumab组都显示临床相关且统计学显著的改善(p<0.0001)。(1)RA征兆和症状在第24周的改善，如通过美国风湿病学会评分的20百分比改善(ACR20)所测量的。·在Sarilumab200mg、Sarilumab150mg和安慰剂(全部与MTX组合)组中分别为66％、58％和33％。(2)物理功能的改善，如在第16周通过健康评估问卷残疾(HAQ-DI)方面从基线的变化所测量的。(3)在第52周结构损伤进展的抑制，如通过改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面所测量的。·在Sarilumab200mg、Sarilumab150mg和安慰剂(全部与MTX 组合)组中分别为0.25、0.90和2.78。·在第52周，相比用安慰剂+MTX的放射影像进展，接受200mg剂量的Sarilumab+MTX的组在通过mTSS评估的放射影像进展方面具有约90％的减少。在SARIL-RA-MOBILITY试验中，相比安慰剂存在更高的治疗引发的不良事件发生率，导致Sarilumab治疗组中的退出(200mg中13.9％、150mg中12.5％和安慰剂中4.7％)。总之，IL-6阻断对于类风湿性关节炎是重要的治疗方式，因为这些3期结果证明了每两周各自施用时两种剂量的Sarilumab的效力。方法：在3期MOBILITY研究中，将具有中度至严重RA的MTX-IR成人随机化(1:1:1)至安慰剂和Sarilumab的两种皮下剂量之一(150mgq2w或200mgq2w)外加背景MTX。入选和排除标准示于表2中。研究内患者的处置提供于表3中。受试者的基线特征提供于表4和5中。表2入选和排除标准表3.患者处置表4.受试者的基线人口统计学特征表5.受试者的基线类风湿性关节炎特征研究的目的是评估Sarilumab剂量方案的临床效力、放射影像和功能改善以及安全性概貌。感兴趣的放射影像变量包括：1)在第52周改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)方面从基线的变化(联合主要终点)；2)敏感性分析，以在无基线后X射线数据的情况下评估对患者mTSS的影响；3)侵蚀的放射影像进展和关节间隙狭窄(JSN)评分(mTSS的亚集)；4)从基线至第52周，mTSS、侵蚀或JSN评分中无放射影像进展的患者的比例。全部放射影像评估使用带有电子图像的标准技术实施，由至少2名经培训的读取者独立分析，且使用2个评分的平均值用于分析。结果：在第24周和第52周，相比安慰剂，在用Sarilumab治疗的患者中观察到mTSS从基线的较小的但统计学显著的增加，表明对结构性损伤的抑制，如表6中所示。表6.Sarilumab对临床、功能和放射影像结果的效力计划的对于mTSS的敏感性分析与主要结果一致。在第24周和第52周，相比安慰剂，用Sarilumab还观察到在侵蚀和JSN评分方面较小的增加。相比安慰剂，在Sarilumab组中在mTSS、侵蚀评分和JSN评分方面无进展的患者比例在数值上更高。观察到的不良事件(AE)与报导的用其他IL-6抑制剂的那些相似。在第24周和第52周，如通过美国风湿病学会评分的20％改善(ACR20)所测量的，除了其他之外，用Sarilumab和甲氨蝶呤治疗的受试者在RA征兆和症状方面显示了改善，参见下文表6b(星号(*)＝相对于安慰剂+MTX的P<0.0001)。这些结果在第24周在Sarilumab200mg、Sarilumab150mg和安 慰剂(全部与MTX组合)组中分别为66％、58％和33％且在第52周为59％、54％和32％。用Sarilumab和甲氨蝶呤治疗的受试者比施用安慰剂的受试者更经常实现持续24周的ACR70响应，如表7中所示。表7受试者的ACR70响应如在第16周根据健康评估问卷残疾(HAQ-DI)中从基线的变化所测量的，用Sarilumab和甲氨蝶呤治疗的受试者还显示物理功能的改善，如下文表8中所示。表8.效力结果*相对于安慰剂+MTXp<0.0001；相对于安慰剂+MTXp<0.01；#评分<2.6；MTX，甲氨蝶呤；BL，基线；LS，最小平方；ACR20/50/70，美国风湿病学会20％/50％/70％改善标准；mTSS，改良的VanderHeijde总Sharp评分；HAQ-DI，健康评估问卷残疾指数；HAQ-DI响应者，HAQ-DI从基线>0.3的改善；DAS28-CRP，使用C-反应蛋白在28个关节中的疾病活性评分；DAS28-CRP缓解；DAS28-CRP<2.6；CDAI，临床疾病活性指数；CDAI缓解，CDAI≤2.8。在第52周，用Sarilumab和甲氨蝶呤治疗的受试者还显示了对结构性损伤进展的抑制，如通过改良的VanderHeijde总Sharp评分(mTSS)中的变化所测量的。Sarilumab200mg、Sarilumab150mg和安慰剂(全部与MTX组合)组分别为0.25、0.90和2.78。在第52周，相比用安慰剂+MTX的放射影像进展，在通过mTSS评估的放射影像方面接受200mg剂量的Sarilumab+MTX的组具有约90％的减少。相比安慰剂，用Sarilumab和甲氨蝶呤治疗的受试者还显示平均DAS28-CRP(表8a)和平均CDAI(表8b)的减少。表8a：a＝DAS28-CRP<2.6；相对于安慰剂+MTX的P值表8b:a＝在第24周分析的群体的平均值在SARIL-RA-MOBILITY试验中，相比安慰剂存在更高的治疗引发的不良事件发生率，导致Sarilumab治疗组中的退出(200mg中13.9％、150mg中12.5％和安慰剂中4.7％)。总之，IL-6阻断对于类风湿性关节炎是重要的治疗方式，因为这些3期结果证明了每两周各自施用的两种剂量的Sarilumab的效力。其总结于下表9-14中。表9.治疗引发的不良事件(TEAE).表10.最频繁的TEAE(在任何治疗组中>5％)表11.系统的严重不良事件(SAE)(在任何治疗组中>0.5％)表12.特别感兴趣的不良事件表13.发生率：中性粒细胞减少和血小板减少表14.实验室数据-ALT升高ALT>3ULN和TB>2ULN：可能胆管结石胆源性胰腺炎在疗法开始后～10个月发生，研究者将其归因于近期的化学暴露。在CT上鉴别了肝质量。2个月后住院以进行肝脓肿引流。结论：如通过mTSS、侵蚀和JSN评分所测量，相比安慰剂，用与MTX组合的两种剂量的Sarilumab治疗与结构性损伤显著减少的放射影像进展相关。用Sarilumab观察到的不良事件与IL-6阻断一致。本公开的组合物和方法不限于本文所述具体实施方案的范围。事实上，在本文描述的之外对本发明的不同修改基于前述说明对本领域的技术人员来说将变得显而易见。意图使这些修改落入所附权利要求的保护范围内。当前第1页1 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