治疗创伤后应激障碍(PSTD)和热潮红的试剂盒和方法与流程

发明领域

本发明涉及用于治疗创伤后应激障碍(PTSD)和热潮红的方法和试剂盒，其通过向需要PTSD治疗的患者施用用于递送长效麻醉剂和可注射可乐定的混合物的右侧颈部交感神经节注射(RCSGI)进行。

发明背景

创伤后应激障碍(PTSD)是毁灭性和复杂的病理学焦虑病况，其特征在于精神和身体功能的严重痛苦和病损。症状通常包括强烈的焦虑、觉醒过度、(痛苦往事)重现和睡眠障碍。被诊断患有PTSD的个体的影响和后果包括，抑郁、物质滥用、暴力、不能维持亲密关系、不能维持亲子关系、自杀和过早死亡。PTSD也是公共健康的困境，因为几乎80％的居民在他们的一生中经历创伤性事件。由于性侵犯的普遍性，女性患上PTSD症状的可能性是男性的两倍。

受PTSD影响的个体需要迅速的医学干预。当前的PTSD标准治疗为药物疗法和心理疗法。药物治疗包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。如果症状的严重性、频率和强度降低了，则PTSD治疗被认为是成功的。女性易于对心理疗法和SSRI治疗有响应，然而许多患者依然对此类治疗无响应或仅部分响应，且治疗此类患者的大多数有益手段并无共识。

大约10％的PTSD患者在PTSD刺激创伤性事件12个月内寻求治疗。寻求治疗的决定包括诸如以下的因素：成本效益分析、对心理疗法感到犹豫(hesitation)以及考虑到SSRI和其它药理学试剂的副作用(例如恶心、颤抖、神经过敏和其它副作用)。

美国军队中PTSD的发生率已多年占据头条新闻。由于最近的军事行动，PTSD有显著增加。相比于退伍军人事务部引用的18人/天的先前比率，每天自杀的退伍军人的数目在美国已增长至22人/天。可能多达30％归来的退伍军人罹患PTSD，超过400,000名伍军人由于PTSD而接受残疾抚恤金。

不仅对于患者，而且卫生保健系统和社会也要考虑治疗的成本。卫生保健的成本可以为每年6,000-30,000美元，在接下来的20年间，仅针对退伍军人伤残索赔的预计成本估计为$6500亿。然而，当患者未经治疗时，在通过自杀和暴力引起潜在生命损失中该成本是不可计量的。按照Hoge.C.W.,Interventions for War-Related Posttraumatic Stress Disorder:Meeting Vetrans Where They Are,JAMA 2011:306:549-51中的报道，军队中PTSD治疗的总体功效(排除SGB)为25％。

引起许多女性显著不适的另一健康问题为热潮红的发生。虽然热潮红的起因尚未熟知，但它们在皮肤表面的血管膨胀至使个体感觉冷时发生。热潮红可以伴随有出汗、心率快或寒冷。对于女性，特别是经历更年期的那些女性，症状的严重性可能变化，若干因素可以触发症状，所述因素如咖啡因、酒精、紧身衣、辛辣食物和压力。

除了避免触发物和进行一些生活方式的调整(如保持凉爽以及将运动引入日常工作)外，热潮红患者可以用药物，如避孕丸、血压药、抗抑郁药和其它激素治疗。所有这些治疗存在造成副作用的风险，所述副作用如血栓、癌症、头痛、恶心、焦虑、嗜睡、颤抖、腹泻、便秘、性副作用等。由于当前治疗的负面副作用，许多女性选择不进行治疗，并甚至数年经受热潮红的症状。

如上所述，PTSD和热潮红的当前治疗是无效的，对于提高治疗的可及性、患者的参与、坚持治疗方案和治疗的可接受性的需要，怎么强调都不为过。

发明概述

本发明的方法和试剂盒涉及用于治疗创伤后应激障碍(PTSD)或热潮红的方法和试剂盒，其通过向需要PTSD或热潮红治疗的患者施用用于递送长效麻醉剂和可注射可乐定的混合物的右侧颈部交感神经节注射(RCSGI)进行。

本发明的试剂盒最低程度地包含本发明的治疗活性成分，其包含长效麻醉剂和可乐定。试剂盒中的长效麻醉剂和可乐定可以在两个单独小瓶中以未混合的溶液存在，或者可以作为在施用前进行现场溶解的沉淀物存在。长效麻醉剂和可乐定也可以存在于一个小瓶中，在溶液中混合或者作为施用前现场溶解的沉淀物。试剂盒可以任选地包括在纸上或在数据存储装置上的包装说明书。试剂盒可以任选地包括至少一个注射器。试剂盒可以任选地包括至少一条蓝色毛巾。

附图简述

图1为显示颈中的各个椎骨和神经以及对于右侧颈部交感神经节注射(RCSGI)的针位置的透视图。

图2显示星状神经节与脑的几个部分的连接，最相关的是星状神经节与杏仁核的连接，该杏仁核为PTSD中主要活跃的脑部分。星状神经节也与控制体温的下丘脑有关联。

发明详述

星状神经节阻滞(SGB)和右侧颈部交感神经节注射(RCSGI)为PTSD或热潮红提供了新的治疗选择。SGB为常用的麻醉技术，其通常为了缓解疼痛而被施用。将局部麻醉剂注入这些神经会阻滞神经冲动，这继而可以降低上肢的疼痛、肿胀、肤色和出汗变化，以及可以改善可动性。已知星状神经节阻滞作为治疗涉及头部及面部和/或上肢的反射性交感神经营养不良(RSD)、交感神经维持性疼痛、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)和带状疱疹(Herpes Zoster)的一部分。典型地，SGB为C7和T1水平处颈部交感神经节的注射，SGB可以被施用在颈的左侧和/或右侧，且用于SGB的麻醉剂体积在5-25cc变化。

通过利用右侧颈部交感神经节注射(RCSGI)进行的PTSD先前治疗被称为Chicago Block(CB)，更具体而言，7cc布比卡因以及荧光透视引导，引起C-6颈部水平的右侧颈部交感神经节阻滞，用于PTSD治疗。CB不同于SGB，因为CB仅在C6而非C7的右侧。在CB操作中，长效麻醉剂未被用于控制疼痛。该使用被称为交感神经阻滞的“辅助麻醉剂(para anesthetic)”应用。为简单起见，此后将在描述中使用缩写RCSGI。

布比卡因和罗哌卡因已用于Chicago Block操作中。大多数具有阳性结果，第一安慰剂对照试验通过海军进行，并证明RCSGI与安慰剂之间无差异。本研究使用罗哌卡因和超声引导，而非x射线引导。星状神经节阻滞看起来是有希望的，但其被看作仅仅是通过海军进行的研究的安慰剂效应。来自海军的初始数据为阳性的，从而导致进行研究。

本发明基于从星状神经节(SG)至与PTSD相关的脑部分(主要为杏仁核和下丘脑)的突触神经连接，如图2中所图示的，详细说明RCSGI用于治疗PTSD的功效。星状神经节与脑内结构的连接，已通过使用假性狂犬病病毒注射剂得到证明(Westerhaus和Loewy,2001)。该病毒允许识别出距离注射部位(此处为星状神经节)一至三个突触的神经通路连接。

在大鼠模型中报道了交感神经节和脑连接的其它证据。在该实验中，将特定的胆碱毒素注射入海马体(HP)中，从而导致HP的胆碱能去神经以及源自颈上神经节的周围交感神经纤维最终生长至HP中(Harrell LE)。因此，我们认为调节SG可以通过以上报道的通路改变杏仁核的活性，并最终改变PTSD的症状。

第二组报道集中于作为对应激的生理响应的神经生长因子(NGF)的增加。这已报道在Dr.Smith的慢性应激(Smith,1996)和Dr.Alleva的急性应激(Alleva等人,1996)中。NGF是亲神经家族中了解最深入的成员，它的功能是调控多种信号传导事件，如神经元的细胞分化及存活和细胞凋亡(死亡)(Snider,1994)。应激所调节的NGF增加被认为激活了级联的事件，最终导致去甲肾上腺素(NE)水平增加，以及导致PTSD症状增多，如Dr.Lipov在2009年所假设的(Lipov)，细节概述于下文中。

由于从脑内位置至SG的NGF逆向转运，脑内NGF的增加已经显示会增加SG中的NGF浓度(Johnson等人,1987)。然后，星状神经节处NGF的增加已经显示会导致交感神经末端末梢(其为NGF依赖性的)处的萌发(新的神经生长)(Chen等人,2001)，这继而引起去甲肾上腺素(NE)水平增加。该级联已经在大鼠模型中观察到，大鼠脑中NGF的输注导致NE增加(Isaacson和Billieu,1996)。证据指出，NE参与PTSD，其中已知尿液中NE的水平在PTSD中增加(Kosten等人,1987)。因此，看来是创伤触发神经生物学级联，其最终导致PTSD。

我们认为，该级联通过向星状神经节应用局部麻醉剂逆转，最终降低NE。该观点由以下事实支持：局部麻醉剂抑制神经生长因子介导的神经突增生(outgrowth)(Takatori T)，从而使过程逆转。我们的理论的其它支持为报道的Dr.Masataka的发现：在非-PTSD背景中，在SGB之后血清NE降低(Masataka Y)，以及在患有PTSD的2名患者尿液中，在SGB之后NE出现显著降低(Lipov)。因此，当将局部麻醉剂应用至SG时，PTSD症状可消退。推测起来，NGF减少得越多，神经突生长被去除越多，随后较大程度地逆转PTSD，以及将出现所得的脑变化。最终，SG的交感神经阻滞越强烈和越长，则交感神经阻滞对PTSD的影响越强烈。局部麻醉剂和可乐定的混合物是本发明的焦点，并且已知产生更强烈和更持久的交感神经阻滞。

据认为，该混合物对抑制神经生长因子介导的神经突过度生长具有更深远的影响，产生神经突增生的更强烈降低或去除，降低脑中的NE水平，从而更有效地治疗PTSD和热潮红。

以下为用于SGB和RCSGI的注射液(injectate)(注射的物质)：

局部麻醉剂：

利用局部麻醉剂进行了交感神经节阻。通常，长效麻醉剂已被用于进行持久的交感神经切除术(或交感神经作用)。肾上腺素可以与局部麻醉剂组合，以降低局部麻醉剂的局部吸收，以及增加作用的时间长度。该方法具有肾上腺素影响交感神经作用的理论问题，因为肾上腺素是交感神经系统的激动剂之一。

苯酚：

利用苯酚进行了交感神经节阻滞，所述苯酚为神经组织崩解的，或阻滞神经节的更永久方式，然而，它与显著和常见的并发症相关，所述并发症如持久性霍纳氏综合征(眼下垂)和声带神经创伤，以及可能为永久性的其它并发症。

局部麻醉剂和类固醇的组合：

类固醇和局部麻醉剂组合的不成功实践继续进行，而无医学原因。该实践与中风相关，不应继续进行。

局部麻醉剂与可乐定混合：

通过将不同浓度的可乐定添加至甲哌卡因中，研究了由交感神经阻滞诱导的血管舒张作用的持续时间和量级。在犬中，在用作交感神经阻滞的星状神经节阻滞(SGB)之前和之后，测量平均动脉压(MAP)、心率(HR)和右及左肱动脉血流量(BABF)。实验方案设计如下：1)组1：左侧SGB，使用0.5％的甲哌卡因，1ml(n＝6)，2)组2：左侧SGB，使用0.5微克可乐定添加至0.5％的甲哌卡因(1ml)中(n＝6)，3)组3：左侧SGB，使用5微克可乐定添加至0.5％的甲哌卡因(1ml)中(n＝6)。

结果：在组1和组2的整个研究中，MAP未显示出显著变化。在组3中，MAP低于组1的MAP。在三组的整个研究中，HR未显示出显著变化。在三组中，在左侧SGB之后，左BABF显著增加。组2中BABF增加的持续时间最久，而组3中BABF增加的持续时间是其中最短的。在三组的整个研究期间，在左侧SGB之后，右BASF显著降低，组3中BABF降低的量级是其中最高的。研究推断，将可乐定添加至局部麻醉剂引起的交感神经阻滞增加了其血管舒张作用的持续时间和量级。然而，与单独的局部麻醉剂相比，将较高剂量的可乐定添加至局部麻醉剂引起的交感神经阻滞，可以诱导的血管舒张作用的持续时间更短且量级更低。

虽然可乐定已经在中枢轴索阻滞中显示出延长止痛，但它在周围神经阻滞中的使用还有争议。对当前文献进行了系统性评论，以确定将可乐定添加至周围神经阻滞的益处。

进行系统性、定性评论可乐定作为周围神经阻滞助剂的益处的双盲随机化对照试验。通过在PubMed(www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez)和EMBASE(www.embase.com)数据库(1991年7月至2006年10月)中搜索与可乐定作为周围神经阻滞助剂相关的术语来鉴定研究。如果可乐定的使用显示疼痛减少和总的止痛剂食用减少，或阻滞持续时间延长，则研究被归类为支持性的；如果不存在差异，则研究被归类为阴性的。鉴定出满足纳入标准的27个研究。5个研究包括系统性对照组。评论的患者总数目为1,385名。可乐定的剂量在30-300μg变化。总共15个研究支持将可乐定用作周围神经阻滞助剂，其中12个研究未能显示出益处。基于定性分析，当添加至中效的局部麻醉剂以用于腋窝和眼球周阻滞时，可乐定显示延长止痛。当用作针对一些周围神经阻滞的中效局部麻醉剂助剂时，可乐定改善止痛和麻醉的持续时间。在多达150mug的剂量下，显示副作用是有限的。缺乏将可乐定用作局部麻醉剂助剂以用于连续导管插入技术的证据。需要进一步研究以检查可乐定的外周止痛机制。

在另一研究中，在单次注射中施用针对颈部交感神经阻滞的含有50mcg可乐定、0.5％布比卡因的12-15ml溶液的颈部交感神经阻滞(布比卡因，可乐定)。文献中不清楚的是，可乐定与局部麻醉剂的混合物是否具有临床效果。

本发明的麻醉剂可以为任何短效或长效麻醉剂，或它们的酰胺类或酯类。短效麻醉剂可以在正被麻醉的对象上具有几分钟至几小时的麻醉效果。长效麻醉剂可以在正被麻醉的对象上具有几分钟至数月的麻醉效果。局部麻醉剂可以为短效酯类，如氯普鲁卡因、普鲁卡因、奴佛卡因(novocaine)；短效酰胺类，如利多卡因、丙胺卡因和甲哌卡因；长效酯类，如丁卡因和阿美索卡因；长效酰胺类，如布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、地布卡因(dibucaine)和吲哚美辛(etidocine)；或者非典型麻醉剂，如苯佐卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、拉罗卡因、哌罗卡因、丙氧卡因(Propoxycine)、丙美卡因、三甲卡因或它们的组合。可乐定被用作α-2-肾上腺素能激动剂，然而，也可以将其它活性剂用在与麻醉剂的混合物中。可以用在本发明的混合物中的其它α-2-肾上腺素能激动剂为：胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、甲基多巴、法多咪啶(Fadolmidine)或右美托咪啶以及它们的组合。

通常，为制备用于施用的活性药物成分，将至少一种长效麻醉剂与可乐定在无防腐剂的0.9％盐水溶液中混合。使活性药物成分混合后，将溶液挤压通过22微米的过滤器，并用无防腐剂的0.9无菌盐水达到期望体积。

从溶解和混合活性药物成分至递送，本发明可以使用本领域中的标准方法制备。然而，例如，可以在5级无菌环境或最好使用无菌技术配制本发明的制剂。将期望量的可乐定和长效局部麻醉剂(如布比卡因)粉末进行称重，并溶解在最小体积的无防腐剂的无菌水中。添加足量无防腐剂(PF)的0.9％无菌盐水，以达到90％的期望体积。可以将所得溶液挤压通过适当大小的0.22微米过滤器，以将正制备的总体积容纳(accommodate)至待使用的无菌注射器中，从而将终体积重新分配于最终的分配容器中。可以将另外体积的0.9％的无防腐剂盐水溶液挤压通过相同的注射器，以创建100％的期望体积。新的未用过的过滤器，可以用于将药物混合物重新分配至新的注射器中，或者最终的分配容器中。可以将混合物转移至无菌小瓶或注射器中，密封并适当地标记。

本发明的试剂盒可以包括一个小瓶，其中活性药物成分在一个小瓶中溶解、混合、过滤并定容。在另一实施方案中，活性药物成分可以在分开的小瓶中以溶液、作为沉淀物或呈冻干形式(用于复溶或溶解)提供，在施用现场或其它位置过滤并定容。

容纳活性药物成分的试剂盒的小瓶可以为：玻璃、透明玻璃、琥珀色小瓶或本领域中使用的任何其它小瓶。活性药物成分可以被容纳在为外科论坛做准备的无菌注射器中，或者容纳在本领域已知的任何其它容纳物(housing)中。

试剂盒可以任选地包含本领域已知的空注射器或填充注射器中，供外科论坛使用。例如，注射器可以为22g Quince针3¹/₂英寸，10cc注射器标记的DYE，10cc注射器标记的混合物，10cc注射器标记的局部，2 18规1英寸针，1 25规1¹/₂英寸针等。

试剂盒还可以包含呈任何形式，如纸或在数据存储装置上的包装说明书，其包括以下的说明书：药物成分、制备说明、剂量变化、储存说明、施用说明、药物成分的副作用、施用禁忌症、稳定性数据或任何其它的与用于患者护理或医师信息的本发明使用有关的信息。试剂盒还可以包含蓝色毛巾或其它装置以维持无菌。试剂盒还可以包含用于注射前和注射后筛选PTSD和热潮红诊断的手册。在PTSD中，可以使用心理学工具如PCL M和非军事工具，以及类似工具。对于热潮红，可以使用心理学工具如Sloan量表或等效物，以及针对睡眠障碍的筛选工具。

本发明提供的以及在本发明试剂盒中任选包括的储存说明为以下：室温15-30℃储存，长达24小时；2-8℃冷藏储存，长达3天；或者(-20至-40℃)冷冻储存，长达45天。长效麻醉剂通常具有长的保存期限，有时长达两年，可乐定应在室温保存，远离日光直射和水分。可乐定和布比卡因(bupivicane)的混合物，在室温通常稳定保持至少90天。

在本发明的实施方案中，本发明的长效麻醉剂为布比卡因，一种白色晶体粉末，其易溶于95％的乙醇，可溶于水，以及微溶于氯仿或丙酮。

关于给药，施用的剂量取决于每个个体患者的需要。然而，长效局部麻醉剂的范围可以为0.005μg/cc至40μg/cc。在一个实施方案中，麻醉剂的浓度可以在每cc 0.01％至2％变化。可乐定的剂量范围可以为0.5μg/cc至1000μg/cc。在一个实施方案中，可乐定为0.5μg/cc。施用于患者的剂量体积范围可以为2-50cc。施用的剂量可以为大约7cc。如果患者体重为70-100lb，则剂量可以为大约6cc。如果患者体重为50-70lb，则剂量可以为大约5cc。施用的次数可以变化，但观察到消除或最小化PTSD症状或热潮红的有效结果的最低施用为施用一次。另外的施用，可以在任何地点的施用之间从1-50天的间隔施用。

以示例而非限制的方式，本发明的制剂在C-6颈部水平处以可注射的右侧颈部交感神经节阻滞施用。施用也可以为在C-6颈部水平处的左侧颈部交感神经节阻滞，如图1所图示。本发明的施用已经，并且可以在高于C-6，例如C-3处的右侧或左侧施用。本发明的施用还可以在低于C-6，例如C-7处的右侧或左侧施用。在相同施用情况中，本发明的施用可以为多个颈部靶标。活性药物成分可以经由本领域已知的其它施用途径进行施用，所述施用途径例如，脑内、硬膜外、局部的、肠内、肠胃外、肌肉内、皮内、静脉内、皮下、鞘内等。

在病例研究中，向患有PTSD的患者施用在RCSGI中的布比卡因和可乐定。第一次三个注射剂不含可乐定。第四为含有可乐定。可乐定阻滞在操作的5分钟内开始起作用，并且具有强得多的作用。

一名43岁的女性患者用不含可乐定和含有可乐定的CB进行治疗，报道了相比单独的局部麻醉剂，含有可乐定的治疗结果显著更有效。

在儿科应用中，一名11岁女孩为第一次接受旨在减轻PTSD相关症状的注射剂。操作涉及局部麻醉剂与可乐定混合，以类似于给予临产孕妇的硬膜外操作，通过在患者颈中注射来递送。麻醉剂混合物阻滞被称为神经生长因子的物质，其被认为在PTSD患者中增加。然后，该病况导致激素的过度释放，这触发脑中的“战斗或逃走”响应。然后，阻滞神经生长因子能够使PTSD患者平静下来，使患者通过基本的生存反应，并更好地应对生活。对患者的作用是即时的。该患者先前害怕乘坐汽车，然而，在该治疗之后，她在驶向家的车上睡着了。先前，报道该患者，在她心目中不存在安全的地方，然而，在治疗之后报道，不再担心那么多了。本发明的目标为，使患者更好地睡眠，减少她所服用的精神病学药物，以及使对她的心理疗法更有效。在施用本发明的治疗之后，实现了所有这些目标。

还有另一名患者，其为枪击的幸存者，响应于本发明所述的治疗。枪击为近距离的，且她的PTSD显示在惊恐和记忆中，好像她正在再次被追捕和射杀。她接受被称为Chicago Block的神经节阻滞操作，接受少量的局部麻醉剂的注射剂，其为布比卡因和可乐定的混合物。报道，患者现在可以谈论当她被射杀时的恐惧事件。

在另一名患者中，在SGB治疗之后，54岁的更年期女性的热潮红立即具有显著的改善。布比卡因和可乐定的混合物也被用于该患者。

当个体经历显著的焦虑，以及他们的神经生长因子或NGF水平剧增(spike)时，本发明的治疗会干预。生长因子引起星状神经节—颈右侧的大量神经细胞—促进身体中去甲肾上腺素—应激激素—的产生增加，并启动身体的“战斗或逃走”。Chicago Block中的麻醉剂看来能使身体停止过度产生NGF。当神经生长变缓，并且身体停止过度产生应激激素时，个体的身体响应变化。

尽管结合具体特征和剂型示例性说明和描述了本公开的优选实施方案，但本发明可以适合于与多种麻醉剂和药物活性剂一起施用。其它实施方案和等效物也包括在要求保护的范围内。已结合示例性实施方案具体显示和描述了本公开的各个特征。然而应理解，具体实施方案仅示例性说明本发明，并在要求保护的术语内给予本发明最充分的解释。