本发明涉及药物制备，具体涉及一种钠-葡糖糖协同转运蛋白2抑制剂达格列净组合物的制备方法。
背景技术：
糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，其特点是高血糖伴随因胰岛素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2014年全球糖尿病患者数量(20岁至79岁)达到3.87亿人，预计在2035年将达到5.92亿人。而Ⅱ型糖尿病为糖尿病最常见的形式，其占糖尿病病例中的90％。其高频率的并发症，如糖尿病足，肾衰竭等，不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。由于Ⅱ型糖尿病患者不能适当的响应于胰岛素，而胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素通常可以将血糖转化为能量或将血糖贮存在细胞中供以后使用。对于Ⅱ型糖尿病患者，其身体产生正常量甚至较高量胰岛素时，却由于某些机制的作用使胰岛素不能将葡糖糖转移到细胞中，导致血液中的葡萄糖升高，呈现高血糖症状态，而持续的高血糖症导致葡萄糖毒性，使胰岛素抵抗更加严重并且促成胰腺β细胞功能障 碍，循环作用加重了Ⅱ型糖尿病的控制。
SLGT-2抑制剂(钠-葡糖糖协同转运蛋白2抑制剂，sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors)是一种能够特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物。临床上使用的SLGT-2抑制剂类药物有达格列净(Dapagliflozin，商品名AstraZenca&Bristol-Myers Squib公司)，卡格列净(Canagliflozin，Johnson&Johnson公司)、恩格列净(Empagliflozin，商品名Boehringer Ingelheim&Eli Lilly公司)，另外还有复方药物：卡格列净与二甲双胍的复方药物(商品名)，达格列净与二甲双胍的复方药物(商品名)，恩格列净/利格列汀的复方药物(商品名)等。
达格列净为一种SGLT-2抑制剂，由勃林格殷格翰公司和百时美施贵宝公司共同研发，于2014年1月获FDA批准上市。其化学名称为：2-氯-5-(Β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-乙氧基二苯甲烷；(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。其结构式为：
达格列净在pH1-8的水溶液中难溶，为满足临床用药要求，需要 增加其在水性介质中的溶解性。专利CN20080044077公开了达格列净与二甲双胍药物组合物制剂的制备方法，通过减少粒径的方法来提高溶解度。专利CN 200880016902公开了达格列净片的制备方法，通过将达格列净与丙二醇单水合物制成共晶的方法来改善溶解性，然而溶解度虽然增加，但是溶解速度很慢，仍需要通过微粉碎的方法减小粒径。
研究发现，达格列净熔点低(75～80℃)，若将其普通机械微粉化以减小粒径，容易发粘，需采用低温气流粉碎，对设备要求高，工序繁琐，生产效率低。另外达格列净原料密度小，若粒径控制在较小范围，如D90≤50μm，易飘浮，粉尘大，即使制成丙二醇水合物也不能改善，接触面积大大增加，需要特殊防护及环境粉尘控制，增加生产安全隐患。后续尝试使用4％-8％羟丙纤维素水溶液湿法制粒，混合不匀，且长时间制粒产热，导致药物聚集，粒径增加，影响溶出。因此，有必要改进其制备方法，既能提高溶解度，又利于工业化大生产。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计能提高溶解度，利于工业化生产的达格列净药物组合物及其制备方法。
本发明提供了一种达格列净药物组合物，由下列重量百分配比的成分组成：
达格列净微晶纤维素组合物1％～95％，填充剂/粘合剂0％～95％，崩解剂0％～20％，润滑剂0.1％～5％，助流剂0％～10％。
优选的，本发明一种达格列净药物组合物，由下列重量百分配比的成分组成：
达格列净微晶纤维素组合物10％～85％，填充剂或粘合剂10％～75％，崩解剂0.25％～10％，润滑剂0.2％～2％，助流剂1％～4％。
本发明所述达格列净微晶纤维素组合物中，达格列净与微晶纤维素的重量比为1:2至1:20，优选1:8至1:15。
本发明所述微晶纤维素选自类型的PH101、PH102、PH301、PH302或硅化微晶纤维素。
本发明所述填充剂选自微晶纤维素或木纤维素；或选自乳糖、蔗糖、果糖、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、改性玉米淀粉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、无机盐(如碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙)、糊精或麦芽糖糊精中的两种或多种混合物。优选填充剂为微晶纤维素和/或乳糖。
本发明所述乳糖选自无水乳糖，一水乳糖，fast flo乳糖，直压乳糖或改性乳糖。
本发明所述粘合剂选自羟丙基纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或乙基纤维素中的两种或多种混合物。优选的粘合剂为预胶化淀粉。
本发明所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素，优选的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
本发明所述润滑剂选自硬脂酸镁，滑石粉，巴西棕榈蜡、棕榈蜡、 棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、十二烷基苯磺酸钠或氢化植物油，优选原料颗粒的润滑剂是硬脂酸镁。
本发明所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、滑石或二氧化硅，优选的助流剂为二氧化硅。
本发明的片剂可选择性地进行薄膜包衣。
包衣膜通常增重为2％～5％。包衣粉市售得到。
本发明的另一目的是提供了所述达格列净药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)将达格列净和微晶纤维素于高剪切混合制粒机混合，得到达格列净微晶纤维素混合物；
(2)选择烘箱或加热套将上述混合物加热至70～200℃，使熔融，用高剪切混合制粒机或者带螺杆热熔挤出机搅拌后冷却，得到达格列净微晶纤维素复合物；
(3)达格列净微晶纤维素复合物与药用辅料混合均匀后，制成达格列净药物组合物。
本发明方法所述步骤(2)在加热熔融过程中，由于达格列净的熔点为75～80℃，微晶纤维素的碳化温度在260℃以上。选择烘箱或加热套或带加热套装置的高剪切混合制粒机或者带螺杆热熔挤出机进行制备，加热温度为70～200℃，优选75～150℃，更优选的为80～90℃。
本发明制备的达格列净微晶纤维素流动性较好，因此可与本文中所述的一种或多种所需赋形剂以任意需要的次序一起混合后填充胶囊或压片。也可以采用湿法制粒，干法制粒工艺或本领域已知的任何 其他药学上可接受的方法来制备。
本发明的效果：
(1)本发明使用微晶纤维素作为载体材料，微晶纤维素是一种纯净的天然纤维素解聚产物，白色，无臭无味，不溶于水，不具纤维性而流动性极强，由于具有较低聚合度和较大比表面积等特殊性质，它自身亦可作为稀释剂，有一定的润滑和崩解作用，适合后续工艺处理，无需在处方中大量增加崩解剂用量，也不会出现需要控制较大片重的问题。
(2)本发明筛选了达格列净与微晶纤维素的比例，发现当微晶纤维素比例增加时，形成的组合物片剂溶出度随之增加。可能是由于微晶纤维素比例增加，形成的达格列净微晶纤维素复合物中达格列净的粉碎程度提高，达格列净的比表面积增大所致。
(3)本发明方法将达格列净与微晶纤维素混合，加热使达格列净熔融，在搅拌条件下，达格列净与微晶纤维素互相融合，达格列净以液态形式覆盖在微晶纤维素表面，冷却后药物凝固在微晶纤维素表面，形成达格列净与微晶纤维素的复合物。可以根据需要，选择性进行粉碎步骤，得到合适的粒径，进行后续制剂工艺处理。根据该工艺，由于达格列净是熔融后覆盖在微晶纤维素表面，相当于增加了达格列净的比表面积，因此可以增加药物的溶出速度。
(4)本发明方法与热熔挤出法制备固体分散体相比较：
热熔挤出法制备固体分散体使用高分子载体材料，一般具有粘性，如PVP,HPC,HPMC等。在制备过程中，药物融化，而高分子载体材料 呈熔融玻璃态，药物与高分子材料融合后冷却，形成固体分散体。一般为保障融合效果，高分子载体材料与药物的比例达到2倍以上，对于本产品10mg规格而言，需要高分子载体材料至少20mg以上，高含量的粘性载体充当了粘合剂的作用，对于后续制剂工艺的处理存在一定的难度，例如主要需要加入大量的崩解剂，同时带来易受潮，影响稳定性等等多种问题。
本方法制备达格列净微晶纤维素组合物经热熔造粒后，冷却，会形成比较松散的颗粒物，能够轻松过筛即得到达格列净微晶纤维素组合物，无需特别的粉碎操作。若批量较小，可选择30目、40目筛手动过筛，若批量较大，可用1.0mm或1.2mm孔径的整粒机整粒。这样的方法制得的颗粒流动性较好，方便后续工艺处理。
本发明提供的制备方法将药物进行熔融，因此对于投料的达格列净的颗粒的没有严格要求，对于制剂工艺相对简单，无需对达格列净进行机械粉碎或气流粉碎，节约了成本和生产时间。
本发明制备的药物制剂可以包装于保证药物制剂稳定性的任何包装内。例如，装有硅胶干燥剂的高密度聚乙烯(HDPE)密封瓶或衬有聚氯乙烯(PVC)的铝泡罩。
达格列净微晶纤维素组合物在制备过程中需要加热熔融，因此对于投料的达格列净的粒径没有太多限制，无需低温气流粉碎，这一点也大大降低了原料工艺设备要求和成本。
本发明提供的达格列净微晶纤维素组合物质量稳定，进一步制备的片剂、胶囊剂具有与气流粉碎方法等效的体外溶出行为，且制备方 法简单易行，适合工业化生产。
附图说明
图1实施例5～10的溶出曲线图
为实施例5的溶出曲线图
为实施例6的溶出曲线图
为实施例7的溶出曲线图
为实施例8的溶出曲线图
为实施例9的溶出曲线图
为实施例10的溶出曲线图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。这些实施例阐明了用于实施本发明的目前所认为的最佳方式，意在举例说明而非限制本发明。为证明本发明的优点，
以下实施例原料和药用辅料均市售得到。
实施例1～4所用的达格列净原料的粒径为D90＝110μm。
(粒径D90的意思是“一个样品的累积粒度分布数达到90％时所对应的粒径”，即粒径小于它的颗粒占90％)
实施例5～8用的是实施例1～4中制得的达格列净纤维素组合物颗粒。
实施例9使用的达格列净原料的粒径为D90＝33μm，为通过气流 粉碎方法粉碎市售品(D90＝110μm)获得。气流粉碎机型号：AO(宜兴清新粉体机械公司)，操作条件：泵压0.4MPa。
实施例10所用的达格列净原料的粒径D90＝110μm。为市售品。
实施例1：达格列净纤维素组合物颗粒的制备：
称取10g达格列净和40g微晶纤维素，混合后加入热熔挤出机中，温度设为70℃，挤出后，取出冷却，采用机械粉碎机粉碎，将粉碎后的物料过30目筛，得到达格列净纤维素组合物颗粒40g。
实施例2：达格列净纤维素组合物颗粒的制备：
称取10g达格列净和70g微晶纤维素，混合后加入带加热套装置的高剪切混合制粒机中进行造粒，温度设为75℃，搅拌10min后，取出冷却，采用机械粉碎机粉碎，将粉碎后的物料过40目筛，得到达格列净纤维素组合物颗粒70g。
实施例3：达格列净纤维素组合物颗粒的制备：
称取10g达格列净和100g微晶纤维素，混合10min后,加入恒温箱中，温度设为80℃，放置20min后，取出冷却，采用机械粉碎机粉碎，将粉碎后的物料过50目筛，得到达格列净纤维素组合物颗粒100g。
实施例4：达格列净纤维素组合物颗粒的制备：
称取10g达格列净和130g微晶纤维素，混合后加入热熔挤出机中，温度设为85℃，挤出后，取出冷却，采用孔径1.0mm的旋转造粒机进行整粒，得到达格列净纤维素组合物颗粒130g。
实施例5-10：达格列净片或胶囊的制备，
取实施例1～4中的达格列净纤维素组合物及达格列净原料的粒径为D90＝110μm(1)、达格列净原料的粒径为D90＝33μm(2)的达格列净原料，按照下表的配方制备成片剂1000片或胶囊1000粒。
片剂和胶囊用颗粒组合物
q.s.是指足以与达格列净组成制粒组合物并调整配方为100％w/w的量。
下述各原料的单位：g
制备方法(1000片)：按配方量称取达格列净颗粒及其他辅料(除硬脂酸镁)，混合5～10min,后加入硬脂酸镁，混合2～5min,压片，调节片重及硬度，控制硬度为40～80N。压片机型号：STC-ZPS8(上海天祥制药机械有限公司)。
片剂包衣：常规配制包衣液固含量20.0％。包衣锅型号：BY-300(泰州市天泰制药机械厂)。包衣条件：转速12rpm，雾化压力0.3MPa， 进风温度60℃。包衣后片重250mg
胶囊制备：按配方量称取达格列净颗粒及其他辅料混合后直接灌装胶囊。胶囊机型号：Automated capsule filling machine(IN-Cap)。
溶出曲线测定：取上述实施例5～10中达格列净片，各6片，采用《中国药典》(2010年版二部)附录XC溶出度测定法依法测定：溶出装置，浆法；转速，50rpm；温度：37±0.5℃；溶出节制：醋酸盐缓冲液(pH4.5)；介质体积：1000ml；分析方法：高效液相色谱法(HPLC)；检测波长：220nm；流动相：水-乙腈(60:40)；流速：1ml/min；色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18柱(5μm，4.6*220mm)；柱温：25℃；
进样体积：20μl。
溶出结果见表4。
表4.达格列净片剂溶出结果％
结果表明：实施例5～9与实施例10相比，可以看出，原料药经过处理后，溶出速度均获得明显提升。
实施例5～8与实施例9相比较，可以看出，使用制备成微晶纤维素组合物的原料药的片剂溶出速度与使用经气流粉碎后的原料药相比，溶出速度相当或更快。