用于药物输送装置的剂量指示机构和药物输送装置的制作方法

本发明涉及一种用于药物输送装置的剂量指示机构，该药物输送装置被构造成用于输送在单个药剂药筒中所包含的药剂，所述药剂包括至少一种第一药物和至少一种第二药物。剂量指示机构包括主体和剂量拨选部件以及第一剂量指示器装置，剂量拨选部件被构造成在剂量设定期间相对于主体移动，第一剂量指示器装置被构造成根据剂量拨选部件在剂量设定期间的位移来显示药剂和/或第一药物的设定剂量。本发明还涉及一种药物输送装置，其包括相应的剂量指示机构。

背景技术：

上述类型的药物输送装置通常用于将药剂从单个药筒注射到患者体内，并且适于接收或连接到单个药剂药筒，药剂药筒可容纳在药筒保持器中，药筒保持器可附接到壳体主体。药筒保持器的远侧部分可适于接收已填充的药筒，其中具有注射针的针组件可附接在药筒的远侧部分处，并且其中药筒的近侧部分适于至少部分地接收药物输送装置的驱动机构，驱动机构具有活塞杆，活塞杆与药筒的活塞可操作地接合，以从药筒排出一定剂量的药剂。为了设定剂量，药物输送装置包括被构造成在剂量设定期间旋转的剂量拨选部件。这种剂量拨选部件可构造为剂量鼓、剂量拨选器或数字套筒。

药物输送装置经常由之前没有经过医疗训练的人使用。因此，该应用伴随着对这种药物输送装置设定了许多要求的情况。患者需要被仔细地告知他在设定了装置之后即将要注射的药剂剂量。为此目的，剂量指示机构在本领域中是已知的，其显示与设定剂量一致的设定剂量值、剂量数字等。这些机构包括指示器装置，例如印制在数字套筒外表面上的剂量数字，并且通过壳体中的显示窗是可见的，其中有效显示的剂量值对应于药剂的设定剂量。

在WO 2007/067889A1中，描述了用于药物注射装置的剂量指示组件。剂量指示组件包括在轴向方向上延伸的外部壳体筒和部分地设置在壳体筒内的拨选器，拨选器在剂量设定期间可相对于壳体筒在轴向方向上螺旋地移动。拨选器包括外径向周边，其上设置有多排平行的剂量标记，其分别表示药筒中不同的药物浓度。取决于药剂药筒中药物的选定浓度，使用第一、第二或第三排来显示设定剂量。

WO 2012/158138A1描述了一种注射装置，其具有用于指示药剂设定剂量的多个剂量设定窗口。剂量设定套筒与主体可旋转地连接，用于设定期望剂量，并且具有设置在其上的多个剂量数字。第一螺旋图案包括偶数，而第二螺旋图案包括奇数。非数字指示器将第一螺旋图案的偶数与第二螺旋图案的奇数分开。在旋转剂量设定套筒以设定期望剂量时，剂量数字通过剂量指示器窗口连续地可见，其中这些数字通过多个剂量指示器窗口交替地看见。

在WO2007/107431A1中描述的剂量信息装置用于医疗给送装置中。剂量设定装置布置成在剂量设定期间旋转，直到在剂量窗口中能够看见指定的剂量。在剂量设定构件旋转以设定剂量之后，剂量由剂量信息构件显示，剂量信息构件旋转，直到能够看见指示为止。当剂量随后被输送时，剂量信息旋转，使得当输送剂量时，该指定的剂量在显示信息窗口中示出，指示患者设置什么样的后续剂量。

在WO2011/067267A1中描述的剂量显示机构包括剂量设定拨选器，该剂量设定拨选器在其外周表面上具有第一指示刻度尺和第二指示刻度尺。第一和第二螺旋剂量指示刻度尺以不同的方位提供剂量相关信息，使得剂量信息可以由惯用左手或惯用右手的患者读取，而不需要转动该装置。两个剂量指示刻度尺以不同方位提供相同的信息，并且两个指示器都显示药剂的整个设定剂量。

WO 2010/097125A1描述了一种具有两个窗口的剂量设定机构，通过所述窗口，在剂量设定期间旋转的剂量设定构件上的刻度尺和在剂量设定之前由医师操作的剂量限制构件上的刻度尺是可见的。旋转剂量限制构件，直到在窗口中可见到规定的剂量大小为止。然后，剂量限制构件被锁定。为了设定剂量，使用者转动剂量旋钮，导致剂量设定构件旋转。如果使用者试图设定比预设更大的剂量，则受到剂量限制构件的止动表面的防止。

对于联合疗法治疗，已知的机构不适于充分满足该疗法治疗的所有需要。某些治疗需要输送活性药剂(特别是药剂药物)的组合制剂。如果患者需要药剂的组合，则在这些药物可以作为单一制剂提供(即两种药物以预定比例混合在一起并以一个主包装供应)，用于由单个注射装置在一次注射中通过单个针输送的情况下，是有利的。例如，在一些情况下，利用长效胰岛素以及利用衍生自胰高血糖素原基因的转录产物的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)来治疗糖尿病可能是有益的。GLP-1在体内发现，并且由肠L细胞作为肠激素分泌。GLP-1具有几种生理特性，这几种生理特性使得GLP-1(及其类似物)作为糖尿病潜在治疗方式的深入研究主题。另一种药物组合的例子是与胰高血糖素混合的GLP-1。

因此，可以生产单个药筒，使单个套筒包含药剂的预混合物，例如第一药物A和第二药物B的混合物。药物B也可以溶解在药物A中，使得B构成药剂A的组分。因此，药物A和B可以以不同的浓度提供。为了向患者提供关于他即将注射的药剂比例的信息，已知是将药物的固定比例打印在粘到药剂药筒或粘到笔的标签上。然而，当设定要注射的剂量时，仅向使用者显示第一药剂药物A(通常是药剂中的主要药物)的剂量或预混药剂的整个设定剂量。当患者或任何医务人员需要关于药剂剂量的精确信息时，需要执行相应的计算。这些计算是昂贵的，因为所需剂量的药物A通常是灵活的。计算错误可能会影响治疗的有效性。

技术实现要素：

因此，本发明的目的是在安全性和信息内容方面改进药物输送装置的剂量设定性能，特别是改善有关使用者即将给送的注射药剂组合物的信息表示。

这通过具有权利要求1的特征的剂量指示机构和具有权利要求14的特征的药物输送装置来实现。

特别是，通过提供被构造成在剂量设定期间显示第二药物的设定剂量的第二剂量指示器装置，随着剂量拨选部件根据药物A的设定剂量位移，用户不断地接收关于他正通过第一剂量指示器装置设定的第一药物A的当前剂量值的信息。与此同时，他接收关于他正在设定的药物B的剂量值的信息。基于药物A和B之间比例的计算不再需要了，因为在整个剂量设定过程中持续显示实际剂量值。第一剂量指示器装置可以适于显示整个药剂的设定剂量，这种情况在例如药物B溶解在药物A中时是有效的。第一剂量指示器装置还可以适于仅显示药剂的一部分的设定剂量，或者仅显示当药剂包含比例很大的两种混合物质(例如药物A和药物B的混合物)时有效的组分。

在本发明意义上的“药物”应理解为药剂，但也可以是药剂组分。

在EP 1 603 611 B1中描述了可以结合在本发明中的笔型装置的例子。该机构还适用于其它应用场合，例如吸入器、软膏剂施用器等。

EP 1 603 611 B1申请描述了笔型注射器或药物输送装置的结构和功能，特别是主体和剂量拨选部件之间的相互作用，并且还包括相应的第一剂量指示器装置，用以指示药筒中容纳的药剂的设定剂量。EP 1 603 611 B1中公开了笔型注射装置的完整描述，该描述通过引用并入本文。

已经证明当第一剂量指示器和/或第二剂量指示器装置被构造成显示剂量值(优选的是以数字形式)时是有效的。其他合适的剂量相关信息包括剂量指示刻度尺，其具有例如剂量数字、指针、数字或图形符号、数码或其它合适的字符等标志，用以向患者提供关于设定剂量的准确信息。

剂量拨选部件可以相对于主体轴向移动，其中第一剂量指示器装置被构造成使得剂量拨选部件的位移或移动导致所显示的剂量改变。在本发明的一个进一步实施例中，剂量拨选部件可旋转地设置在主体中。剂量拨选部件还可以与主体螺纹接合，其中剂量拨选部件可以具有沿着其外表面的螺旋凹槽，其中主体具有与剂量拨选部件的螺旋凹槽接合的相应螺纹，使得当设定剂量并且剂量拨选部件相对于主体旋转时，剂量拨选部件相对于主体以螺旋运动轴向移动。主体可构造为药物输送装置的壳体或壳体元件，其适于至少部分地接收剂量拨选部件，并且还可构造为套筒状元件。

根据本发明的一个进一步实施例，第二剂量指示器装置联结到剂量拨选部件，使得第二剂量指示器装置显示的剂量值根据或对应于剂量拨选部件的位移或移动而改变。通过将第二剂量指示器装置联结到剂量拨选部件，可以确保同时显示第一药物和第二药物的设定剂量的相应值。相应地，第一剂量指示器装置可以联结到剂量拨选部件。作为替换或另外，第二剂量指示器装置可以联结到第一指示器装置，使得第二剂量指示器装置显示的剂量值根据第一剂量指示器装置显示的值而改变。

根据本发明的一个进一步实施例，所显示的第二药物的设定剂量相对于同时显示的第一药物的剂量处于固定比例。优选的是，第二剂量指示器装置同时呈现的值不同于第一剂量指示器装置的值。这两个剂量指示器装置都可以被构造成使得这两个剂量指示器装置都显示在剂量设定之前没有设定剂量时零单位的设定剂量。

优选的是，同时指示的设定剂量之间的比率不同于1。在剂量设定期间，在大于零单位的设定剂量下，第一和第二剂量指示器装置的值之间的比率对应于第一药物A和第二药物B之间的比率，并且在剂量设定期间保持固定。换句话说，在剂量设定期间，第二剂量指示器值以不同于第一剂量指示器值的比率的比率增加。

为了向患者提供清晰可见的信息，第一剂量指示器装置和/或第二剂量指示器装置可以包括至少一个剂量刻度尺。此外，第一剂量指示器装置和/或第二剂量指示器可以包括诸如指针、有色标记等指示器，以通过引向或指向刻度尺上的相应值来指示设定的剂量值。

根据一个进一步实施例，第一刻度尺不同于第二刻度尺。例如，第一刻度尺上的值可以以不同于第二刻度尺上的值的比率增加。这些刻度尺不仅更容易区分，而且能够使用被构造成在剂量设定期间相对于刻度尺移动的公共指示器、指针等。第一剂量指示器装置和第二剂量指示器装置也可以共享一个共同的刻度尺，但是各自都设置有诸如指针等自身的指示器，以指示刻度尺上的设定剂量的值。

为了避免混淆，两个刻度尺都可以被构造成使得它们可以被患者清楚地区分开。可以使用不同的刻度尺类型。此外，刻度尺可以具有不同的尺寸、颜色、取向或位置。例如，一个刻度尺可以旋转地设置在剂量拨选部件上，而另一个刻度尺设置在主体的外表面上并且因此是不动的。

根据本发明的一个进一步实施例，剂量拨选部件设置有剂量相关信息，例如至少一个剂量刻度尺或像是指针或有色标记等等指示器，以指示刻度尺上的值。优选的是，剂量相关信息设置在剂量拨选部件的外周表面上。例如，数字套筒可以在其外表面上设置剂量数字。

根据本发明的一个进一步实施例，第一和/或第二剂量指示器装置包括至少一个可移动元件，该可移动元件设置有剂量相关信息，并且联结到剂量拨选部件，使得剂量拨选部件的位移导致剂量相关信息的位移，以及相应的显示剂量值改变。由此，可以有效地显示第一药物，尤其是第二药物的设定剂量。例如，可移动元件可以设置有能够沿着显示窗移动的至少一个剂量刻度尺。

可移动元件优选的是被构造成相对于主体轴向移动，优选的是在主体内部轴向移动。为此，可移动元件可以在主体内受到轴向引导，例如通过诸如凹槽等轴向延伸的引导件，优选的是在主体内表面上的引导件，在主体内进行轴向引导。

主体可以设置有剂量相关信息，诸如主体外表面上的刻度尺、剂量数字、图形符号或孔，剂量相关信息被构造成与可移动元件和/或剂量拨选部件上的至少一个剂量相关信息相互作用，以指示设定剂量。可移动元件和/或剂量拨选部件可以包括至少一个相应的指示器，诸如指针、有色标记或有色条。可移动元件和/或剂量拨选部件可以设有至少一个刻度尺、数字等，其中主体上的剂量相关信息可以包括至少一个相应的指示器，例如至少一个孔、剂量显示器窗口、指针或任何其它合适的指示器。

根据本发明的一个优选实施例，在主体的外表面上，提供用于指示第一药剂药物的设定剂量的第一刻度尺。此外，第二刻度尺也可以设置在主体的外表面上，优选的是第二刻度尺不同于第一刻度尺。至少一个对应的指示元件，例如优选的是有色条、指针等可以相对于刻度尺移动，从而指示相应药物的设定剂量。该移动指示装置可以设置在例如剂量拨选部件上。此外，该指示装置也可以设置在移动元件上。在每种情况下，指示装置都相对于刻度尺移动，从而与剂量拨选部件的位移相对应地指示相应药物的设定剂量。

为了使患者能够容易地获知关于设定剂量的信息，主体可以设置有至少一个孔口，诸如剂量指示器窗口，其布置成使得第一剂量指示器值和/或第二剂量指示器值由孔口指示或通过孔口可见。每个孔口可以用诸如放大镜等透明盖覆盖。主体可以设置有：第一剂量指示器窗口，其用于显示第一药物的设定剂量的剂量值；和第二剂量窗口，其在主体中，用于指示第二药物的设定剂量。这使得患者能够清楚地区分第一药物和第二药物。优选的是，剂量窗口具有不同的尺寸和/或形状。

根据一个进一步实施例，主体包括用于通过视觉获知剂量相关信息的细长孔口，剂量相关信息诸如移动元件上的至少一个指示器或至少一个刻度尺。孔口还可被构造成在轴向方向上引导可移动元件。

根据一个进一步实施例，主体设置有用作刻度尺值的多个孔口或孔，其中可移动元件和/或剂量拨选部件上的标记等在剂量设定期间分别与孔口中的一个对准，从而表示设定了一定的剂量。孔口可以分别用数字等标记，所述数字对应于设定剂量的值。

根据本发明的一个进一步实施例，第一和/或第二剂量指示器装置是可调节的，例如，使得刻度尺可以调节到不同的预混合药剂的不同比例。例如，第一剂量指示器装置的刻度尺和第二剂量指示器装置的刻度尺可以被构造成能通过使用可更换的贴纸、标签等来替换，使得当使用不同的预混物时，将适配的刻度尺附接到主体。

本发明的目的还通过包括相应剂量指示器机构的药物输送装置来解决。优选的是，这种药物输送装置包括具有预混合药剂的药剂药筒，所述预混合药剂包括第一药物和第二药物，其中第一和第二药物之间的比率对应于第一剂量指示器装置显示的值与第二剂量指示器装置同时显示的值之间的比率。

特别是，当笔型注射器是一次性笔型注射装置时，本发明的优点产生积极的作用。这样的装置可以在药剂的含量已经被耗尽后丢弃或再循环。笔型注射器可以被设计为类似于从EP 1 603 611 B1知晓的注射器。

本文中使用的术语“药剂”(medicament)意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，

其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。

胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素；和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pr o-Pro-Ser-NH₂。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14 Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14 Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14 Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14 Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5 des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。

激素例如在Rote Liste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysis hormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory active peptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。

抗体是球状血浆蛋白质(～150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。

Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity Determining Regions，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片段，其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐，其中R1至R4彼此独立地为：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington's Pharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。

药学可接受溶剂合物例如水合物。

附图说明

在下文中，将通过举例并且参考示意图来描述本发明，其中：

图1示出具有常规剂量指示器装置的药物输送装置的透视图；

图2示出根据本发明第一实施例的剂量指示机构的侧视图；

图3示出根据本发明第二实施例的剂量指示机构的侧视图；

图4示出根据本发明第三实施例的剂量指示机构的侧视图；

图5a和图5b以侧视图示出根据本发明第四实施例的剂量指示机构；

图6示出根据本发明第五实施例的剂量指示机构的侧视图。

具体实施方式

图1示出用于输送被包含在药筒2中的预混药剂的药物输送装置1。预混药剂包括例如胰岛素等第一药物A和例如GLP-1等第二药物B，第二药物B被混合到药物溶液A中。药物输送装置1包括用作壳体的套筒状主体3。药物输送装置1从近端4延伸到远端5。在近端4处，拨选把手6在剂量设定期间旋转连接到剂量拨选部件7，其中剂量拨选部件7被构造为数字套筒并且在其外周表面上印制有多个剂量数字8。剂量拨选部件7与主体3螺纹接合，并且在其外表面上具有螺旋形延伸的凹槽9，凹槽9与主体3内表面上的相应形成的螺纹(未示出)接合，使得当剂量拨选部件7在剂量设定期间通过旋转拨选器6沿第一方向旋转时，剂量拨选部件7向近侧方向4从主体3中旋出，而当剂量拨选部件7在剂量分配期间沿相反方向旋转时，剂量拨选部件7沿远侧方向5旋进到主体3中。

剂量数字8平行于螺旋凹槽9分布在剂量拨选部件7的外周表面上。主体3设置有第一剂量指示器装置10，第一剂量指示器装置10包括剂量数字8和孔口11，孔口11在主体3中，用作剂量窗口。

在剂量设定期间，剂量拨选部件7相对于主体3旋转并且向近侧方向移动。结果，剂量数字8相继地经过窗口11并且与窗口11重叠，其中通过窗口11呈现的剂量数字8对应于包含在药筒2中的预混合药剂的当前设定剂量。药筒2被容纳在主体3远端处的药筒保持器12中。在剂量设定期间，用户不能获得关于他正在设定或即将注射的药物B的量的信息。

在药筒保持器12的远端处，可以附接诸如注射针等分配接口(未示出)。在主体3中，设置剂量分配机构(未示出)，剂量分配机构包括活塞杆或导螺杆等。在剂量分配期间，活塞杆向远侧方向移动，从而使药筒2中的筒塞位移，使得药筒2中的药剂通过注射针分配。

图2示出根据本发明第一实施例的剂量指示机构。在剂量拨选部件7的外表面上设置有第一剂量刻度尺13和第二剂量刻度尺14，每个剂量刻度尺13、14都包括若干剂量数字8，剂量数字8以螺旋形式布置在剂量拨选部件7的外表面上。第一剂量刻度尺13和第二剂量刻度尺14以平行关系布置。第一剂量刻度尺13用于显示药筒中药物A(例如，胰岛素)的设定单位。通常，第一剂量刻度尺还可以被构造成显示预混药剂的设定剂量。

第一剂量刻度尺13布置成使得当剂量拨选部件7相对于主体3以螺旋运动移动时，仅第一剂量刻度尺13与第一剂量窗口11对准，类似于图1所示的机构。第二剂量指示器装置15包括所述第二刻度尺14和主体3中的第二剂量窗口16。第二剂量窗口16布置成使得当剂量拨选部件7相对于主体3以螺旋运动移动时，仅第二剂量刻度尺14能够与第二剂量窗口16对准。

当用户将拨选把手6旋转高达20个单位时，如图2中的第一剂量窗口11中所示，然后在随后的注射步骤中分配20个单位的药物A。同时，第二药物B的设定剂量的值通过第二剂量窗口16呈现。窗口11和16具有不同的尺寸，使得用户可以清楚地区分药物A和药物B的设定剂量。在剂量设定期间，药物A和药物B的剂量值通过第一和第二剂量窗11、16可见，并且在剂量设定期间不断变化。通过相应的剂量窗口同时可见的第一剂量刻度尺13的剂量数字和第二剂量刻度尺14的剂量数字彼此具有固定的比率。两个指示的剂量值之间的比率对应于包含在药筒2中的第一药物A和第二药物B之间的比率。第一剂量刻度尺13和第二剂量刻度尺14是不同的，使得当剂量拨选部件7旋转时，第一剂量刻度尺13的数值以比第二剂量刻度尺14的数值更高的比率增加。

在图3中，第二剂量指示器装置15包括主体3中的四个孔口或孔17。孔17在主体3的轴向方向上布置成一排。每个孔17都设有剂量数字18。这些剂量数字18构成第二剂量刻度尺14。剂量拨选部件7包括第一剂量刻度尺13，第一剂量刻度尺13具有以与图2实施例相当的螺旋模式布置的剂量数字。在剂量设定期间，第一药物A的设定剂量通过第一剂量窗口11显示，其中相应的剂量数字与剂量窗口11对准。剂量拨选部件7还设置有有色标记19，有色标记19用作指示器并且布置在剂量拨选部件7的外表面上。在剂量设定期间，有色标记19根据剂量拨选部件7向近侧方向的位移相对于主体3轴向移动。同时，有色标记19移动通过孔17，使得有色标记19可以经过孔17中的一个获知。当有色标记19与孔17中的一个对准时，设定剂量的第二药物B由用有色标记19指示的孔17的剂量数字18指示。

在图4中，主体3设置有作为第二剂量指示器装置15的一部分的细长孔口20，细长孔口20在主体3的轴向方向上延伸。在细长孔口20的侧边缘处，设置有第二剂量刻度尺14。剂量拨选部件7设置有条状有色标记19，条状有色标记19根据剂量拨选部件7轴向移动，从而根据第二药物B的设定剂量通过单个剂量数字18。有色标记19可以是剂量拨选部件7上的环状标记。还可以提供具有第二剂量刻度尺的剂量拨选部件7和具有第一剂量刻度尺的主体3。

图5a和图5b中的实施例与图4中的实施例的不同之处在于，其具有可移动元件21，可移动元件21带有呈三角形指针形式的指示器22。可移动元件21在主体3内表面24上的凹槽23(图5b)中被轴向引导，使得可移动元件21可相对于主体3轴向移动但不能旋转。可移动元件21通过与剂量拨选部件7外表面上的螺旋凹槽9接合而沿轴向方向移动。为此，可移动元件21具有接合螺旋凹槽9的螺纹元件25。当剂量拨选部件7旋转时，可移动元件21根据剂量拨选部件7的旋转方向在轴向方向上被引导。选择第二剂量刻度尺14，使得通过指针22和第二剂量刻度尺14上的相应剂量数字18相互作用指示的剂量，指示第二药物B的设定剂量值。孔口20由透明盖26覆盖。

在图6的实施例中，剂量拨选部件7不设置有第一剂量刻度尺，而是主体3设置有第一剂量刻度尺13和第二剂量刻度尺14，第一剂量刻度尺13和第二剂量刻度尺14设置在细长孔口20的相对侧上。剂量拨选部件7设置有有色标记19，有色标记19在剂量设定期间随着剂量拨选部件7轴向移动，使得有色标记19相对于第一和第二剂量刻度尺13、14的剂量数字18移动。作为替换，有色标记19可以设置在如图5a和5b所示的可移动元件上。

从图6中可以看出，第一剂量刻度尺13不同于第二剂量刻度尺14。除了零个单位的设定剂量以外，同时由有色标记19和第一剂量刻度尺13的相互作用指示的第一药物A的设定剂量值与由有色标记19和第二剂量刻度尺14的相互作用指示的第二药物B的设定剂量值，总是彼此成固定比率。例如，当设定10个单位的第一药物A的剂量时，这通过有色标记19与第一剂量刻度尺13上的10单位剂量数字对准来指示。同时，有色标记19与第二剂量刻度尺14上的2单位剂量数字对准，表示设定2个单位剂量的第二药物B。此时的第一和第二剂量刻度尺之间的比率为5:1。当设定20个单位的第一药物时，则设定4个单位的第二药物。固定比率对应于药剂中的第一和第二药剂药物之间的比率。

附图标记

1 药物输送装置

2 药筒

3 主体(壳体)

4 近端

5 远端

6 拨选把手

7 剂量拨选部件(数字套筒)

8 剂量数字

9 螺旋凹槽

10 第一剂量指示器装置

11 第一剂量窗口

12 药筒保持器

13 第一剂量刻度尺

14 第二剂量刻度尺

15 第二剂量指示器装置

16 第二剂量窗口

17 孔

18 剂量数字

19 有色标记(指示器)

20 细长孔口

21 可移动元件

22 指针(指示器)

23 凹槽

24 内表面

25 螺纹元件

26 透明盖