本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗非终末期慢性肾衰竭等的包含手性异构化合物的9AA氨基酸药物组合物或复方氨基酸9AA的药物组合物及其制备和用途。
背景技术：
赖氨酸属碱性氨基酸，有DL赖氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸三种基本形式，L-赖氨酸是人体必须8种氨基酸之一，L-赖氨酸为合成肉碱提供结构组分，而肉碱会促使细胞中脂肪酸的合成。特别是在儿童发育期、病后恢复期、妊娠授乳期，对L-赖氨酸的需要量更高。由于在大米、玉米等食物中含量较低，容易造成人体缺乏，被称为“第一缺乏氨基酸”。
L-赖氨酸缺乏会引起发育不良、食欲不振、体重减轻、负氮平衡、低蛋白血症、牙齿发育不良、贫血、酶活性下降及其它生理机能障碍。L-赖氨酸有提高智力、促进生长、增强体质；增进食欲、改善营养不良状况；改善失眠，提高记忆力；帮助产生抗体、激素和酶，提高免疫力、增加血色素；帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症；帮助神经组织修复，促进神经细胞再生，提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸能提高血脑屏障通透性，有助于药物进入脑细胞内，临床用作治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂，或对其他脑病的辅助治疗，也可用于L-赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良及脑发育不全(刘晓岚，等，L-赖氨酸的医药应用新进展，中华现代内科学杂志，2006(3)8：923-924)。
组氨酸有消旋DL-组氨酸，L-组氨酸，D-组氨酸，DL-盐酸组氨酸，L-盐酸组氨酸，L-盐酸组氨酸1水合物等，仅L-型生理功效最大。L-组氨酸维持婴幼儿生长发育必不可少的氨基酸，可用于消化溃疡的辅助治疗，也可治贫血及心绞痛、主动脉炎、心功能不全等心血管系统疾患。
亮氨酸有消旋DL-亮氨酸，L-亮氨酸，D-亮氨酸，仅L-型生理功效最大，L-亮氨酸属于必需氨基酸，可促进骨骼，皮肤，以及受损肌肉组织的愈合；L-亮氨酸有助于调节血糖水平，L-亮氨酸缺乏的人会出现类似低血糖的症状，如头痛，头晕，疲劳，抑郁，精神错乱，和易怒等。异亮氨酸属于必需氨基酸，为婴儿正常发育及成人的氮平衡所必须，存在四种异构体，仅L-型生理功效最大。适用于糖代谢失调、伴有胆汁分泌减少的肝病、贫血、中毒、肌萎缩症、脊髓灰质炎后遗症、神经炎及精神病。
缬氨酸是支链氨基酸，有消旋DL-缬氨酸，L-缬氨酸，D-缬氨酸；仅L-型生理功效最大，属于必需氨基酸，为婴儿正常生长及成人维持正常氮平衡所必需，有助于促进训练后的肌肉恢复。L-缬氨酸不足时，大鼠中枢神经系统功能会发生紊乱，共济失调而出现四肢震颤。通过解剖切片脑组织，发现有红核细胞变性现象，晚期肝硬化病人因肝功能损害，易形成高胰岛素血症，致使血中支链氨基酸减少，支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值由正常人的3.0～3.5降至1.0～1.5。此外，也可作为加快创伤愈合的治疗剂。
甲硫氨酸是构成人体的必需氨基酸之一，有消旋DL-甲硫氨酸，L-甲硫氨酸，D-甲硫氨酸，消旋消旋DL-甲硫氨酸与L-甲硫氨酸的生理活性相近，但消旋甲硫氨酸的 售价低于L-甲硫氨酸，具有成本优势。甲硫氨酸参与蛋白质合成，因其不能在体内自身生成，必须由外部获得，如果甲硫氨酸缺乏就会导致体内蛋白质合成受阻，造成机体损害。体内氧自由基造成的膜脂质过度氧化是导致机体多种损害的原因，脂质过氧化物会损害初级和次级溶酶体膜，使溶酶体内含有的作为水解的酸性磷酸酶释放出来，对细胞和线粒体膜等重要的细胞器造成损害，甲硫氨酸通过多种途径抗击这些损害。
甲硫氨酸与生物体内各种含硫化合物的代谢密切相关，在生物体内先从ATP接受腺苷基变成S-腺苷酰甲硫氨酸(活性甲硫氨酸)再进行甲基转移。失去甲基的同型半胱氨酸经胱硫醚变成半胱氨酸。当缺乏蛋氨酸时，会引起食欲减退、生长减缓或不增加体重、肾脏肿大和肝脏铁堆积等现象，最后导致肝坏死或纤维化。
色氨酸有消旋DL-色氨酸，L-色氨酸，D-色氨酸，仅L-型生理功效最大，L-色氨酸是重要的营养剂。可参与动物体内血浆蛋白质的更新，并可促使核黄素发挥作用，还有助于烟酸及血红素的合成，可显著增加怀孕动物胎仔体内抗体，对泌乳期的乳牛和母猪有促进泌乳作用。当畜禽缺乏色氨酸时，生长停滞，体重下降，脂肪积累降低，种公畜睾丸萎缩。在医药上用做癞皮病的防治剂。
苏氨酸有消旋DL-苏氨酸，L-苏氨酸，D-苏氨酸，仅L-型生理功效最大，L-苏氨酸是一种重要的营养强化剂，可以强化谷物、糕点、乳制品，有恢复人体疲劳，促进生长发育的效果。医药上，由于苏氨酸的结构中含有羟基，对人体皮肤具有持水作用，与寡糖链结合，对保护细胞膜起重要作用，在体内能促进磷脂合成和脂肪酸氧化。用于消化溃疡的辅助治疗，也可治贫血及心绞痛、主动脉炎、心功能不全等心血管系统疾患。
苯丙氨酸有消旋DL-苯丙氨酸，L-苯丙氨酸，D-苯丙氨酸，仅L-型生理功效最大，L-苯丙氨酸是人体不能合成的一种必需氨基酸。
目前，公开的文献报道了复方氨基酸颗粒(9AA)的组合物制剂(文献：复方氨基酸颗粒(9AA)的国家药品标准，WS-10001-(HD-0848)-2002)。补充体内必需氨基酸，显著增加蛋白质合成，改善营养状况，恢复慢性肾衰竭时下降的必需氨基酸血浆浓度，缓解尿毒症症状，纠正钙磷代谢紊乱作用；用于非终末期慢性肾衰竭等。用法用量：口服；一日4次，一次1袋，或遵医嘱；吞服或冲服。
现有技术中的复方氨基酸颗粒剂(9AA)也存在在某些情况下并不适于高氯血、酸中毒及肾功能不全等的患者，特别在事先未知或难以知道的情况下服用或给药后可能带来不良后果；再者，目前的一个单位剂量规格仅有476mg的盐酸赖氨酸，并没有含有更高剂量的组合物或低重量的组合物，不利于日常服用的方便；服用时间越长，浪费越大。这使得在制造、服用方便上、运输和包装上也存在问题或也不能尽适于临床应用，更不利于节约人力资源和建设资源节约型社会，不利情况许多年来一直无视或未加以改进，实际不仅造成社会资源浪费，并增加治疗风险等。【高血氯症或高氯血症或酸中毒等方面的参考文献：文献1、李兆全，颅内血肿术后并发高钠血症12例临床分析,实用神经疾病杂志,2005年05期,p.44-45；文献2、张学军，陈志琴，李华，脑出血后高钠高氯血症的临床研究，中风与神经疾病杂志，2007年第24卷第5期，p.609-611；文献3、季海明，11例重型颅脑伤合并高血糖,高血钠,高血氯诊治体会，江苏临床医学杂志，1998年第2卷第6期，p.505,507；文献4、吴家斌，舒贵扬，陈友明，衣利，林苗；纠正酸中毒在慢性肾功能衰竭治疗中的意义探讨，福建医药杂志，2006年02期，p40-41；文献5、张瑶苹，赖永洪；阴离子间隙在儿科疾患中的分析与应用，广州医学院学报，1990,(3):p 67-69；文献6、尹培达，远端肾小管性酸中毒的发病机理，国外医学(内科学分册),1982，(12):p578】。
技术实现要素：
本发明所涉及的是包括手性异构化合物的复方氨基酸(9AA)的组合物及其制备和用途，具体涉及的是补充体内必需氨基酸，显著增加蛋白质合成，改善营养状况，恢复慢性肾衰竭时下降的必需氨基酸血浆浓度，缓解尿毒症症状，纠正钙磷代谢紊乱作用；预防或治疗非终末期慢性肾衰竭等的药物及其制备和用途。
本发明的组合物中的主药组分及其重量比为：该组合物含有下列重量的主药组分或重量比的主药组分组成为：L-异亮氨酸或其溶剂化合物0.3248～0.4872g,L-亮氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g，L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物0.3712～0.5568或L-赖氨酸或其溶剂化合物0.2971～0.4457克或L-醋酸赖氨酸或其溶剂化合物0.4191～0.6287克，D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g,L-苯丙氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g,L-苏氨酸或其溶剂化合物0.232～0.348g,L-色氨酸或其溶剂化合物0.116～0.174g,L-缬氨酸或其溶剂化合物0.3781～0.5672g,L-盐酸组氨酸或其L-盐酸组氨酸1水合物0.2552～0.3828g或L-组氨酸或其溶剂化合物0.1889-0.2833克；或者上述各主药组分的0.5～25倍；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量，各主药组分的溶剂化合物含水合物，包括L-盐酸组氨酸1水合物以L-盐酸组氨酸计算重量。
在一个独立的药物的包装单元或独立的包装个体中装有该本发明的重量比的组合物的总量是可以任意变化的，可以随2日剂量或5日剂量或6日剂量或10日剂量或12日、20日、28日、30日、60日等剂量等而变化或调整，这并不违背本发明的精神。
进一步说，本发明的一个单位剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量的主药组分或重量比的主药组分可以为：L-异亮氨酸或其溶剂化合物0.3248～0.4872g,L-亮氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g，L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物0.3712～0.5568g或L-赖氨酸或其溶剂化合物0.2971～0.4457克或L-醋酸赖氨酸或其溶剂化合物0.4191～0.6287克，D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g,L-苯丙氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g,L-苏氨酸或其溶剂化合物0.232～0.348g,L-色氨酸或其溶剂化合物0.116～0.174g,L-缬氨酸或其溶剂化合物0.3781～0.5672g,L-盐酸组氨酸或L-盐酸组氨酸1水合物0.2552～0.3828g或L-组氨酸或其溶剂化合物0.1889-0.2833克；或者在上述一个单位剂量或一个单位制剂的该组合物中可以含有上述各主药组分的0.5-25倍等，并可以0.5为最低倍数单位，同比例来计算(或增加或减少)各组分的份数(0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5、10、20倍等)；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体；L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸均含其水合物，包括其1水合物、2水合物或3水合物等。
进一步说，本发明的复方氨基酸(9AA)的药物组合物，一个单位剂量或一个单位制剂的该组合物较优选可含有下列重量比的主药组分：L-异亮氨酸或其溶剂化合物0.406g,L-亮氨酸或其溶剂化合物0.638g，L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物0.464g或L-赖氨酸或其溶剂化合物0.3714克或L-醋酸赖氨酸或其溶剂化合物0.5239克，D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸或其溶剂化合物0.638g,L-苯丙氨酸或其溶剂化合物0.638g,L-苏氨酸或其溶剂化合物0.29g,L-色氨酸或其溶剂化合物0.145g,L-缬氨酸或其溶剂化合物0.4727g,L-盐酸组氨酸或L-盐酸组氨酸1水合物0.319g或L-组氨酸或其溶剂化合物0.2361克；或者上述各主药组分的0.5～25倍；以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。
换一种方式说，本发明的复方氨基酸(9AA)组合物，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中较优选含有的主药组分重量或重量比为：L-异亮氨酸或其溶剂化合 物0.812g,L-亮氨酸或其溶剂化合物1.276g，L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物0.928g或L-赖氨酸或其溶剂化合物0.7428克或L-醋酸赖氨酸或其溶剂化合物1.0478克，D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸或其溶剂化合物1.276g,L-苯丙氨酸或其溶剂化合物1.276g,L-苏氨酸或其溶剂化合物0.58g,L-色氨酸或其溶剂化合物0.29g，L-缬氨酸或其溶剂化合物0.9454g,L-盐酸组氨酸或L-盐酸组氨酸1水合物0.638g或L-组氨酸或其溶剂化合物0.4722克；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量；其中，也可以含有其它药学上可接受的辅料或载体。
换一种方式说，本发明的复方氨基酸(9AA)的组合物，一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂中的组合物中较优选含有的主药组分重量或重量比为：L-异亮氨酸或其溶剂化合物4.06g,L-亮氨酸或其溶剂化合物6.38g，L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物4.64g或L-赖氨酸或其溶剂化合物0.7428克或L-醋酸赖氨酸或其溶剂化合物1.0478克，D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸或其溶剂化合物6.38g,L-苯丙氨酸或其溶剂化合物6.38g,L-苏氨酸或其溶剂化合2.9g,L-色氨酸或其溶剂化合物1.45g,L-缬氨酸或其溶剂化合物4.727g,L-盐酸组氨酸或L-盐酸组氨酸1水合物3.19g或L-组氨酸或其溶剂化合物2.361克；以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。
需要指出的是，本发明的组合物中既可含有手性异构体L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-盐酸组氨酸1水合物或L-组氨酸与消旋的DL-蛋氨酸的组合物，也可含有手性异构体L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-盐酸组氨酸1水合物或L-组氨酸与手性L-蛋氨酸的组合物。其中，L-盐酸组氨酸1水合物比L-盐酸组氨酸在组合物中具有更好的存储稳定性。除DL-蛋氨酸外，L-型的氨基酸的生理活性更强，更易于被机体吸收利用。因此，本发明的L-型氨基酸组合物更具有药学价值。
对于本发明的药物组合物，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中可以含有高剂量的L-醋酸赖氨酸或L-赖氨酸或L-组氨酸等(以无水物计算)的药物组合物，这依据不同的适应症或人群或不同年龄的患者而定并方面制造、运输或携带，减少单位时间的费用、成倍减少包装费用或运输成本或服用方便。高单位剂量的组合物有利于明显减少辅料的用量、显著地降低生产成本和提高生产效率等。
本发明的药物组合物中，不同组分的使用形式可不一样，如：L-醋酸赖氨酸或L-赖氨酸、L-盐酸组氨酸等均可以是使用其结晶水合物；进行相应的折算也可按照无水物计算投料；这不妨碍其它组分使用或不使用，当使用时，可依据化学或药学规则进行。
在本发明的药物组合物中，各组分的量或各组分的不同药学上可接受的形式(包括其盐或水合物)在本发明规定的一定范围内可合理变动或调整，以形成不同的组合。
本发明的复方氨基酸(9AA)的组合物的用途，其特征在于：该组合物单独或与药学可接受的辅料，在制备经胃肠道的固体制剂或液体制剂，如片剂、颗粒剂、散剂、口服液中的应用。
本发明的手性异构化合物的复方氨基酸(9AA)的组合物，也可加药学上可接受的辅料制备成药物制剂，包括溶液剂、颗粒剂、片剂(普通片、咀嚼片等)、颗粒剂、散剂等；其固体制剂的制备方法为将L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或L-赖氨酸等九种氨基酸以及药学上可接受辅料依法制备而成。其中，药学上可接受辅料包括填充剂，乳糖、木糖醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素；崩解剂如羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔树胶、甲 基纤维素的一种或数种；药学上可接受的润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000等的一种或数种；药学上可接受的矫味剂和或着色剂(如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、甜叶菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、桔子油、甜橙油、柠檬油、薄荷油、沉香醇、薄荷醇、姜黄素、红曲色素、甜菜红、苋菜红、酸性红、日落黄、栀子黄色素、叶绿素、食用色素红或食用色素黄色素、其它甜味剂或其它香精或其它色素等)、或药学上可接受的防腐剂或防霉剂或抑菌剂(苯甲酸或其钠或钾盐、山梨酸或其药用盐、山梨酸钾或山梨酸钠、尼泊金酯等)等中的一种或几种。
固体制剂的制备方法包括，将原辅料分别过60～200目筛，将过筛后的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或L-赖氨酸等九种氨基酸或直接过筛混匀分装，或与和辅料混合均匀，进行干法制粒或以2-10％粘合剂制成软材，过14～40目筛制粒，40～80℃干燥，过14～40目筛整粒，加药学上可接受的崩解剂和润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一种或数种(在制备混悬剂时加药学上可接受的助悬剂或稳定剂，如黄原胶、酒石酸、枸橼酸、西黄蓍胶、明胶、果糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、果胶等中的一种或数种混合均匀，测颗粒含量，灌装袋中)，压片或装袋，包装、检验，得成品。
溶液剂的制备：将L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或L-赖氨酸等九种氨基酸及药学上可接受的辅料于适量水中，搅拌使溶，用药学上可接受的pH调节剂调节pH值为4.0～7.5，定容，过滤，分装，灭菌，放冷，包装。其中，药学上可接受的辅料选自药学上可接受的矫味剂和或着色剂(如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、甜叶菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、桔子油、甜橙油、柠檬油、薄荷油、沉香醇、薄荷醇、姜黄素、红曲色素、甜菜红、苋菜红、酸性红、日落黄、栀子黄色素、叶绿素、食用色素红或食用色素黄色素、甜橙香精、草霉香精、哈密瓜香精、、樱桃香精、木瓜香精、巧克力香精、其它甜味剂或其它香精或其它色素等)、或药学上可接受的防腐剂或防霉剂或抑菌剂(苯甲酸或其钠或钾盐、山梨酸或其药用盐、山梨酸钾或山梨酸钠、尼泊金酯等)等中的一种或几种；药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸或枸橼酸或其药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，或氨基酸及氨基酸药用盐等中的一种或者几种。
药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反式或顺丁烯二酸、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。
本发明的药学组合物中的药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及其药用盐、咖啡酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔 丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其药用盐；氨基酸以及其药用盐；抗坏血酸及其药用盐、异抗坏血酸及其药用盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、EDTA钙钠、乙二胺四乙酸钠钙4水合物、乙二胺四乙酸钠钙6水合物、N－二(2－羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种；上述物质的盐类均选择其药学上可接受的盐。
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～1％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源等。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量3000～20000的超滤膜。
我们发现，本发明的不同的主药组合物的pH值，在室温下，大约20-25℃，分别取实施例2、实施例3、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例21的所示比例的九个主药组分约5克分别置于100ml烧瓶中，加50ml注射用水，充分搅拌或震摇20分钟后，测试其液体的pH值，发现实施例2、实施例3、实施例11、实施例12、实施例14、实施例15、实施例16、实施例21的pH值均大于6.2，比现有技术的九个主药组分的组合物的pH值[室温下，大约20-25℃，称取九个主药组分(按如下重量比例分别称取样品：异亮氨酸0.406g，亮氨酸0.638g，盐酸赖氨酸0.464g，甲硫氨酸0.638g，苯丙氨酸0.638g。苏氨酸0.29g，色氨酸0.145g，缬氨酸0.4727g，盐酸组氨酸0.319g)，取约5克于50ml注射用水的100ml烧瓶中，充分搅拌或震摇20分钟后，测试其液体的pH值，发现其pH值约小于5.9]更接近于人体生理中性值，因而不同程度地更有优势，对机体更有益一些。此外，特别是对酸中毒的患者，再增加机体内氯离子的浓度可使代谢性酸中毒的症状加重，对于轻中度的肾功能衰竭的患者，L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或L-组氨酸形成的本发明的组合物不同程度上比现有技术中的盐酸赖氨酸和盐酸组氨酸等形成的组合物更有价值或更好的安全性。因而，本发明的赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸形成的组合物不同程度上，或并在不同方面具有现实和长期意义或临床价值，特别在机体的适应性或预防潜在的不良反应方面。
本发明提供了改进的或更有优点的复方氨基酸(9AA)的药物组合物，本发明同时还不同程度体现其它优点为：1、提供更多的能被机体吸收利用的L-盐酸赖氨酸与其它L-氨基酸或消旋甲硫氨酸的新的组合物。2、提供更高剂量的能被机体吸收利用的L-盐酸赖氨酸与其它L-氨基酸或消旋甲硫氨酸的新的组合物。3、含有盐酸赖氨酸和盐酸组氨酸的组合物并不利于高氯血症的患者的治疗，本发明提供的不含氯离子的新的氨基酸药物组合物，减少高氯血症的发生率，并扩大适应人群的新药物组合物。4、含有盐酸赖氨酸和盐酸组氨酸的组合物并不利于酸中毒的患者的治疗，本发明提供的不含氯离子的新的氨基酸药物组合物，对于已发生或易发生酸中毒的患者提供新的选择，或减少潜在的不良反应。5、现有技术的制剂的一个单位制剂中主药含量很低，只有含有464mg盐酸赖氨酸的组合物，而口服剂量或超过或需要超过以上剂量，给服药带来不方便，给生产制造带来压力，特别是在设备产能一定的情况下，导致供应障碍，又给多出一或数倍的包装，给环境带来压力，本发明提供高单位剂量的组合物的制剂，给生产制造同等日剂量的药物释放一倍或数倍的产能并使得环境变得友好。6、本发明的复方氨基酸组合物能显著增强小鼠巨噬细胞的吞噬功能，提高巨噬细胞的吞噬百分率。
取本发明的复方氨基酸(9AA)的组合物于药用双铝复合膜密封(按具体实施例中各实施例方法制备的样品)，置于温度为30℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下试验 6个月，分别于试验0、6个月末取样检查质量。各氨基酸的含量检测方法参考文献文献：复方氨基酸颗粒(9AA)的国家药品标准，WS-10001-(HD-0848)-2002，取本品适量，用适宜的氨基酸分析仪进行分离测定，另取各实施例中的相应的氨基酸对照品，制成相应浓度的对照品溶液，测定计算其含量。实验发现，用塑料瓶密封包装的本发明的L-醋酸赖氨酸或L-赖氨酸与的组合物颗粒剂(各实施例样品)(各实施例中各组分的投料量为标示量)，测定经加速试验0个月和6个月的样品，发现其性状无明显改变，均为类白色颗粒，含量均无明显变化，各主药组分的含量均在标示量的90-110％的范围内，符合药学上的惯例或规定。结果见表1。
本发明的复方氨基酸(9AA)的组合物，适用于制备用于预防和治疗人与哺乳动物的非终末期慢性肾衰竭等的辅助治疗的药物中的应用。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。
各实施例中的主药含量均可以按照其标示量的90-110％或标示量的85-115％为合格的规范。
本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
关于95％的乙醇水溶液或95％的酒精水溶液，即指两者的体积比为：乙醇：水＝95:5，90％的乙醇水或酒精水，即两者的体积比为：乙醇：水＝90:10，以下或其余类同。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-盐酸赖氨酸464g,DL-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-盐酸组氨酸1水合物319g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的各组分，混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装于双铝复合膜包装袋中，封口、检验，得制品。
实施例2L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-赖氨酸371.4g,L-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-组氨酸236.1g；制备工艺：取处方量的、分别过60 目筛后的的各组分，混合均匀，测颗粒中各主药的含量，按剂量分装于双铝复合膜包装袋中，封口、检验，得制品。
实施例3L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-醋酸赖氨酸523.9g,L-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-组氨酸236.1g；制备工艺：取处方量的、分别过80目筛后的的各组分，混合均匀，测颗粒中各主药的含量，按重量分装于双铝复合膜包装袋中，封口，得相应的制剂。
实施例4L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-盐酸赖氨酸464g,DL-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-盐酸组氨酸319g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的各组分，混合均匀，测颗粒中各主药的含量，按照剂量规格分装于双铝复合膜包装袋中，封口，包装，得相应的制剂。
实施例5L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-盐酸赖氨酸464g,L-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-盐酸组氨酸319g、木糖醇989.3g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的的各组分，混合均匀，测颗粒中主药的含量，分别按照不同的剂量规格分装于双铝复合膜包装袋中，封口、检验，得相应的制剂。
实施例6L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸446g,L-亮氨酸608g，L-盐酸赖氨酸504g,DL-蛋氨酸588g,L-苯丙氨酸708g,L-苏氨酸270g,L-色氨酸155g,L-缬氨酸432.7g,L-组氨酸256.1g、木糖醇600g；制备工艺：取处方量的、分别过40～60目筛后的各组分，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装袋中，封口、检验，得成品。
实施例7L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸812g,L-亮氨酸1276g，L-盐酸赖氨酸928g,L-蛋氨酸1276g,L-苯丙氨酸1276g,L-苏氨酸580g,L-色氨酸290g,L-缬氨酸945.4g,L-盐酸组氨酸1水合物638g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛的各组分按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装于双铝复合膜包装袋中，封口、检验，得成品。
实施例8L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸812g,L-亮氨酸1276g，L-盐酸赖氨酸928g,DL-蛋氨酸1276g,L-苯丙氨酸1276g,L-苏氨酸580g,L-色氨酸290g,L-缬氨酸945.4g,L-盐酸组氨酸1水合物638g、木糖醇1978.6g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛，取过筛后的各组分，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装于双铝复合膜包装袋中，封口、检验，得成品。
实施例9L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸.487.2g,L-亮氨酸510.4g，L-盐酸赖氨酸556.8g,DL-蛋氨酸510.4g,L-苯丙氨酸765.6g,L-苏氨酸232g,L-色氨酸174g,L-缬氨酸378.1g,L-盐酸组氨酸382.8g、山梨醇600g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛，取过筛后的各组分，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装于双铝复合膜包装袋中，封口、检验，得成品。
实施例10L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸324.8g,L-亮氨酸765.6g，L-盐酸赖氨酸371.2g,L-蛋氨酸765.6g,L-苯丙氨酸510.4g,L-苏氨酸348g,L-色氨酸116g,L-缬氨酸567.2g,L-盐酸组氨酸255.2g、阿斯巴甜5g、木糖醇800g；制备工艺：取处方量的、分别过80目筛后的原辅料，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装袋中，封口、检验，得成品。
实施例11L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸 406g,L-亮氨酸638g，L-醋酸赖氨酸523.9g,DL-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-组氨酸236.1g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的各组分，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装于双铝复合膜包装袋中，封口、包装、检验，得成品。
实施例12L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-醋酸赖氨酸523.9g,L-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-组氨酸236.1g、木糖醇1012.3g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的各组分，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装于双铝复合膜包装袋中，封口、包装、检验，得成品。
实施例13L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-醋酸赖氨酸523.9g,DL-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-组氨酸236.1g、木糖醇1012.3g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛的各组分，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装于双铝复合膜包装袋中，封口、包装、检验，得成品。
实施例14L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(500袋)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-醋酸赖氨酸523.9g,DL-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-组氨酸236.1g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的各组分，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装于于双铝复合膜包装袋中，封口、检验，得制品。
实施例15L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-醋酸赖氨酸523.9g,L-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-组氨酸236.1g、木糖醇300g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛的各组分，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装于双铝复合膜包装袋中，封口、包装、检验，得成品。
实施例16L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸.487.2g,L-亮氨酸510.4g，L-醋酸赖氨酸628.7g,DL-蛋氨酸510.4g,L-苯丙氨酸765.6g,L-苏氨酸232g,L-色氨酸174g,L-缬氨酸378.1g,L-组氨酸283.3g、山梨醇200g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛，取过筛后的各组分，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装于双铝复合膜包装袋中，封口、检验，得成品。
实施例17L-复方氨基酸(9AA)颗粒剂的制备，处方(1000袋)：L-异亮氨酸324.8g,L-亮氨酸765.6g，L-醋酸赖氨酸419.1g,L-蛋氨酸765.6g,L-苯丙氨酸510.4g,L-苏氨酸348g,L-色氨酸116g,L-缬氨酸567.2g,L-组氨酸188.9g、阿斯巴甜5g、木糖醇500g；制备工艺：取处方量的、分别过80目筛后的原辅料，按照等量递增法混合均匀，测颗粒中主药的含量，按剂量分装袋中，封口、检验，得成品。
实施例18L-复方氨基酸(9AA)溶液剂的制备，处方(1000瓶)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-盐酸赖氨酸464g,DL-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-盐酸组氨酸1水合物319g、木糖醇3000g，枸橼酸钠1g，枸橼酸1g、山梨酸钠1g、甜菜红0.2g，水适量并定容到50000ml；制备工艺：取处方量的原辅料依次于约30-70℃的40000ml注射用水中，搅拌使溶解，用1M枸橼酸和1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值在6.2左右，加注射用水定容至50000ml，经0.22um微孔滤膜过滤后，滤液灌封分装于50ml的玻璃瓶中，加盖密封，灭菌，包装即得。
实施例19L-复方氨基酸(9AA)溶液剂的制备，处方(500瓶)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-盐酸赖氨酸464g,D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸638g,L-苯丙氨 酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-盐酸组氨酸319g，枸橼酸钠2g，枸橼酸1g、甜菜红0.2g，水适量并定容到50000ml；制备工艺：取处方量的原辅料依次于约30-70℃的43000ml注射用水中，搅拌使溶解，用1M枸橼酸和1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值在6.0左右，加注射用水定容至50000ml，经0.22um微孔滤膜过滤后，滤液灌封分装于100ml的玻璃瓶中，加盖密封，灭菌，包装即得。
实施例20L-复方氨基酸(9AA)溶液剂的制备，处方(100瓶)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-盐酸赖氨酸464g,D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-盐酸组氨酸319g，枸橼酸钠2g，枸橼酸1g、甜菜红0.2g，水适量并定容到50000ml；制备工艺：取处方量的原辅料依次于约30-70℃的42000ml注射用水中，搅拌使溶解，用1M枸橼酸和1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值在6.2左右，加注射用水定容至50000ml，经0.22um微孔滤膜过滤后，滤液灌封分装于500ml的玻璃瓶中，加盖密封，灭菌，包装即得。
实施例21L-复方氨基酸(9AA)溶液剂的制备，处方(1000瓶)：L-异亮氨酸406g,L-亮氨酸638g，L-醋酸赖氨酸523.9g,D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸638g,L-苯丙氨酸638g,L-苏氨酸290g,L-色氨酸145g,L-缬氨酸472.7g,L-组氨酸236.1g、木糖醇3000g，枸橼酸钠1g，枸橼酸1g、山梨酸钠1g、甜菜红0.2g，水适量并定容到50000ml；制备工艺：取处方量的原辅料依次于约30-70℃的40000ml注射用水中，搅拌使溶解，用1M枸橼酸和1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值在6.9左右，加注射用水定容至50000ml，经0.22um微孔滤膜过滤后，滤液灌封分装于50ml的玻璃瓶中，加盖密封，灭菌，包装即得。
实施例22L-复方氨基酸(9AA)溶液剂的制备，处方(1000瓶)：L-异亮氨酸812g,L-亮氨酸1276g，L-盐酸赖氨酸1047.8g,DL-蛋氨酸1276g,L-苯丙氨酸1276g,L-苏氨酸580g,L-色氨酸290g,L-缬氨酸945.4g,L-盐酸组氨酸1水合物472.2g、木糖醇1000g，枸橼酸钠3g，枸橼酸2g、甜菜红0.5g，水适量并定容到100000ml；制备工艺：取处方量的原辅料依次于约30-70℃的85000ml注射用水中，搅拌使溶解，用1M枸橼酸和1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值在6.4左右，加注射用水定容至100000ml，经0.22um微孔滤膜过滤后，滤液灌封分装于100ml的玻璃瓶中，加盖密封，灭菌，包装即得。
实施例23取本发明的复方氨基酸(9AA)的药物组合物(分别取60个单位剂量的制剂)于适当的药用双铝复合膜封口袋中密封避光(按具体实施例中各实施例方法分别制备各样品，以袋为最小剂量单位)，置于温度为30℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下进行6个月加速实验考察其稳定性，分别于试验0、6个月末取样检测，发现其性状无明显改变，均为类白色颗粒。各氨基酸含量的测定：参考文献：复方氨基酸颗粒(9AA)的国家药品标准，WS-10001-(HD-0848)-2002的方法等，取各实施例样品适量，用氨基酸分析仪进行分离测定，另取各实施例中的相应的氨基酸对照品，制成相应浓度的对照品溶液，测定计算其含量。
经测定发现，各主药组分含量均无明显变化，各主药组分的含量均在标示量的90-110％的范围内，结果见表1。
表1.稳定性试验结果
实施例24氨基酸组合物对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的影响
氨基酸组合物对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的影响参考如下文献进行：文献1、张冬丽，王敏，崔桂玉；复方三子汤对小鼠免疫功能影响的实验研究,中国病原生物学杂志,2010,5(8):p640-附页1；文献2、秦瑀，来颖；红蓼对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞能力的影响，通化师范学院学报，2003,24(4):p62-63。
动物实验：实验动物雄性昆明小鼠50只，体重18g～22g，随机分为阴性对照组、阳性对照组(0.8g/kg，试药复方氨基酸9AA的重量比：异亮氨酸0.406g，亮氨酸0.638g，盐酸赖氨酸0.464g，甲硫氨酸0.638g，苯丙氨酸0.638g。苏氨酸0.29g，色氨酸0.145g，缬氨酸0.4727g，盐酸组氨酸0.319g，取其过100目筛的均匀混合物为本组的试药)、实施例1法组(0.8g/kg)、实施例2法组(0.8g/kg)和实施例3法组(0.8g/kg)，共5组；其中，实施例1法组、实施例2法组、实施例3法组分别按照实施例1-3中的主药组分的重量比取样后混匀过100目筛为试药。各试药用注射用水制成混悬液，按照剂量给小鼠灌胃0.4ml/l0g，阴性对照组给等容积生理盐水,1次/d，连续30d。末次给药后2h，每鼠腹腔注射5％鸡红细胞悬液1.0ml，轻揉小鼠腹部l min，于注射鸡红细胞后0.5h，将小鼠脱颈椎处死仰卧位固定于鼠板上，经腹腔注射生理盐水2ml，轻揉小鼠腹部l min，然后剪开腹壁，吸出腹腔洗液1ml，均分滴于2张干净的载玻片上，每片0.2ml涂片，将涂片置于恒温37℃孵育箱中温育30min，生理盐水中漂洗，晾干，以1：1丙酮甲醇溶液固定5min，4％吉姆萨一瑞氏液染色3min，再用蒸馏水漂洗晾干，油镜下观察并计数，计算吞噬百分率和吞噬指数。实验结果见表2。
表2.复方氨基酸对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的影响
结果显示，各实施例组的吞噬指数和吞噬百分率与阳性对照组或阴性对照组比较， 差异均有统计学意义(P﹤0.05，P﹤0.01)；实施例2法组及实施例3法组与实施例1法组相比亦表现出明显的差异，其中吞噬指数差异有统计学意义(P﹤0.05)。
巨噬细胞具有处理和递呈抗原的作用，巨噬细胞还能产生多种细胞因子，参与抗病毒及调节机体抗病毒免疫过程。巨噬细胞的吞噬能力是衡量机体非特异性免疫功能的标志之一,本实验采用鸡红细胞作为一种外来异物，注入小鼠腹腔内，通过观察巨噬细胞吞噬鸡红细胞情况了解机体非特异性免疫功能水平。实验结果表明本发明的复方氨基酸组合物能显著增强小鼠巨噬细胞的吞噬功能，提高巨噬细胞的吞噬百分率。
工业实用性等及其说明等：
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。