本发明涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种托吡司他片及其制备方法。
背景技术：
：托吡司他由日本富士药品株式会社及三和化学研究所共同研发，2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日，托吡司他片获得批准。本品为非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。CN104042577A公开了一种稳定的托吡司他片及其制备方法，所述托匹司他片由主药、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙纤维素以及硬脂酸镁组成，通过主药与辅料分别微粉化处理后总混，采用粉末直接压片制得，缺陷在于对原料药的粒径有特殊要求。溶解性差的药物在制剂开发中带来了技术困难，主要是低溶出度导致吸收困难或生物利用度下降，因此需要解决溶解性差药物的溶出问题。现有技术存在通过将托吡司他进行微粉化以提高溶出度的效果，特别是达到较小的颗粒度可以达到良好的溶出效果。但是对药物进行微粉化需要专用的气流粉碎设备，生产上比较繁琐，需要对药物进行颗粒度的质量控制，这都降低了生产效率。因此，经过对托吡司他制剂现有技术的研究，我们需要一种能够克服上述缺陷的托吡司他片和制备方法。本发明人制得的托吡司他片溶解度和溶出速度都得到了改善，而且安全有效，质量可控的要求，制备工艺简便且高效，产品得率高。技术实现要素：本发明的主要目的在于提供一种新的托吡司他片剂。本发明的目的是通过以下方式实现的：一种托吡司他片，该片剂主要由以下组分组成：托吡司他固体分散体10～20重量份、稀释剂30～80重量份、崩解剂3～10重量份和润滑剂0.5～2重量份；其中，托吡司他固体分散体由托吡司他和羟丙基纤维素组成，重量比为1∶2-3。优选重量比为1∶2。所述的稀释剂为甘露醇、微晶纤维素和乳糖中的一种或几种以任意比混合，优选稀释剂为乳糖、微晶纤维素。所述的崩解剂为交联羟丙基纤维素、羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或几种以任意比混合。所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种以任意比混合。本发明优选以下组分组成：托吡司他固体分散体10～20重量份、微晶纤维素20～40重量份、乳糖20～40重量份、崩解剂3～5重量份、润滑剂0.5～2重量份，其中，托吡司他固体分散体由托吡司他和羟丙基纤维素组成，重量比为1∶2。本发明最优选组分：托吡司他固体分散体10～20重量份、微晶纤维素20重量份、乳糖40重量份、崩解剂3～5重量份、润滑剂0.5～2重量份，其中，托吡司他固体分散体由托吡司他和羟丙基纤维素组成，重量比为1∶2。上述托吡司他片的制备方法具体包括如下步骤：a、托吡司他固体分散体的制备：按重量比为1∶2-3取托吡司他、羟丙基纤维素，将羟丙基纤维素完全溶解，边搅拌边加热至60℃，再加入托吡司他，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至0～-10℃，放置18～24小时成脆状易碎物，粉碎，过60～80目筛，得托吡司他固体分散体；b、称取稀释剂30～80重量份、崩解剂3～10重量份和润滑剂0.5～2重量份，与10～20重量份托吡司他固体分散体混合均匀；c、混合均匀的粉末直接压片，即得托吡司他片。上述方法中，托吡司他固体分散体中托吡司他和羟丙基纤维素的重量比优选为1∶2。上述羟丙基纤维素应用于本发明产品中，可降低刺激性、增加溶出速率。本发明所述的百分含量均为重量百分含量，并且所用材料均市售可得。本发明技术方案中将托吡司他制成固体分散体，一方面以固体分散体系代替了单一的小剂量托吡司他与稀释剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂混合，使得易于混合均匀，避免了压片时单一的小剂量托吡司他被器壁吸附而导致的产品含量不稳定，同时使得高效、简便的直接压片得以实现，而且使得药物的溶出速率比普通片大大提高，在胃肠道中吸收快速完全，能够快速起效，保证了药物的疗效。下面就本发明的思路和固体分散体系中物质种类和用量的摸索过程，简要进行描述。首先进行了物质种类的筛选试验，经过初筛选择了5种高分子聚合物，聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇，按照实施例2的固体分散体制备步骤，将其分别与托吡司他和制备成固体分散体，考察运动黏度（m㎡/s），以及固体分散体粉碎过筛后(60目筛)的堆密度（g/mL）、休止角（°）等与直接压片工艺相关的关键参数。实验结果简述见表1。表1固体分散体的物质种类筛选(单位：重量份)方案1方案2方案3方案4方案5托吡司他11111聚维酮2----聚乙二醇-2---乙基纤维素--2--聚乙烯醇---2-羟丙基纤维素----2结果如下表：方案1方案2方案3方案4方案5运动粘度12.611.310.511.27.2堆密度3.223.182.352.562.28休止角38.135.228.327.828.5通过上述实验，优选出羟丙基纤维素为最佳的载体。加入羟丙基纤维素制成的固体分散体黏度下降，堆密度适宜，休止角小于30°，粉末流动性好。下面对羟丙基纤维素的用量以及本案最佳的组合成份，试制多个方案。羟丙基纤维素的用量筛选结果（单位：重量份）方案1方案2方案3托吡司他111羟丙基纤维素234运动粘度6.87.310.2堆密度2.162.562.34休止角27.428.131.2综上所述，羟丙基纤维素的用量只有在用量适中的情况下，才能获得最佳的效果（方案1）。具体实施方式通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。实施例1(未使用固体分散技术的处方工艺)处方(重量份)：托吡司他5羟丙基纤维素10乳糖30微晶纤维素30交联羧甲基纤维素钠5硬脂酸镁0.8制备工艺：1)、称取处方量的托吡司他、羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，过筛，混合均匀；2)、压片，即得托吡司他片。实施例2处方(1000片重量份)：托吡司他5羟丙基纤维素10乳糖40微晶纤维素20交联羧甲基纤维素钠5硬脂酸镁0.8制备工艺：1）、托吡司他固体分散体的制备：按重量比为1∶2取托吡司他、羟丙基纤维素，将羟丙基纤维素完全溶解，边搅拌边加热至60℃，再加入托吡司他，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至0～-10℃，放置18～24小时成脆状易碎物，粉碎，过60～80目筛，得托吡司他固体分散体；2)、称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，与托吡司他固体分散体混合均匀；3)、压片，即得托吡司他片。实施例3处方(1000片重量份)：托吡司他5羟丙基纤维素15乳糖40微晶纤维素40羟丙纤维素10硬脂酸镁0.8制备工艺：1）、托吡司他固体分散体的制备：按重量比为1∶3取托吡司他、羟丙基纤维素，将羟丙基纤维素完全溶解，边搅拌边加热至60℃，再加入托吡司他，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至0～-10℃，放置18～24小时成脆状易碎物，粉碎，过60～80目筛，得托吡司他固体分散体；2)、称取处方量的微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素和硬脂酸镁，与托吡司他固体分散体混合均匀；3)、压片，即得托吡司他片。实验例1通过对几种实施实例处方工艺制备样品的质量指标来说明本发明的有益效果。选取实施例1-3的处方工艺，按照中试规模制备样品，并考察质量。考察指标为：性状、含量、有关物质、溶出度、含量均匀度、分散均匀性、片重差异、产品得率，考察结果见表3。表3各实施例制备样品的质量考察结果实施例1实施例2实施例3形状白色片白色片白色片含量%98.5100.299.6溶出度%96.799.999.5含量均匀度13.33.25.3有关物质%0.350.210.24片重差异%-6.4~5.2-1.6~2.1-2.3~2.5产品得率%78.198.396.4综上所述，采用本发明的技术方案实施例2-3的处方工艺，生产过程顺利高效，产品得率高，质量优异。实验例2溶出度的测定按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定。取本发明（实施例2和市售制剂）12片，分别以pHl.2盐酸为溶剂，转速为75转/分钟，依法操作，分别于5，10，15，30，45分钟取溶液适量滤过，作为供试品溶液；另精密称取托匹司他对照品约20mg，置25m1量瓶中，加甲醇适量超声使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取lml置100m1量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照中国药典2010.版(附录工VA)紫外一可见分光光度法，在279nm处测定吸光度，计算溶出度。试验结果见下表：5min10min15min30min45min市售制剂9.52%21.30%50.62%75.95%86.23%实施例231.54%56.78%74.31%97.65%99.80%根据以上实验结果可以看出，本发明制备的托吡司他片剂溶出迅速。当前第1页1 2 3