流感病毒复制抑制剂的制作方法

技术特征：

1.式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹是-H；

R²是-H或-CH2OH；

R³是-H、-F或-Cl；

Z¹是-H、-F或-Cl；

Z²和Z³各自是-H；

R⁴为：

其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

环G1和G2的每一个独立地为5-10元非芳香族桥连碳环；

Q²为-CO2-、-C(O)NR-、或-NRC(O)-；

R⁵为:

i)-H；

ii)任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；或

iii)具有1-2个独立地选自N或O的杂原子的4-7元非芳香族杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为-H；

R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自独立地为-H；

每一个R独立地为-H或C1-C6烷基；

每一个J^C1独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

每一个J^E1独立地选自氧代和C1-C6烷基，其中每一个C1-C6烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代：-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)和C1-C4烷氧基；

p和q各自独立地为0、1或2；

x为0；且

r为1或2。

2.根据权利要求1的化合物，其中R⁴为其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

R⁹为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自为-H；

p为0、1或2；且

x为0。

3.根据权利要求2的化合物，其中环F选自环F1-F6的任一个：

其中：

环F1-F6的每一个任选且独立地被一个或多个J^E1取代；且

每一个R^f独立地为-H或任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、氧代、羧基和C1-C6烷氧基。

4.根据权利要求1的化合物，其中R⁴为

5.根据权利要求4的化合物，其中Q²为-CO2-。

6.根据权利要求5的化合物，其中

R¹为-H；

R²为-H；

R³为-H、-F或-Cl；

Z¹为-H、-F或-Cl；

Z²为-H；

Z³为-H；

R⁵为-H或任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；

J^C1各自独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

R⁸各自为-H；

R⁹、R¹³和R¹⁴的每一个为-H；且

R²¹、R²²、R²³和R²⁴的每一个为-H。

7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(IA)的化合物选自：

8.药物组合物，用于治疗患者的A型流感病毒感染，其包含式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，

其中：

R¹是-H；

R²是-H或-CH2OH；

R³是-H、-F或-Cl；

Z¹是-H、-F或-Cl；

Z²和Z³各自是-H；

R⁴为：

其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

环G1和G2的每一个独立地为5-10元非芳香族桥连碳环；

Q²为-CO2-、-C(O)NR-、或-NRC(O)-；

R⁵为:

i)-H；

ii)任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；或

iii)具有1-2个独立地选自N或O的杂原子的4-7元非芳香族杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为-H；

R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自独立地为-H；

每一个R独立地为-H或C1-C6烷基；

每一个J^C1独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

每一个J^E1独立地选自氧代和C1-C6烷基，其中每一个C1-C6烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代：-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)和C1-C4烷氧基；

p和q各自独立地为0、1或2；

x为0；且

r为1或2。

9.根据权利要求8的药物组合物，其中R⁴为其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

R⁹为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自为-H；

p为0、1或2；且

x为0。

10.根据权利要求9的药物组合物，其中环F选自环F1-F6的任一个：

其中：

环F1-F6的每一个任选且独立地被一个或多个J^E1取代；且

每一个R^f独立地为-H或任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、氧代、羧基和C1-C6烷氧基。

11.根据权利要求8的药物组合物，其中R⁴为

12.根据权利要求11的药物组合物，其中Q²独立地为-CO2-。

13.根据权利要求12的药物组合物，其中：

R¹为-H；

R²为-H；

R³为-H、-F或-Cl；

Z¹为-H、-F或-Cl；

Z²为-H；

Z³为-H；

R⁵为-H或任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；

J^C1各自独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

R⁸各自为-H；

R⁹、R¹³和R¹⁴的每一个为-H；且

R²¹、R²²、R²³和R²⁴的每一个为-H。

14.根据权利要求8的药物组合物，其中，所述式(IA)的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

15.式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制A型流感病毒在患者中复制或减少患者中A型流感病毒的量的药物中的用途，

其中：

R¹是-H；

R²是-H或-CH2OH；

R³是-H、-F或-Cl；

Z¹是-H、-F或-Cl；

Z²和Z³各自是-H；

R⁴为：

其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

环G1和G2的每一个独立地为5-10元非芳香族桥连碳环；

Q²为-CO2-、-C(O)NR-、或-NRC(O)-；

R⁵为:

i)-H；

ii)任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；或

iii)具有1-2个独立地选自N或O的杂原子的4-7元非芳香族杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为-H；

R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自独立地为-H；

每一个R独立地为-H或C1-C6烷基；

每一个J^C1独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

每一个J^E1独立地选自氧代和C1-C6烷基，其中每一个C1-C6烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代：-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)和C1-C4烷氧基；

p和q各自独立地为0、1或2；

x为0；且

r为1或2。

16.式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者A型流感病毒感染的药物中的用途，

其中：

R¹是-H；

R²是-H或-CH2OH；

R³是-H、-F或-Cl；

Z¹是-H、-F或-Cl；

Z²和Z³各自是-H；

R⁴为：

其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

环G1和G2的每一个独立地为5-10元非芳香族桥连碳环；

Q²为-CO2-、-C(O)NR-、或-NRC(O)-；

R⁵为:

i)-H；

ii)任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；或

iii)具有1-2个独立地选自N或O的杂原子的4-7元非芳香族杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为-H；

R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自独立地为-H；

每一个R独立地为-H或C1-C6烷基；

每一个J^C1独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

每一个J^E1独立地选自氧代和C1-C6烷基，其中每一个C1-C6烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代：-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)和C1-C4烷氧基；

p和q各自独立地为0、1或2；

x为0；且

r为1或2。

17.根据权利要求15或16的用途，其中R⁴为其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

R⁹为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自为-H；

p为0、1或2；且

x为0。

18.根据权利要求17的用途，其中环F选自环F1-F6的任一个：

其中：

环F1-F6的每一个任选且独立地被一个或多个J^E1取代；且

每一个R^f独立地为-H或任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、氧代、羧基和C1-C6烷氧基。

19.根据权利要求15或16的用途，其中R⁴为

20.根据权利要求19的用途，其中Q²独立地为-CO2-。

21.根据权利要求20的用途，其中：

R¹为-H；

R²为-H；

R³为-H、-F或-Cl；

Z¹为-H、-F或-Cl；

Z²为-H；

Z³为-H；

R⁵为-H或任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；

J^C1各自独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

R⁸各自为-H；

R⁹、R¹³和R¹⁴的每一个为-H；且

R²¹、R²²、R²³和R²⁴的每一个为-H。

22.根据权利要求15或16的用途，其中，所述式(IA)的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

23.抑制A型流感病毒在体外生物样品中复制或减少体外生物样品中A型流感病毒的量的方法，所述方法包括向体外生物样品给予有效量的式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，

其中：

R¹是-H；

R²是-H或-CH2OH；

R³是-H、-F或-Cl；

Z¹是-H、-F或-Cl；

Z²和Z³各自是-H；

R⁴为：

其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

环G1和G2的每一个独立地为5-10元非芳香族桥连碳环；

Q²为-CO2-、-C(O)NR-、或-NRC(O)-；

R⁵为:

i)-H；

ii)任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；或

iii)具有1-2个独立地选自N或O的杂原子的4-7元非芳香族杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为-H；

R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自独立地为-H；

每一个R独立地为-H或C1-C6烷基；

每一个J^C1独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

每一个J^E1独立地选自氧代和C1-C6烷基，其中每一个C1-C6烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代：-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)和C1-C4烷氧基；

p和q各自独立地为0、1或2；

x为0；且

r为1或2。

24.根据权利要求23的方法，其中R⁴为其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

R⁹为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自为-H；

p为0、1或2；且

x为0。

25.根据权利要求24的方法，其中环F选自环F1-F6的任一个：

其中：

环F1-F6的每一个任选且独立地被一个或多个J^E1取代；且

每一个R^f独立地为-H或任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、氧代、羧基和C1-C6烷氧基。

26.根据权利要求23的方法，其中R⁴为

27.根据权利要求26的方法，其中Q²为-CO2-。

28.根据权利要求27的方法，其中

R¹为-H；

R²为-H；

R³为-H、-F或-Cl；

Z¹为-H、-F或-Cl；

Z²为-H；

Z³为-H；

R⁵为-H或任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；

J^C1各自独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

R⁸各自为-H；

R⁹、R¹³和R¹⁴的每一个为-H；且

R²¹、R²²、R²³和R²⁴的每一个为-H。

29.根据权利要求23的方法，其中，所述式(IA)的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

30.式(IA)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，

其中：

R¹是-H；

R²是-H或-CH2OH；

R³是-H、-F或-Cl；

Z¹是-H、-F或-Cl；

Z²和Z³各自是-H；

R⁴为：

其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

环G1和G2的每一个独立地为5-10元非芳香族桥连碳环；

Q²为-CO2-、-C(O)NR-、或-NRC(O)-；

R⁵为:

i)-H；

ii)任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；或

iii)具有1-2个独立地选自N或O的杂原子的4-7元非芳香族杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为-H；

R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自独立地为-H；

每一个R独立地为-H或C1-C6烷基；

每一个J^C1独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

每一个J^E1独立地选自氧代和C1-C6烷基，其中每一个C1-C6烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代：-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)和C1-C4烷氧基；

p和q各自独立地为0、1或2；

x为0；且

r为1或2，

所述方法包括以下步骤：

i)使式C1的化合物或式C2的化合物与NH2R⁴反应

形成式(XX)的化合物：

和

ii)使甲苯磺酰基脱保护而形成式(IA)的化合物。

31.式(IA)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，

其中：

R¹是-H；

R²是-H或-CH2OH；

R³是-H、-F或-Cl；

Z¹是-H、-F或-Cl；

Z²和Z³各自是-H；

R⁴为：

其中：

环E为C4-C8非芳香族碳环；

环F为具有1-2个独立地选自N或O的杂原子且任选由一个或多个J^E1取代的4-8元非芳香族杂环；

环G1和G2的每一个独立地为5-10元非芳香族桥连碳环；

Q²为-CO2-、-C(O)NR-、或-NRC(O)-；

R⁵为:

i)-H；

ii)任选由一个或多个J^C1取代的C1-C6烷基；或

iii)具有1-2个独立地选自N或O的杂原子的4-7元非芳香族杂环；

R⁸和R⁹各自独立地为-H；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为-H；

R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自独立地为-H；

每一个R独立地为-H或C1-C6烷基；

每一个J^C1独立地选自以下：-OH、-COOH或6-10元碳环芳基；

每一个J^E1独立地选自氧代和C1-C6烷基，其中每一个C1-C6烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代：-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)和C1-C4烷氧基；

p和q各自独立地为0、1或2；

x为0；且

r为1或2，

所述方法包括以下步骤：

i)使式(A)的化合物与式(B)的化合物在钯催化剂存在下反应，

形成式(XX)的化合物

和

ii)使甲苯磺酰基脱保护而形成式(IA)的化合物。