技术领域：
本发明涉及一种颈痛贴药物透皮贴片及其药物载体胶黏剂及其该药物透皮贴片的一种制备方法，用以治疗颈椎病的一种药物透皮贴片，具体功效有活血通络，活血化瘀，散寒除湿，消肿止痛，用于颈椎病（神经根型）瘀血停滞、寒湿阻络证，症见颈项疼痛、肩臂疼痛、颈项活动不利、肢体麻木、畏寒肢冷、肢体困重等作用。
背景技术：
：颈椎病又称颈椎综合征，是颈椎骨关节炎、增生性颈椎炎、颈神经根综合征、颈椎间盘脱出症的总称，是一种以退行性病理改变为基础的疾患。主要由于颈椎长期劳损、骨质增生，或椎间盘脱出、韧带增厚，致使颈椎脊髓、神经根或椎动脉受压，出现一系列功能障碍的临床综合征。表现为颈椎间盘退变本身及其继发性的一系列病理改变，如椎节失稳、松动；髓核突出或脱出；骨刺形成；韧带肥厚和继发的椎管狭窄等应发的一系列病变。其是一种常见的中老年疾病，也多发于长期低头伏案的工作者。随着年龄的增长，颈椎间盘发生退行性变，从而影响颈椎的稳定性而产生的一系列病理性改变，这些变化直接刺激、压迫或通过影响血液运输使得颈部的神经根、脊髓、椎动脉或交感神经发生功能或结构上的损害，引起相应的临床症状。神经根型颈椎病是因颈椎间盘髓核突出、椎体后缘及钩椎关节骨赘形成、颈椎不稳等因素引起的单侧或双侧神经根受压或受刺激所致，表现为与神经根分布一致的感觉、反射及运动障碍。神经根型颈椎病在各类型颈椎病中的发病率最高，约占50%～60%。颈椎病的病因病机：中医学对于本病病因病机的认识主要有:①寒湿邪侵袭；②劳损；③颈部姿势不良；④外伤；⑤颈肌痉挛。本病乃本虚标实之证，多由虚实兼杂合而为病。其本为肝肾亏虚，标为风、寒、湿邪侵袭及瘀血阻滞，同时劳损、外伤等亦是发病的重要因素。治则疏肝益气，活血化瘀，散寒除湿，消肿止痛，主要用于瘀血停滞、寒湿阻络型神经根颈椎病的治疗。现代医学对颈椎病的治疗一般有内服药物及非手术疗法如牵引、理疗、封闭等，但因颈椎病病理复杂，疗效一般不理想。目前类似颈痛贴这类加药量比较大的中药提取液或浸膏类的中药透皮贴剂，一般都是以天然橡胶膏或者水凝胶为载体基质制备而成，但这类载体基质在安全性、使用方便性等各方面都存在着诸多问题。天然橡胶膏容易发生过敏、不可重复粘贴、遇水失粘、剥离疼痛、长时间贴敷容易发生“汗水滞留症”等问题。水凝胶的粘贴性能差，不能长时间贴敷，也存在不能重复粘贴的问题。传统的颈痛贴制备工艺通常是药物经220-240℃高温下煎炸后制备而成，在高温下致使药物失效严重，例如在专利CN1359704A、CN1248454A中均提到了采用高温煎炸部分药物成分。技术实现要素：鉴于上述问题，本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种新的治疗颈椎病的颈痛贴，它具有祛除风湿、疏通经络、活血化瘀、舒筋止痛的功效，可直接外敷于颈椎疼痛病变处，具有很好的疗效，并且无毒副作用。本发明在于提供一种新型颈痛贴透皮贴片，其药物成分包括川芎、青风藤、威灵仙、赤芍、延胡索、川椒等的提取液经浓缩后混合樟脑、薄荷脑制备成的浸膏；其载药基质是以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为骨架材料的胶黏剂，二者在一定工艺条件下混合均匀附着在背衬布上制备而成，其具有活血通络，活血化瘀，散寒除湿，消肿止痛，用于颈椎病（神经根型）瘀血停滞、寒湿阻络证，症见颈项疼痛、肩臂疼痛、颈项活动不利、肢体麻木、畏寒肢冷、肢体困重等作用。其还具有贴敷性能优，无过敏，无刺激，剥离时无疼痛感，可重复粘贴，加药量大，并且将汗水滞留症降低到了足够低的水平，同时采用新型制备工艺方法，能够在温度相对较低、药物受热时间极短（约为10s-60s之间）的条件下制备而成，低温度、短时间内最大程度的保护了药物有效成分，避免了高温对药物的破坏。本发明的一个目的在于提供一种以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或/和苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物为骨架材料的胶黏剂作为基质材料，用以制备含药的中药外用透皮贴剂并选择以治疗颈椎病的药物为模型药制备了颈痛贴透皮贴片。本发明为了达到上述制备颈痛贴透皮贴片的目的进行了非常深入的系统研究，包括药物浸膏提取工艺、基质胶黏剂的配方、透皮贴片成型工艺等对药物的释放和透皮效果、有效成分含量影响、对药物稳定性各方面的影响，从而完成了本发明。即，本发明的一个目的在于提供一种治疗颈椎病的颈痛贴透皮贴片，该贴片主要由具有粘接性能的压敏性胶黏剂，川芎、青风藤、威灵仙、赤芍、延胡索等的提取液经浓缩后混合樟脑、薄荷脑制备成的浸膏，用以胶黏剂和药物混合物附着的背衬布和离型膜组成。其中上述具有压敏性的胶黏剂是以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和/或苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物的弹性体为骨架材料、增粘剂、粘结性高分子材料、与上述各组分具有良好相容性的油作为软化剂、抗氧剂、无机填料如碳酸钙、氧化锌和滑石粉等组成。本发明的另一个目的在于提供一种治疗颈椎病的中药配方及其药物浸膏的制备方法，其中药物成分包括川芎、青风藤、威灵仙、赤芍、延胡索、川椒等的药物浸膏，还包括樟脑和薄荷脑。具体中药浸膏的制备方法为：将除樟脑、薄荷脑外的以上五味药物粉碎成粗粉，用水润透，加95%的乙醇浸泡2小时，渗漉，收集渗漉液；继续用75%的乙醇渗漉并收集渗漉液，合并渗漉液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.3的浸膏，备用。本发明的颈痛贴中用以制备药物浸膏的各原料药材的配比如下：川芎200～400g、青风藤100～300g、川椒100～300g、威灵仙100～300g、赤芍100～300g、延胡索50～150g、樟脑60～100g、薄荷脑20～50g。本发明中的川芎：味辛性温气芳香，归肝、胆、心包经。具有辛温行散，香温宣通之功，能升能散，能通能行，走而不守，能上行头目，下达血海，外彻皮毛，旁通四肢，为血中气药。善散风邪，行气血，开郁结、通血脉，故有活血行气，祛风止痛作用。长于治疗头痛和风寒湿痺肢体疼痛。若治疗风湿痺阻，肢节疼痛，肌肤麻木等症，可与羌活、桂枝、薏苡仁、威灵仙、秦艽、海风藤等祛风通络药配伍。”本发明中的青风藤：性苦、辛，平，归肝、脾经。具有祛风湿，通经络，利小便。用于风湿痹痛，关节肿胀，麻痹瘙痒。方中川芎与青风藤配伍，相辅相成，祛风湿、通经络、行气活血，通痺止痛，正合本品主治症候的病因、病机，故川芎与青风藤二药配合共为君药。本发明中的威灵仙：味辛咸性温，归膀胱经。具辛散温通咸软之性，故能祛风湿，通经络而止痺痛。凡风湿痺痛，屈伸不利，麻木不仁，无论在上在下，或在表在里均可应用，故为风湿痺痛要药。应用于风湿之邪壅滞于经脉所导致的痺痛麻木，筋骨酸痛等症，常可单用威灵仙为末，温酒调服；也可配伍当归、桂心为丸服，如神应丸。现多与羌活、防风、川芎、姜黄等药配伍应用。现代药理研究本品具有镇痛、抗利尿作用。本发明中的赤芍：味苦，微寒，归肝经。具有清热凉血，散瘀止痛。用于温毒发斑，吐血衄血，目赤肿痛，肝郁胁痛，经闭痛经，症瘕腹痛，跌扑损伤，痈肿疮疡。赤芍能清血分实热，散瘀血留滞。赤芍活血，性散而泻，活血散瘀止痛见长。本发明中的延胡索：味辛、苦，性温。归肝，脾经。具有活血、行气、止痛的功效。主治心腹腰膝诸痛；月经不调；症瘕；崩中；产后血晕；恶露不尽；跌打损伤。以上威灵仙、赤芍、延胡索三药组合相得益彰，共为臣药。本发明中的樟脑：味辛性热，归心、脾经。能除湿杀虫，尚有温散止痛作用。以樟脑酒浸，外涂，治跌打损伤。其气芳香辛烈，外用善能除湿、杀虫、止痒，并有消肿止痛之功。内服有类冰片的辟秽开窍之效。本品涂于皮肤有清凉感，并有止痛、止痒及微弱的局部麻醉和防腐作用。对胃肠道有刺激作用，大量则产生恶心呕吐。因辛热有毒，不可过量应用，内服宜慎。本发明中的薄荷脑，味辛性凉，归肺、肝经。本品辛凉轻浮，善于疏散风热，清利头目，又能疏肝解郁，用于风热头痛，咽干肿痛及肝郁证胸胁胀闷疼痛。因其芳香清凉，能兴奋中枢神经，外用能刺激神经末梢冷感受器而产生局部的清凉感，并反射性的造成深部组织血管的变化而起到消炎、止痛、止痒作用，对病毒和致病菌有抑制和杀灭作用，还能起到促渗透和利胆作用。以上樟脑、薄荷脑二药，共为外用制剂的透皮增效，杀菌防腐之品，共为佐使药。本发明中的川椒，味辛性温，归脾、胃、肾经。温中止痛，杀虫止痒。其辛散温燥，长于温中燥湿，散寒止痛。本发明中的药物载体胶黏剂的特征在于其骨架材料苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的数均分子量Mn在70000～250000之间，优选数均分子量Mn在75000～200000之间，更优选数均分子量Mn在80000～160000之间，并优选线型结构，其中结合苯乙烯的含量为10%～30%，优选结合苯乙烯含量为14%～30%。选择这种结构的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物具有适当的内聚力，如果在其分子量Mn低于70000或者结合苯乙烯的含量低于10%时，骨架材料的内聚力相对较小，制备成的贴膜容易发生渗胶、溢胶、使用残留的问题，如果分子量高于250000且结合苯乙烯的含量大于30%时骨架材料的内聚力相对较大，会造成贴膜贴敷性较差、药物成分的释放性能差、透皮性能会进一步变差。基质胶黏剂中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的质量百分含量在10%～55%之间，优选14%～50%之间，更优选为17%～42%之间，进一步优选为20%～34%之间。当质量百分含量小于10%时双亲凝胶材料的内聚力变得非常差，所制备成的贴膜胶层容易发生破损、烂胶、渗胶、溢胶的问题，而且载药量很小；当质量百分含量大于55%时，双亲凝胶材料的内聚力过大，加工性能变差，加工温度过高，会对热敏感性药物营养成分造成破坏，还会影响药物成分的释放与透皮性能。本发明中的药物载体胶黏剂的特征在于其中用于骨架材料性能调节的苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物的数均分子量Mn在30000～200000之间，优选为50000～140000之间，其中结合苯乙烯含量为10%～30%，优选结合苯乙烯含量为14%～30%，选择这种结构的苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物的好处在于既能够较好的调节骨架材料苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯的加工性能、降低其软化点、使其与皮肤具有很好的贴敷性能，但又不会引起破坏其内聚力的问题，其中苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的质量百分含量在0～50%之间，优选为0～35%之间，更优选为0～25%之间。本发明中的药物载体胶黏剂的特征在于所选用的骨架材料软化剂包括分子量在100～1000之间低分子量聚异丁烯、环烷油、液体石蜡、大豆油及其衍生物如环氧大豆油和氢化大豆油、橄榄油、杏仁油、葡萄籽油、小麦胚芽油等矿物油或植物油中的一种或者多种，优选与骨架材料苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯相容性比较好而且在温度为130℃～200℃之间具有良好的热氧稳定性的油脂类，优选分子量在100～1000之间的低分子量聚异丁烯、环烷油、液体石蜡、大豆油及其衍生物如环氧大豆油和氢化大豆油中的一种或者几种，更优选分子量在400～1000之间的低分子量聚异丁烯、液体石蜡中的一种或者两种。软化剂在药物载体胶黏剂中的质量百分含量在12%～55%之间，优选为17%～45%之间，进一步优选为20%～32%之间，经我们实验研究，当软化剂的质量百分含量在这之间时，药物载体胶黏剂具有较好的内聚力，对骨架材料苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯和苯乙烯-异戊二烯具有很好的溶解效果，同时所制备的胶黏剂具有较低的软化点，在较低的温度下即具有较好的加工性能，低的软化点和较好的加工性能在产品的加工过程中对药物成分具有保护作用，特别是对于热氧不稳定或易挥发的药物成分，可以大大降低其由于高温而被氧化或分解的程度或者降低易挥发性药物成分的挥发，如果软化剂的质量百分含量少于12%则苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯的溶解效果差，溶解时间大大增加，并且会破坏骨架材料的结构，同时制备成的药物载体胶黏剂的软化点较高，内聚力大，加工性能差，而且高温会破坏药物营养成分，特别是热氧不稳定或易挥发性药物营养成分，不适合添加药物成分，同时药物成分的释放透皮会变差；当软化剂的质量百分含量大于55%，则其内聚力变差，胶黏剂的赋型性变差，容易出现渗胶、溢胶、皮肤残留等问题。本发明中药物载体胶黏剂的特征在于所选用的增粘剂主要包括松香树脂及其衍生物类如松香甘油酯、氢化松香等，C5石油树脂及其衍生物，C9石油树脂，萜烯树脂类，分子量在1000～20000之间低分子量聚异丁烯，分子量在2万～5万之间的中分子量聚异丁烯，分子量在5万～20万之间的高分子量聚异丁烯，聚氨酯类，聚酰胺类，环氧树脂类，聚丙烯酸类，硅酮类中的一种或几种。优选松香树脂及其衍生物如松香甘油酯和氢化松香，C5石油树脂及其衍生物，分子量在1000～20000之间低分子量聚异丁烯，分子量在2万～5万之间的中分子量聚异丁烯，分子量在5万～20万之间的高分子量聚异丁烯，聚氨酯类，聚丙烯酸类，硅酮类中的一种或几种。进一步优选为松香树脂及其衍生物如松香甘油酯和氢化松香等、分子量在1000～20000之间低分子量聚异丁烯、分子量在2万～5万之间的中分子量聚异丁烯、分子量在5万～20万之间的高分子量聚异丁烯中的一种或几种，且所添加增粘剂的质量百分含量在10%～60%之间，优选为15%～55%之间，进一步优选为25%～45%之间，更优选为32%～45%之间。如果增粘剂的含量低于胶黏剂总质量的10%时，不能够提供有效的粘贴性能，不能满足作为药物透皮贴剂的需要，当增粘剂的含量高于60%时，其剥离力过大，剥离时皮肤有严重的疼痛感，严重破坏表皮结构，同时对胶黏剂的内聚力有较大破坏，影响到其载药量，使用时贴片周围有溢胶现象，皮肤表面残留严重。本发明中的药物载体胶黏剂的特征在于其中还可以包括抗氧剂，用以防止骨架材料被氧化破坏，进而影响胶黏剂的载药量、内聚力、剥离性能、皮肤贴敷效果，还有可能影响到药物的保质期，引发药品的质量问题，其中抗氧剂包括BHT264、抗氧剂1010等，药物载体胶黏剂中的抗氧剂所占质量百分含量为所含骨架材料总质量的0.01%～2.5%之间，优选为0.1%～2%之间，进一步优选为0.4%～1.2%之间。本发明中药物载体胶黏剂的特征在于还可以选择添加水溶性高分子材料或亲水性物质来进一步改善其与皮肤的贴敷性能、与药物的亲和性能，特别是与多为醇提或水提的中草药提取物之间的亲和性能，这能够提高这类药物在载体胶黏剂中分散的稳定性，确保药物疗效，提高安全性，而且对延长药物的保质期是有效的。这类亲水性物质包括化合物单体、低聚物、高聚物。从来源上来说可以是合成的，也可以是天然提取的如各种动植物提取物等。具体有丙二醇、丙三醇、聚丙烯酸盐及其酯类，透明质酸及其盐类，纤维素类，淀粉类，聚天门冬氨酸，海藻胶类如海藻酸钠等，芦荟胶，聚乙烯醇，水解聚丙烯酰胺，聚乙烯吡咯烷酮，其它植物胶、动物胶等天然水溶性高分子，还包括交联聚丙烯酸及其盐类，丙烯酸与淀粉、乙烯醇等的共聚物等吸水性物质中的一种或几种。以上所述水溶性高分子材料和亲水性物质在载体胶黏剂中的质量百分含量在0～10%之间，优选为0.5～5%之间。本发明中的药物载体胶黏剂的特征在于其中还可以包括其它具有改进其赋型性、内聚力、药物分散效果等功能诉求的特殊助剂如碳酸钙、钛白粉、氧化锌、滑石粉等填料，其在胶黏剂中的质量百分含量在0～10%之间，优选1%～6%之间。本发明中的颈痛贴特征在于其中的药物成分占胶药混合物总质量的5%～30%之间，优选为8%～25%之间。本发明中颈痛贴的特征在于其涂布制备成贴膜时所用的背衬布包括无纺布，纺织布，双向弹力布和单向弹力布，聚氨酯类薄膜等，所选背衬布的厚度在5μm～1500μm之间，优选为100μm～1000μm之间，在以上选厚度范围内的背衬布，在可以提供较好的支撑力的前提下又不会显得“厚重”，而且可以提供较好的与皮肤贴敷的效果。本发明中颈痛贴的特征在于其涂布制备成贴膜时所用的离型膜材质包括PET、PE、PP、PU、PC等非纸质类的离型膜和离型纸，这些离型膜或离型纸可以是单面离型的也可以是双面离型的，所用离型膜的厚度在0.01mm～0.5mm之间，优选0.03mm～0.3mm之间。选择厚度在以上区间的离型膜在产品制备工艺的实现上有较好的优势，同时也能够提供足够的支撑力。本发明的目的还在于提供一种制备本发明中的颈痛贴的方法，这种制备药物贴剂的方法具有药物受热时间短，只需要10s～60s即可，药物受热温度相对较低，在120℃以下，这种低温且药物受热时间短的工艺条件对其中的易挥发性和热敏性的药物成分具有非常好的保护作用，能够最大限度的避免这些成分被破坏，提高药物的有效性和使用安全性，具体工艺流程如下：1）按照一定的比例将制备胶黏剂的各种组分混合，并按照确定的各原料的添加顺序将各种制备胶黏剂所用的组分加入带有搅拌器的反应釜中，在一定的温度、一定的搅拌速度下至骨架材料完全溶解且混合均匀，备用；2）将樟脑、薄荷脑按照确定的量加入到川芎、青风藤、威灵仙、赤芍、延胡索的浸膏提取液中混合均匀并使樟脑、薄荷脑溶解完全，备用；3）将1）中制备好的胶黏剂加入到带有精密计量泵的熔胶箱中并设定熔胶箱至一定的恒温状态；将2）中制备好的药物浸膏加入到带有精密计量泵和搅拌桨的储药箱中并按照一定的要求搅拌药液；4）开启涂布机，将药物浸膏和胶液分别经过胶泵和药泵精确泵入螺杆机中，在一定温度下将胶液和药物浸膏快速混合均匀；5）将混合好的胶药混合物均匀涂于背衬布上并覆盖离型膜，并模切成一定规格的贴片即可。具体实施方式下面将描述本发明涉及的一些实施例，以更进一步了解本发明。实施例1本实验以结合苯乙烯含量为15%的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为骨架材料，液体石蜡为软化剂，氢化松香甘油酯为增粘剂制备了中药透皮贴剂用药物载体胶黏剂，具体如下：所用胶黏剂配方：组分名称苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物氢化松香甘油酯液体石蜡抗氧剂其它功能助剂含量Wt/%3133290.26.8以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物”为骨架材料制备医药透皮贴剂用胶黏剂，添加增粘剂、软化剂、抗氧剂、其它特殊功能助剂如无机填料、亲水性物质等。具体助剂原料如下：增粘剂：本实施例中所用的增粘剂还可为以下中的一种或多种配合使用，包括：松香树脂类、氢化松香树脂类、C5石油树脂类、氢化C5石油树脂类、萜烯树脂类、C9树脂类、C5—C9树脂类，高分子量的聚异丁烯、中分子量聚异丁烯、低分子量聚异丁烯等。软化剂：本实施例中所用的软化剂可以为以下中的一种或多种配合使用，包括：液体石蜡类、环烷油类、氢化大豆油类、环氧大豆油类、低分子量聚异丁烯、其它合适的矿物油类。其它功能助剂有：碳酸钙、滑石粉、氧化锌等无机填料，亲水性高分子、吸水性物质、双亲性高分子、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等。其它功能助剂包含以下的一种或一种以上物质配合使用：亲水性高分子、吸水性物质、双亲性高分子、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等，例如1）天然水溶性高分子：以天然动植物为原料提取而得：如淀粉类、纤维素、植物胶、动物胶等；2）天然（或化学改性）聚合物：主要有生物胶如海藻胶等、改性淀粉和改性纤维素、如海藻胶、芦荟胶、甲壳素、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精等；3）合成聚合物：有聚合类树脂和缩合类树脂两类，如聚丙烯酰胺(PAM)、水解聚丙烯酰胺(HPAM))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸β-羟乙酯(HEMA)、丙烯酸长链烷基酯(RA)、高吸水性树脂（如交联聚丙烯酸盐类、淀粉—聚丙烯酸盐共聚物、丙烯酸—乙烯醇共聚物、聚氧乙烯交联体、交联异丁烯—马来酸盐共聚物系等）等；胶黏剂具体制备方法如下所述：1）向反应釜中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，并同时开启搅拌；2）将助剂粉料（抗氧剂等）加入液体石蜡中，在容器中均质后加入反应釜中，继续搅拌；3）继续加入氢化松香甘油酯石油树脂；4）加料完毕后，设定油浴锅的温度为160℃，开始计时反应3.5h，后出胶，即可。实施例2本实验以结合苯乙烯含量为15%的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物为骨架材料，分子量为400的低分子量聚异丁烯为软化剂，氢化松香甘油酯和不同分子量的聚异丁烯为增粘剂制备了颈痛贴用药物载体胶黏剂，具体如下：所用胶黏剂配方：组分名称苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物氢化松香甘油酯中分子量聚异丁烯聚异丁烯Mn=400抗氧剂其它功能助剂含量Wt/%362110280.14.9以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物为骨架材料制备医药透皮贴剂用胶黏剂，添加增粘剂、软化剂、抗氧剂、无机填料、其它特殊功能助剂等。具体助剂原料如实施例1中所述：胶黏剂的具体制备方法如下所述：1）向反应釜中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，并同时开启搅拌；2）将助剂粉料（抗氧剂等）加入分子量Mn=400的聚异丁烯中，在容器中均质后加入反应釜中，继续搅拌；3）继续加入氢化松香甘油酯石油树脂和中分子量聚异丁烯；4）加料完毕后，设定油浴锅的温度为160℃，开始计时反应3.5h，后出胶，即可。实施例3本实验制备了以治疗颈椎病为目的的颈痛贴药物浸膏，具体成分及其制备工艺如下：颈痛贴的药物处方包括：川芎330g、青风藤250g、威灵仙280g、赤芍200g、延胡索120g、川椒250g、樟脑80g、薄荷脑35g共8味药物。浸膏制备工艺：将除樟脑、薄荷脑外将以上六味药物粉碎成粗粉，用水润透，加95%的乙醇浸泡一定时间，渗漉，收集渗漉液；继续用75%的乙醇渗漉，收集渗漉液，合并渗漉液，减压浓缩至相对密度为1.25-1.3的浸膏，备用。实施例4本实验采用用于制备外用透皮贴片的新型热熔法制备工艺制备了颈痛贴透皮贴片，这种新型的透皮贴剂制备工艺具有药物受热时间极短，为30秒～60秒之间、均质快速、加工温度低的特点，能有效保护药物成分，确保产品质量。所用药物载体胶黏剂为实施例1中制备所得，具体制备工艺如下：1）将实施例1中制备的胶黏剂加入到带有精密计量泵的熔胶箱中，设定熔胶温度为115℃，待胶黏剂完全熔解后备用；2）将樟脑、薄荷脑按照确定的量加入到实施例3中提取的药物浸膏中使樟脑、薄荷脑溶解完全并混合均匀，加入到带有精密计量泵和搅拌桨的储药箱中并按照一定的要求搅拌药液，备用；3）开启涂布机，将药物浸膏和胶液分别经过胶泵和药泵精确泵入螺杆机中，在一定温度下将胶液和药物浸膏快速混合均匀，混合时间为40s；4）将混合好的胶药混合物按照180g/㎡的标准均匀涂于背衬布上并覆盖离型膜，并模切成一定规格的贴片即可。实施例5本实验采用传统的透皮贴剂制备工艺制备了颈痛贴透皮贴片，传统的热熔法透皮贴剂制备工艺的弊端在于药物受热至少在3h，加工温度相对较高，药物在高温下长时间受热对其中的热敏性成分和易挥发性的药物成分破坏严重，进而影响到药物的释放和透皮效果，影响疗效，这也是现在市售的治疗颈椎病的外用贴剂疗效不好的原因之一。同时，传统的热熔法制备工艺中胶黏剂的受热时间也加长，导致胶黏剂本身氧化，影响其内聚力，发生溢胶、渗胶等现象。本实验采用传统的热熔法制备工艺制备了颈痛贴，用以比较其中的有效成分及易挥发性成分的含量，来反应加工温度和时间对药物贴剂质量的影响。其中所用药物载体胶黏剂为实施例1中制备所得，具体如下：1）将实施例1中制备的胶黏剂加入到带有搅拌桨的反应釜中，并设定熔胶温度为125℃至胶黏剂完全熔融，备用；2）将实施例3中制备的药物浸膏和薄荷脑、樟脑按照确定的比例加入到1）中的反应釜中，在保持125℃的恒温下持续搅拌2h至胶药混合均匀；3）开启涂布机，将混合均匀的胶药混合物经精密计量泵按照180g/㎡的标准均匀涂于背衬布上并覆盖离型膜，并模切成一定规格的贴片即可。实施例6在传统的外用透皮贴片制备中，通常还采用一种溶剂法制备工艺，这种制备工艺是将胶黏剂用汽油、乙酸乙酯等有机溶剂溶解后，加入药物成分混合均匀，再进行涂布，然后将涂布好的卷材在高温烘道中烘干得到成品的一种方法，一般情况下烘道的温度在110℃～120℃之间，烘道长为20m左右，药物受热时间为5min左右，虽然这种成型工艺使得药物的受热时间比传统的热熔法短，但是由于其是在非完全封闭的情况下受热，同时涂布好的产品由于其胶药层非常薄，更容易使易挥发性成分和热不稳定性成分损失，而且挥发的有机溶剂不能进行回收，对环境的污染严重，由于汽油等有机溶剂易燃易爆，生产过程中存在严重安全隐患。其具体工艺如下：1）将实施例1中制备的胶黏剂加入到带有搅拌桨的反应釜中，并按照确定的比例加入乙酸乙酯，开启搅拌直至胶黏剂完全溶解；2）将实施例3中制备的药物浸膏和薄荷脑、樟脑按照确定比例加入到1）中，搅拌均匀；3）将2）中制备好的胶药混合物按照180g/㎡的标准均匀涂于背衬布上；4）经过115℃的高温烘道将3）中涂布好的半成品中的有机溶剂烘干，覆盖上离型膜；5）按照一定规格切片，包装即可。实施例7本实验对实施例4、实施例5和实施例6中所采用的不同制备工艺制得的颈痛贴透皮贴片中的易挥发性成分樟脑和冰片的含量进行检测，比较了新型透皮贴剂制备工艺和传统的透皮贴剂制备工艺对易挥发性或热不稳定型的药物成分含量的影响，具体如下：其中产品规格为：含膏量——1.25g/贴，贴规格为7cm×10cm。由以上实验结果得出，以新型热熔法成型工艺制备的本发明中的颈痛贴片中的药物易挥发性成分、热敏性成分的含量要高于以传统溶剂法和传统热熔法制备颈痛贴片。说明以新型热熔法成型工艺在贴剂成型过程中能够更好地保护其中的易挥发性成分、热敏性成分，同时还能够有效保护胶黏剂防止其被过度氧化影响其粘贴性能。实施例8本实验中选择了实施例4（样品1-新型热熔法成型工艺）、实施例5（样品2-传统热熔法成型工艺）、实施例6（样品3-传统溶剂法成型工艺）中不同的成型工艺所制备的颈痛贴进行了45人份（平均分为三组，每组15人份，进行实验）临床试贴效果对比，具体结果如下所示：表、不同制备工艺制备的颈痛贴20人份临床治疗效果对比从以上结果可以看出，本发明中的以新型热熔法成型工艺制备的颈痛贴透皮贴片具有很好的止疼治疗作用，对于一般的疼痛都具有明显的止疼作用，在使用3次本发明中的颈痛贴透皮贴片后，对疼痛治疗的有效率达到了86.7%。通过以上临床观察结果还可以看出，成型工艺对颈痛贴的药物成分的稳定性和有效性影响较大，以传统热熔法成型工艺和传统溶剂法成型工艺制备的颈痛贴片，其使用3次后对疼痛治疗的有效率分别为6.7%和40%。实施例9本实验对实施例4中所制备的颈痛贴透皮贴片进行了相关粘贴性能的测试，主要包括初粘力、持粘力、剥离强度三方面，具体如下：初粘力/钢球号持粘力/min剥离强度/（N/mm）227930.47从实验测试数据结果来看，本发明中的颈痛贴具有较好的粘贴性能和剥离性能。实施例10本实验对实施例4中所制备的颈痛贴裁切成规格为7cm×10cm的贴片进行了人体粘贴性能测试，具体测试方法和结果如下：表、颈痛贴人体粘附性与剥离时疼痛感测试结果由以上实验结果得出，本发明中的颈痛贴片与人体皮肤具有较好的亲和性能和粘贴性能，剥离强度适中，不会引起较强的疼痛感，亦无过敏刺激现象，其综合性能均较好。具有较佳的粘结性能，内聚力也相对较好，未出现溢胶，使用后未出现残留，重复粘贴性均可达到五次以上，舒适感相对较好。实施例11耐热性实验：取实施例4中制备的颈痛贴样品2片（规格为7cm×10cm），除去离型膜，在60℃加热2小时，自然放冷后，高背面无渗油现象，膏面有光泽感，用手指触摸仍有粘性，仍可重复性揭帖5次以上。符合《中国药典》对橡胶膏剂的质量要求。实施例12赋形性实验：取实施例4中制备的颈痛贴样品2片（规格为7cm×10cm），在37℃、相对湿度64%的恒温恒湿箱中放置30min，取出，将样品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的倾角为60℃，放置24小时，膏面无流淌现象。符合《中国药典》对橡胶膏剂的质量要求。实施例13本实验考察了本发明中的颈痛贴的安全性，实验中所用测试样品按照实施例4中的配方制备了颈痛贴，进行了家兔和豚鼠的皮肤刺激性试验，实验中具体如下：实验动物：家兔，1.8~2.0kg，豚鼠，250~300g，均选雌雄各半。动物饲养要求：动物房室温应控制在22±2℃，湿度55％左右，氨浓度低于20ppm，采用12h：12h明暗光照，定时通风。所有动物用全价营养饲料喂养，每只动物单独标号，饲养于不锈钢笼内，动物自由进食饮水。家兔完整皮肤和破损皮肤单次皮肤刺激：健康家兔，分为正常皮肤组和破损皮肤组各4只，采用同体左右侧自身对比法，雌雄各半。试验前24h对给药区进行脱毛处理，左右各一块，去毛范围3cm×3cm。破损皮肤组在用药部位划“井”字，以渗出血为度。每组左侧脱毛处贴敷本本发明中制备的酮洛芬透皮贴片，右侧作为对照，用纱布固定，24小时后去除酮洛芬透皮贴片。分别于1h、24h、72h仔细观察涂药处皮肤有无红斑、水肿，按新药毒理技术规范的要求进行皮肤刺激性评价。皮肤刺激性评价：（1）评分标准：红斑：无红斑0分；轻度红斑（勉强可见）1分；中度红斑（明显可见）2分；重度红斑3分；紫红色红斑到轻度焦痂形成4分。水肿：无水肿0分；轻度水肿（勉强可见）1分；中度水肿（明显隆起）2分；重度水肿（皮肤隆起1mm，轮廓清楚）3分；严重水肿（皮肤隆起＞1mm并有扩大）4分。最高总分值8分。（2）皮肤刺激强度评价标准：0～0.49分无刺激性；0.50～2.99分轻度刺激性；3.00～5.99分中度刺激性；6.00～8.00分强刺激性。给药结束后对照区与颈痛贴片受试区比较观察，在受试部位无红斑、皮肤干燥、脱屑等刺激反应，皮肤刺激反应强度均<0.5分；通过以上实验结果说明，本发明中的颈痛贴能够充分防止引起皮肤刺激的弊端发生。实施例14本实验中选择了不同的背衬布，进行了皮肤贴敷性试验，考察了不同背衬布对透皮贴剂的粘贴性能的影响，试验中所用的样品按照实施例4中的配方制备，并选择了克重为50g/㎡的无纺布、普通不具有弹力的纺织布、单向弹力纺织布、双向弹力纺织布进行了比较，具体实验结果如下：表、不同背衬布对人体粘贴性能的影响背衬布种类肩背部试贴结果关节处试贴结果剥离疼痛感50g/㎡的无纺布边缘极容易失粘整体容易脱落剥离疼痛感较强普通无弹力纺织布贴片边缘极容易失粘整体容易脱落剥离疼痛感较强单向弹力纺织布贴片边缘失粘现象有所改善贴片部分脱落剥离疼痛感较轻双向弹力纺织布没有出现贴片边缘失粘现象，与皮肤的贴合性能优异未出现脱落和失粘现象无剥离疼痛感从以上试验结果可以看出，背衬布对贴片与皮肤的贴敷效果有很大影响，而且剥离疼痛感与背衬布也有关系，这可能是因为不同的背衬布在贴敷过程中和剥离过程中的边缘应力不同引起的。综合来看，选择双向弹力纺织布最优，单向弹力纺织布次之，普通无弹力纺织布综合性能一般，无纺布最差。以上所述是体现本发明研究过程及结果的实施例，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页1 2 3