本发明涉及用于抑制一或多种白介素-1受体相关激酶(“IRAK”)的化合物和方法。本发明还提供包含本发明化合物的医药上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术：
近年来通过更好地理解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构而极大地帮助新治疗剂的寻找。作为广泛研究的标的物的一类重要酶是蛋白激酶家族。
蛋白激酶构成负责控制细胞内的各种信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。蛋白激酶被认为由于其结构和催化功能的保存而从共同祖先基因演变而来。几乎所有激酶均含有类似的250到300个氨基酸催化结构域。激酶可通过其所磷酸化的底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)而分成多个家族。
一般来说，蛋白质激酶通过影响从三磷酸核苷到信号传导路径中所涉及的蛋白质受体的磷酰基转移来调介细胞内信号传导。这些磷酸化事件用作可调节或调控靶蛋白生物功能的分子导通/关断开关。这些磷酸化事件最终响应于各种细胞外刺激和其它刺激而触发。所述刺激的实例包括环境和化学应力信号(例如，渗透冲击、热冲击、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-a))和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响一或多种与以下有关的细胞反应：细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞循环的调控。
许多疾病与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和气喘、阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)和激素相关疾病。因此，业内仍需要找到可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
技术实现要素：
现已发现本发明化合物和其医药上可接受的组合物可有效作为IRAK激酶抑制剂。所述化合物具有通式I：
或其医药上可接受的盐，其中每一变量都如本文中所定义和描述。
本发明化合物和其医药上可接受的组合物可用于治疗与涉及IRAK激酶的信号传导路径的调控相关的各种疾病、病症或病况。所述疾病、病症或病况包括本文所述的那些。
本发明所提供的化合物还可用于IRAK酶在生物学和病理学现象中的研究；身体组织中出现的细胞内信号转导路径的研究；和新IRAK抑制剂或其它激酶调控剂、信号传导路径和活体外或活体内细胞因子水平的比较评估。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般说明：
本发明化合物和其组合物可用作一或多种IRAK蛋白激酶的抑制剂。在一些实施例中，所提供化合物抑制IRAK-1和IRAK-4。
IRAK-4的结合袋含有多个水合位点，其各自由单一水分子占据。这些水分子中的每一者具有与其相关的稳定性分级。如本文所用，术语“稳定性分级”是指纳入与每一水分子相关的焓、熵和自由能值的数值计算。此稳定性分级容许可测量的测定占据IRAK-4的结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性。
占据IRAK-4的结合袋中的水合位点且稳定性分级>2.5kcal/mol的水分子称作“不稳定的水”。
不希望受限于任何特定理论，认为不稳定水分子(即，稳定性分级>2.5kcal/mol的水分子)抑制剂置换或破坏、或稳定水(即，稳定性分级<1kcal/mol的水分子)由抑制剂替代引起所述抑制剂的更紧密结合。因此，经设计以置换一或多个不稳定水分子(即，未由任何已知抑制剂置换的那些不稳定水分子)的抑制剂与未置换不稳定水分子的抑制剂相比将是更紧密结合剂且因此更强效抑制剂。
惊讶地发现，所提供化合物置换或破坏一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，所提供化合物置换或破坏至少两个不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
Q是＝N-或＝CH-；
环A是3到7元饱和或部分不饱和碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R1独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1是选自下式中的一者：
或
两个R1基团与其中间原子一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4到7元稠合、螺-稠合或桥接二环；
每一Cy独立地是选自以下的任选经取代的环：3到7元饱和或部分不饱和碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到10元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地是氢或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成具有0到3个除氮外独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地是选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
R5和R6中的每一者独立地是氢或-L2(R4)p-Rx；或
R5和R6与其中间原子一起形成具有0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元部分不饱和或芳香族环；
每一R4独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
Rx是氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2；
Rz是氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2；
[Ar]是任选经取代的苯基或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5到6元杂芳基环；
L1是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地由-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替代；
L2是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地由-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替代；
n是0到4；且
p是0到2。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括本文中概述的那些，并且进一步由本文所揭示的类、子类和物种予以说明。如本文中所使用，除非另有说明，否则将适用以下定义。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表，CAS版，物理化学手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版来识别。此外，有机化学的一般原理阐述于“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯索雷尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999、和“马奇的高等有机化学(March’s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编辑：史密斯M.B.(Smith,M.B.)和马奇J.(March,J.),约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001中，其全部内容以引用方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或具支链、经取代或未经取代的烃链、或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳香族(在本文中还称作“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)、具有到分子的其余部分的单一附接点的单环烃或二环烃。除非另外规定，否则脂肪族基团含有1到6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1到4个脂肪族碳原子。在又一些实施例中，脂肪族基团含有1到3个脂肪族碳原子，并且在再一些实施例中，脂肪族基团含有1到2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳香族、具有到分子的其余部分的单一附接点的单环C3-C6烃。适宜脂肪族基团包括(但不限于)直链或具支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥接二环”是指具有至少一个桥的饱和或部分不饱和的任何二环系统，即碳环或杂环。如由IUPAC所定义，“桥”系链接两个桥头的多个原子的无支链链或一个原子或一个价键，其中“桥头”是键结到三个或三个以上骨架原子(不包括氢)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥接二环基团具有7到12个环成员和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥接二环基团已为业内熟知且包括下文所述的那些基团，其中每一基团在任何可取代碳或氮原子处附接到分子的其余部分。除非另外规定，否则桥接二环基团任选地经一或多个如针对脂肪族基团描述的取代基取代。另外或或者，桥接二环基团的任何可取代氮任选地经取代。实例性桥接二环包括：
术语“低碳烷基”是指C1-4直链或具支链烷基。实例性低碳烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或具支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任一氧化形式；任一碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或具支链烃链”是指如本文中所定义为直链或具支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子经取代基替代的聚亚甲基。适宜取代基包括下文针对经取代脂肪族基团描述的那些。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基替代。适宜取代基包括下文针对经取代脂肪族基团描述的那些。
如本文所用，术语“环丙基烯基”是指具有以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中的更大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5到14个环成员的单环或二环系统，其中所述系统中的至少一个环是芳香族且其中所述系统中的每一环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳香族环系统，其包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可具有一或多个取代基。如本文中所用术语“芳基”的范围内还包括其中芳香族环稠合到一或多个非芳香族环的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、菲啶基或四氢萘基等。
单独或作为较大部分中的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”(例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)是指具有5到10个环原子、优选5、6或9个环原子；具有6、10或14个以环状阵列共享的π电子；并且除碳原子外具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳香环稠合到一或多个芳基、环脂肪族或杂环基环的基团，其中附接的基团或点在杂芳香环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、口辛啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或二环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一者都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换使用且是指稳定的5到7元单环或7到10元二环杂环部分，其饱和或部分不饱和且除碳原子外具有一或多个、优选1到4个如上文所定义的杂原子。在提到杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为实例，在具有0到3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-经取代吡咯烷基中)。
杂环可在产生稳定结构的任一杂原子或碳原子处附接到其侧基，并且任一环原子可任选地经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”(“heterocyclic group”)、“杂环部分”和“杂环基团”(“heterocyclic radical”)在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合到一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色烷基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或二环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选经取代的”部分。一般来说，无论术语“经取代”之前是否有术语“任选地”都意指指定部分的一或多个氢经适宜取代基替代。除非另有指示，否则“任选经取代的”基团可在所述基团的每一可取代位置处具有取代基，并且在任一给定结构中的一个以上的位置可经一个以上的选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。由本发明设想的取代基的组合优选是形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定”是指如下化合物：在出于本文所揭示的一或多个目的而经受其制备、检测且在某些实施例中其回收、纯化和使用的条件时，其不发生实质性变化。
“任选经取代的”基团的可取代碳原子上的适宜单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R○取代；-CH＝CHPh，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○2；-N(R○)C(S)NR○2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR○-；SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○2；-C(S)NR○2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○、-(CH2)0-4OC(O)NR○2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○2；-P(O)2R○；-P(O)R○2；-OP(O)R○2；-OP(O)(OR○)2；SiR○3；-(C1-4直链或具支链亚烷基)O-NR○2；或-(C1-4直链或具支链亚烷基)C(O)O-NR○2，其中每一R○可如下文所定义经取代且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5到6元杂芳基环)或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管上文定义，两个独立出现的R○与其中间原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或二环，其可如下文所定义经取代。
R○(或通过使两个单独出现的R○与其中间原子一起形成的环)上的适宜单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR●2、-NO2、-SiR●3、-OSiR●3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或具支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每一R●未经取代或在前面有“卤基”的情况下，则仅经一或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。R○的饱和碳原子上的适宜二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代的”基团的饱和碳原子上的适宜二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R*2))2-3O-或-S(C(R*2))2-3S-，其中R*在每次出现时均选自氢、如下文所定义可经取代的C1-6脂肪族或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。键结到“任选经取代的”基团的邻位可取代碳的适宜二价取代基包括：-O(CR*2)2-3O-，其中R*在每次出现时均选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基团上的适宜取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2或-NO2，其中每一R●均未经取代或在前面有“卤基”的情况下，则仅经一或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选经取代的”基团的可取代氮上的适宜取代基包括或其中每一独立地是氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族、未经取代的-OPh或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管上文定义，两个独立出现的与其中间原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或二环。
的脂肪族基团上的适宜取代基独立地是卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2或-NO2，其中每一R●未经取代或在前面“卤基”的情况下，则仅经一或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“医药上可接受的盐”是指那些在合理的医学判断范围内适用于接触人类和低等动物组织而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等且具有相称的合理效益/风险比的盐。医药上可接受的盐为业内所熟知。举例来说，S.M.贝尔赫(S.M.Berge)等人在医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66：1-19中详细描述医药上可接受的盐，其是以引用方式并入本文中。本发明化合物的医药上可接受的盐包括衍生自适宜无机和有机酸和碱的那些。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用业内所用的其它方法(例如，离子交换)形成的盐。其它医药上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。如果适当，其它医药上可接受的盐包括无毒铵、季铵和胺阳离子，其是使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根等抗衡离子来形成。
除非另有说明，否则本文中绘示的结构还打算包括结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何(或构象))形式；例如，每一不对称中心的R和S构形、Z和E双键异构体和Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文绘示的结构还打算包括仅在一或多个同位素富集原子存在时不同的化合物。举例来说，具有包括用氘或氚替代氢或用13C-或14C富集碳替代碳的本发明结构的化合物属于本发明范围内。根据本发明，所述化合物可用作(例如)分析工具、生物分析中的探针或治疗剂。在某些实施例中，所提供化合物的弹头部分R1包含一或多个氘原子。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合到和/或抑制IRAK-4的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数是小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
本发明化合物可系链到可检测部分。应了解，所述化合物可用作成像剂。所属领域技术人员应认识到，可检测部分可经由适宜取代基附接到所提供化合物。如本文所用，术语“适宜取代基”是指能够共价附接到可检测部分的部分。所述部分已为所属领域技术人员熟知且包括含有(例如)羧酸根部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分(仅列举几个)的基团。应了解，所述部分可直接或经由系链基团(例如二价饱和或不饱和烃链)附接到所提供化合物。在一些实施例中，所述部分可经由点击化学附接。在一些实施例中，所述部分可经由叠氮化物与炔烃任选地在铜催化剂存在下1,3-环加成来附接。使用点击化学的方法为业内已知且包括由罗斯托柴夫(Rostovtsev)等人，应用化学(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孙(Sun)等人，生物偶联化学(Bioconjugate Chem.),2006,17,52-57描述的那些。
如本文所用，术语“可检测部分”可与术语“标记”互换使用且涉及任何能够被检测的部分，例如一级标记和二级标记。一级标记(例如放射性同位素(例如，氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记)是产生可经检测而无其它修饰的报告基团的信号。可检测部分还包括发光和磷光基团。
如本文所用，术语“二级标记”是指需要存在二级中间体用于产生可检测信号的部分，例如生物素和各种蛋白质抗原。对于生物素，二级中间体可包括链霉抗生物素-酶偶联物。对于抗原标记，二级中间体可包括抗体-酶偶联物。一些荧光基团用作二级标记，这是因为其在非放射性荧光共振能量转移(FRET)的过程中将能量转移到另一基团，并且第二基团产生检测信号。
如本文所用，术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指在界定激发波长下吸收光能量且在不同波长下发射光能量的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基玫瑰红6G、羧基-X-玫瑰红(ROX)、瀑布蓝(Cascade Blue)、瀑布黄、香豆素343、青色素染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光黄、DM-NERF、曙红、赤藓红、荧光黄、FAM、羟基香豆素、IRDyes(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺玫瑰红B、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘并荧光黄、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、玫瑰红B、玫瑰红6G、玫瑰红绿、玫瑰红红、对甲氨基酚绿(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光黄、四甲基-玫瑰红(TMR)、羧基四甲基玫瑰红(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用，术语“质量标签”是指任何能够借助其质量使用质谱(MS)检测技术独特地检测的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，例如N-[3-[4’-[(对-甲氧基四氟苄基)氧基]苯基]-3-甲基甘油酰基]异六氢烟碱酸、4’-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和用途描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)核苷酸、二脱氧核苷酸、不同长度和碱基组成的寡核苷酸、寡肽、寡糖和不同长度和单体组成的其它合成聚合物。还可使用适当质量范围(100-2000道尔顿(Dalton))的中性和带电的多种有机分子(生物分子或合成化合物)作为质量标签。
如本文所用，术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指IRAK蛋白激酶活性在包含本发明化合物或其组合物和IRAK蛋白激酶的试样与在不存在所述化合物或其组合物下包含IRAK蛋白激酶的等效试样之间的可测量变化。
3.实例性实施例的说明：
如上文所述，在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
Q是＝N-或＝CH-；
环A是3到7元饱和或部分不饱和碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R1独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1是选自下式中的一者：
或
两个R1基团与其中间原子一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4到7元稠合、螺-稠合或桥接二环；
每一Cy独立地是选自以下的任选经取代的环：3到7元饱和或部分不饱和碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到10元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地是氢或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成具有0到3个除氮外独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地是选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
R5和R6中的每一者独立地是氢或-L2(R4)p-Rx；或
R5和R6与其中间原子一起形成具有0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元部分不饱和或芳香族环；
每一R4独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
Rx是氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2；
Rz是氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2；
[Ar]是任选经取代的苯基或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5到6元杂芳基环；
L1是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地由-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替代；
L2是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地由-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替代；
n是0到4；且
p是0到2。
如上文概括定义，式I的Q是＝N-或＝CH-。在一些实施例中，Q是＝N-。在一些实施例中，Q是＝CH-。
如上文概括定义，式I的环A群组是3到7元饱和或部分不饱和碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，环A是3到7元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，环A是具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，环A是3到7元饱和碳环。在某些实施例中，环A是环戊基或环己基。在一些实施例中，环A是环己基。
所属领域技术人员应了解，在环A是二取代的环烷基环时，所述环可具有顺式或反式相对立体化学。在一些实施例中，环A是反式-1,4-二取代的环烷基环。在一些实施例中，环A是反式-1,4-二取代的环己基环。
在某些实施例中，环A是具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和杂环。在某些实施例中，环A是具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和杂环。在某些实施例中，环A是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。在一些实施例中，在环A是4到7元饱和杂环时，L1是共价键。在一些实施例中，在环A是4到7元饱和杂环时，L1不为共价键。
如上文概括定义，式I的n群组是0到4。在一些实施例中，n是0。在其它实施例中，n是1到4。在某些实施例中，n是1或2。
如上文概括定义，式I的每一R1基团独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1是选自下式中的一者：
或
两个R1基团与其中间原子一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4到7元稠合、螺-稠合或桥接二环。
在某些实施例中，R1是-R2、-OR、-NR2、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)-OR、-S(O)2NR2、Cy或-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R1是-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH-OH、-CH3、-CH2CH3、-S(O)2叔丁基、-OH、-C(O)OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH3或-CH2苯基。在某些实施例中，R1是选自下式中的一者：在某些实施例中，R1是Cy。在某些实施例中，R1是-NR2。在一些实施例中，R1是二甲基氨基。在一些实施例中，R1是乙基氨基。实例性R1基团包括那些绘示于表1中者。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中两个R1基团与其中间原子一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4到7元稠合、螺-稠合或桥接二环。在某些实施例中，相邻碳原子上的两个R1基团一起形成稠合到环A的任选经取代的4到7元环。在其它实施例中，同一碳原子上的两个R1基团一起形成任选经取代的4到7元螺-稠合环。在其它实施例中，非相邻碳原子上的两个R1基团与环A一起形成任选经取代的桥接二环。
如上文概括定义，每一Cy独立地是选自以下的任选经取代的环：3到7元饱和或部分不饱和碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到10元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，Cy是任选经取代的3到7元饱和碳环。在某些实施例中，Cy是含有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的4到10元饱和杂环。在某些实施例中，Cy是任选经取代的螺二环7到10元杂环。在某些实施例中，Cy是任选经取代的4到7元单环杂环。在某些实施例中，Cy是任选经取代的吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基、哌啶基或哌嗪基。在一些实施例中，Cy是吗啉基。在一些实施例中，Cy是4,4-二氟哌啶基。在一些实施例中，Cy是四氢噻喃-1,1-二氧化物-4-基。在一些实施例中，Cy是6-氮杂螺[2.5]辛-6-基。在一些实施例中，Cy是2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基。
所属领域技术人员应了解，环A的饱和碳上的R1取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心呈(R)构形。在其它实施例中，所述手性中心呈(S)构形。
如上文概括定义，Rx是氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rx是氢。在一些实施例中，Rx是-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rx是-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-OR或-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rx是-OR。在一些实施例中，Rx是-C(O)NR2。在一些实施例中，Rx是任选经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，Rx是甲基。在一些实施例中，Rx是乙基。在一些实施例中，Rx是三氟甲基。在一些实施例中，Rx是-CN。在一些实施例中，Rx是卤素。
如上文概括定义，式I的L1基团是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地由-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替代。在一些实施例中，L1是共价键。在其它实施例中，L1是C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地由-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替代。
在一些实施例中，L1是-NH-(即，C1二价烃链，其中亚甲基单元由-NH-替代)、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NHC(O)-、-CH2NH-或-NHCH2-。在一些实施例中，L1是-O-。在一些实施例中，L1是-N(R)-。在一些实施例中，L1是-OCH2-。在一些实施例中，L1是-N(R)CH2-。实例性L1基团包括那些绘示于表1中者。
如上文概括定义，L2是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地由-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替代。
在某些实施例中，L2是共价键。在一些实施例中，L2是C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地由-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替代。在某些实施例中，L2是亚甲基。在某些实施例中，L2是亚乙基。
如上文概括定义，R5和R6中的每一者独立地是氢或-L2(R4)p-Rx；或R5和R6与其中间原子一起形成具有0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元部分不饱和或芳香族环。如上文概括定义，每一R4独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环。
在一些实施例中，在n是1，R1是Cy时，R5和R6二者都是氢，其中Cy是任选经取代的螺二环7到10元杂环。在一些实施例中，在R1是Cy时，R5和R6不都为氢，其中Cy是哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在一些实施例中，R5是氢且R6是-L2(R4)p-Rx。在一些实施例中，R6是氢且R5是-L2(R4)p-Rx。在一些实施例中，R5和R6与其中间原子一起形成具有0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元部分不饱和或芳香族环。在一些实施例中，R5和R6与其中间原子一起形成4到7元部分不饱和碳环。在一些实施例中，R5和R6与其中间原子一起形成4到7元部分不饱和碳环。在一些实施例中，R5和R6与其中间原子一起形成环戊环。在一些实施例中，R5和R6与其中间原子一起形成具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元部分不饱和杂环。
在一些实施例中，每一R4独立地是-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环。在某些实施例中，每一R4独立地是-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)C(O)R。在某些实施例中，R4是选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族、具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环。在某些实施例中，R4是羟基。在某些实施例中，R4是-C(O)NR2。在某些实施例中，R4是卤素。在某些实施例中，R4是氟。
如上文概括定义，[Ar]是任选经取代的苯基或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5到6元杂芳基环。在一些实施例中，[Ar]是任选经取代的苯基环。在一些实施例中，[Ar]是未经取代的苯基环。在一些实施例中，[Ar]是经取代的苯基环。在一些实施例中，[Ar]是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5到6元杂芳基环。在一些实施例中，[Ar]是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5元杂芳基环。在一些实施例中，[Ar]是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，[Ar]是任选经取代的吡唑环。实例性[Ar]基团包括绘示于表1中的那些。
如上文概括定义，n是0到4。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1到4。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，n是2。
如上文概括定义，p是0到2。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1。在某些实施例中，p是2。
在一些实施例中，式I化合物并不选自以下化合物：
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中环A是1,4-取代的环己基，并且n是1，由此形成式II化合物：
或其医药上可接受的盐，其中Q、L1、R1、R5、R6和Rz中的每一者如上文所定义且单独和组合描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供式II化合物或其医药上可接受的盐，其中在R5、R6和Rz是氢时，那么R1不为哌啶、哌嗪或吗啉。
在某些实施例中，本发明提供式II化合物，其中R5和R6中的至少一者是-L2(R4)p-Rx，由此形成式III或IV化合物：
或其医药上可接受的盐，其中Q、L1、L2、R1、R4、R5、R6、Rx、Rz、n和p中的每一者如上文所定义且单独和组合描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供式II化合物，其中R5和R6中的一者是-L2(R4)p-Rx且另一者是氢，由此形成式III-a或IV-a化合物：
或其医药上可接受的盐，其中Q、L1、L2、R1、R4、R5、R6、Rx、Rz、n和p中的每一者如上文所定义且单独和组合描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供式III-a或IV-a化合物，其中L1是-NH-或-O-，由此分别形成式III-i、IV-i、III-ii或IV-ii化合物：
或其医药上可接受的盐，其中Q、L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者如上文所定义且单独和组合描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供式II化合物，其中环己基环A经反式取代，由此形成式V化合物：
或其医药上可接受的盐，其中Q、L1、R1、R5、R6和Rz中的每一者如上文所定义且单独和组合描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供式V化合物，其中R5和R6中的至少一者是-L2(R4)p-Rx，由此形成式VI或VII化合物：
或其医药上可接受的盐，其中Q、L1、L2、R1、R4、R5、R6、Rx、Rz、n和p中的每一者如上文所定义且单独和组合描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供式V化合物，其中R5和R6中的一者是-L2(R4)p-Rx且另一者是氢，由此形成式VI-a或VII-a化合物：
或其医药上可接受的盐，其中Q、L1、L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者如上文所定义且单独和组合描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供式VI-a或VII-a化合物，其中L1是-NH-或-O-，由此分别形成式VI-i、VII-i、VI-ii或VII-ii化合物：
或其医药上可接受的盐，其中Q、L2、R1、R4、Rx、Rz、n和p中的每一者如上文所定义且单独和组合描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供式III-a、IV-a、VI-a和VII-a中的一者的化合物，其中L2是共价键，由此分别形成式VIII、IX、X或XI化合物：
或其医药上可接受的盐，其中Q、L1、R1、Rx和Rz中的每一者如上文所定义且单独和组合描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中Q是＝N-。在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中Q是＝CH-。
在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中Rz是-NH[Ar]。在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中Rz是氢。在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中Rz是-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2。
在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中[Ar]是任选经取代的苯基。在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中[Ar]是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中[Ar]是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5元杂芳基。在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中[Ar]是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的6元杂芳基。在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中[Ar]是任选经取代的吡唑环。
在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中Rx是卤素或-CN。在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中Rx是卤素。在一些实施例中，本发明提供式I、II、III、III-a、III-i、III-ii、IV、IV-a、IV-i、IV-ii、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物，其中Rx是-CN。
本发明的实例性化合物描述于下表1中。
表1.实例性化合物
在一些实施例中，本发明提供上表1中描述的化合物或其医药上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供上表1中描述的化合物或其医药上可接受的盐，其中所述化合物不为I-1。
不希望受限于任何特定理论，据信抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分靠近所关注水促进所述水由抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分置换或破坏。在一些实施例中，由抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分置换或破坏的水分子是不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供包含IRAK-4和抑制剂的复合物，其中IRAK-4的至少一个不稳定水由抑制剂置换或破坏。在一些实施例中，至少两个所选不稳定水由抑制剂置换或破坏。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明化合物通常可通过针对类似化合物所属领域技术人员已知的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在绘示特定保护基团(“PG”)、离去基团(“LG”)或转化条件的下文反应图中，所属领域技术人员应了解，其它保护基团、离去基团和转变条件还适宜且涵盖。所述基团和转变详细描述于马奇的高等有机化学：反应、机理和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure),M.B.史密斯和J.马奇，第5版,约翰威利父子公司,2001,综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations),R.C.拉罗克(R.C.Larock)，第2版,约翰威利父子公司,1999，和有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis),T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts),第3版,约翰威利父子公司,1999，每一者的全部内容都以引用方式并入本文中。
如本文所用，词组“离去基团”(LG)包括(但不限于)卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸根(例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、对溴苯磺酸根、硝基磺酸根、三氟甲磺酸根)、重氮等。
如本文所用，词组“氧保护基团”包括(例如)羰基保护基团、羟基保护基团等。羟基保护基团已为业内所熟知且包括详细描述于以下中的那些：有机合成中的保护基团,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰威利父子公司,1999，其全部内容都以引用方式并入本文中。适宜羟基保护基团的实例包括(但不限于)酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。所述酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯(例如甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和对-硝基苄基的碳酸酯)。所述硅烷基醚的实例包括三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲基、苄基、对-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、烯丙基和烯丙基氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苄基氧基甲基、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基和四氢吡喃基醚。芳基烷基醚的实例包括苄基、对-甲氧基苄基(MPM)、3,4-二甲氧基苄基、O-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤基苄基、2,6-二氯苄基、对-氰基苄基和2-甲基吡啶和4-甲基吡啶。
氨基保护基团已为业内所熟知且包括详细描述于以下中的那些：有机合成中的保护基团,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰威利父子公司,1999，其全部内容以引用方式并入本文中。适宜氨基保护基团包括(但不限于)芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。所述基团的实例包括叔丁基氧基羰基(BOC)、乙基氧基羰基、甲基氧基羰基、三氯乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、苄基氧代羰基(CBZ)、烯丙基、酞酰亚胺、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
在某些实施例中，本发明的式I化合物(其中环A是环己基，n是1，并且Rz是氢)通常是根据下文描述的反应图I制备：
反应图I
在上文反应图I中，LG、R1、R5、R6和L1中的每一者定义于上文和下文和如本文所述种类和子类中。
在一个方面中，本发明提供根据上文反应图I中所绘示的工艺制备式G-3化合物的方法。在一些实施例中，在步骤S-1中，使式G-1的喹唑啉化合物与式HL1-[环A]-(R1)n的基团接触以置换离去基团LG，由此形成式G-5化合物。在一些实施例中，LG是卤素。在一些实施例中，LG是氯。在一些实施例中，LG是磺酸根。在一些实施例中，添加碱以促进置换。在一些实施例中，碱是氢化钠。在一些实施例中，碱是胺。
在某些实施例中，步骤S-1包含使式G-1化合物与下式化合物接触：
其中
L1、R1、环A和n定义于上文和下文和如本文所述种类和子类中。
在一些实施例中，L1选自O-和-NH-，使得与填充开放价的氢一起，L1H表示-OH或-NH2基团。在一些实施例中，L1H是-OH。在一些实施例中，L1H是-NH2。
在一些实施例中，n是0到4。在一些实施例中，n是1到4。在一些实施例中，n是1。
在一些实施例中，R1是-NR2或Cy。在一些实施例中，环A是环己基。
在一些实施例中，步骤S-1进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，碱是双(三甲基硅烷基)氨基钠。在一些实施例中，反应进一步包含溶剂。在一些实施例中，溶剂是THF。
在某些实施例中，本发明化合物(其中X是N，Y是C-Rx，并且Rz是-NH[Ar])通常是根据下文描述的反应图II制备：
方案II
在上文反应图II中，n、[Ar]、LG、Q、R1、R5、R6、L1和环A中的每一者定义于上文和下文和如本文所述种类和子类中。
在一个方面中，本发明提供根据上文反应图2中所绘示的步骤制备式G-5化合物的方法。在一些实施例中，在步骤S-2中，使具有两个离去基团LG的化合物与下式化合物接触：
其中
L1、R1、环A和n定义于上文和下文和如本文所述种类和子类中；由此形成式G-4化合物。
在一些实施例中，L1选自O-和-NH-，使得与填充开放价的氢一起，L1H表示-OH或-NH2基团。在一些实施例中，L1H是-OH。在一些实施例中，L1H是-NH2。
在一些实施例中，n是0到4。在一些实施例中，n是1到4。在一些实施例中，n是1。
在一些实施例中，R1是-NR2。在一些实施例中，R1是二甲基氨基。在一些实施例中，R1是吗啉基。在一些实施例中，环A是哌啶。在一些实施例中，环A是环己基。
在一些实施例中，步骤S-2进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，碱是双(三甲基硅烷基)氨基钠。在一些实施例中，反应物进一步包含溶剂。在一些实施例中，溶剂是THF。
在一些实施例中，步骤S-3包含使式G-4化合物与式[Ar]-NH2化合物接触，由此形成式G-5化合物。在一些实施例中，步骤S-3进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，步骤S-3进一步包含使反应混合物与钯催化剂接触。在一些实施例中，[Ar]是任选经取代的苯基或杂芳香族环。在一些实施例中，[Ar]是任选经取代的苯基环。在一些实施例中，[Ar]是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5到6元杂芳基环。在一些实施例中，[Ar]是含有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代的5到6元杂芳香族环。
所属领域技术人员应了解，式G-2、G-4和G-5化合物可含有一或多个立构中心，并且可以外消旋或非对映异构体混合物形式存在。所属领域技术人员还应了解，存在许多业内已知方法用于分离异构体以获得那些化合物的立体富集或立体纯异构体，所述方法包括(但不限于)HPLC、手性HPLC、非对映异构体盐的分级结晶、动力学酶拆分(例如通过真菌-、细菌-或动物来源的脂肪酶或酯酶)和使用镜像富集试剂形成共价非对映异构体衍生物。在一些实施例中，通过脂肪酶的作用拆分式G-2、G-4和G-5化合物的对映异构体。
所属领域技术人员应了解，本发明化合物中存在的各种官能团(例如脂肪族基团、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可通过业内熟知的技术(包括(但不限于)还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合)相互转化。“马奇的高等有机化学”,第5版，编辑：史密斯M.B.和马奇J.,约翰威利父子公司,纽约:2001，其全部内容都以引用方式并入本文中。所述相互转化可能需要上文所提到的技术中的一或多者，并且合成本发明化合物的某些方法描述于下文例示中。
5.用途、调配物和投与
医药上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供包含本发明化合物或其医药上可接受的衍生物和医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂的组合物。本发明组合物中化合物的量使得有效可测量地抑制生物试样或患者中的IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中化合物的量使得有效可测量地抑制生物试样或患者中的IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物经调配用于投与需要所述组合物的患者。在一些实施例中，本发明组合物经调配用于经口投与患者。
如本文所用，术语“患者”意指动物、优选哺乳动物、并且最优选人类。
术语“医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物中的医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油脂混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
“医药上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任何无毒性盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在投与接受者时能直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。
如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是IRAK蛋白激酶或其突变体的抑制剂。
本发明组合物可经口、不经肠、通过吸入喷雾、经局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入型药盒投与。如本文所用，术语“不经肠”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，经口、腹膜内或静脉内投与所述组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据业内已知技术使用适宜分散或湿润剂和悬浮剂进行调配。无菌可注射制剂还可为无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒剂和溶剂尤其是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可采用任一温和不挥发性油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)可用于制备可注射制剂，例如天然的医药上可接受的油类，例如橄榄油或蓖麻油，其尤其呈其聚氧乙烯化形式。所述油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂，其通常用于调配包括乳液和悬浮液在内的医药上可接受的剂型。还可将其它常用表面活性剂(例如吐温(Tween)、司盘(Span)和其它通常用于制造医药上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂)用于调配目的。
本发明的医药上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在供口服使用片剂情形下，通常使用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与来说，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。在需口服使用水性悬浮液时，可将活性成份与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
另一选择为，本发明的医药上可接受的组合物可以直肠投与的栓剂形式投与。这些可通过将药剂与适宜非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化而释放药物。所述材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的医药上可接受的组合物还可局部投与，尤其在治疗靶包括通过局部施加可易于达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下肠道)时。易于制备针对这些区域或器官中的每一者的适宜局部调配物。
可以直肠栓剂调配物(参见上文)或适宜灌肠调配物来实现下肠道的局部施加。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，可将所提供的医药上可接受的组合物调配于含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组份的适宜软膏中。用于局部投与本发明化合物的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石蜡、白软石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一选择为，可将所提供的医药上可接受的组合物调配于含有悬浮或溶解于一或多种医药上可接受的载剂中的活性组份的适宜洗剂或乳膏中。适宜载剂包括(但不限于)矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼睛使用，可将所提供的医药上可接受的组合物调配为等渗、pH经调整的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选调配为等渗、pH经调整的无菌盐水中的溶液，其含有或不含防腐剂(例如氯苄烷铵)。另一选择为，对于眼睛使用，可将医药上可接受的组合物调配于软膏(例如石蜡)中。
还可通过经鼻气溶胶或吸入来投与医药上可接受的组合物。根据医药调配领域熟知的技术来制备所述组合物且可采用苯甲醇或其它适宜防腐剂、吸收促进剂(用于增强生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂将其制备为盐水溶液。
最优选地，本发明的医药上可接受的组合物经调配用于经口投与。所述调配物可与食物一起或不一起投与。在一些实施例中，本发明的医药上可接受的组合物不与食物一起投与。在其它实施例中，本发明的医药上可接受的组合物与食物一起投与。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量应根据所治疗主体、特定投与模式而改变。优选地，所提供组合物应经调配以使可向接受所述组合物的患者投与0.01-100mg/kg体重/天抑制剂的剂量。
还应了解，用于任一特定患者的具体剂量和治疗方案可取决于多种因素，包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投与时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量还取决于组合物中的特定化合物。
化合物和医药上可接受的组合物的使用
本文所述化合物和组合物通常可用于抑制一或多种酶的激酶活性。
由本文所述化合物和组合物抑制且本文所述方法可用于对抗其的激酶的实例包括激酶的白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的那些，其成员包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-4或其突变体。李(Li)等人，“IRAK-4：IRAK家族具有IRAK激酶性质的颖成员(IRAK-4:A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase),”美国国家科学院院刊(PNAS)2002,99(8),5567-5572,弗兰纳里(Flannery)等人，“白介素-1受体相关激酶：先天性免疫信号传导的关键调控剂(The interleukin-1receptor-associated kinases:Critical regulators of innate immune signaling)”生物化学医药(Biochem Pharm)2010,80(12),1981-1991，其全部内容以引用方式并入。
可在活体外、活体内或细胞株中分析本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的抑制剂的化合物的活性。活体外分析包括测定磷酸化活性和/或随后功能性结果或活化IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的ATPase活性的抑制的分析。交替活体外分析定量抑制剂结合到IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4的能力。抑制剂结合可通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/IRAK-1、抑制剂/IRAK-2或抑制剂/IRAK-4复合物并测定所结合放射性标记的量来测量。或者，抑制剂结合可通过运行竞争试验测定，其中将新抑制剂与结合到已知放射性配体的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4一起培育。可用于分析IRAK-4抑制剂的代表性活体外和活体内分析包括描述并揭示于以下中的那些：例如金姆(Kim)等人，“IRAK4激酶活性在类铎样受体介导的先天性免疫中的关键作用(A critical role for IRAK4kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity)”,实验医学杂志2007 204(5),1025-1036；列巴肯(Lebakken)等人，“用于表征激酶抑制剂的基于荧光寿命的结合分析(A Fluorescence Lifetime Based Binding Assay to Characterize Kinase Inhibitors)”,生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen.)2007,12(6),828-841；马斯凯拉(Maschera)等人，“酶促无活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB),”生物化学杂志1999,339,227-231；宋(Song)等人，“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在控制人类细胞中的发炎细胞因子的表达中是多余的(The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase(IRAK)-1and 4are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells),”分子免疫学(Mol.Immunol.)2009,46,1458-1466，其每一者的全部内容都以引用方式并入本文中。分析本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件描述于下文实例中。
IRAK家族的最优选表征的成员是丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK-4。IRAK-4参与信号传导类铎样受体(TLR)和类铎/IL-1受体(TIR)的先天免疫反应。
先天性免疫经由通过TLR识别病原体相关分子模式来检测病原体，此随后与适应性免疫反应相关联。TLR识别微生物和内源分子的保守结构。识别细菌和真菌组份的TLR位于细胞表面上，而识别病毒或微生物核酸的TLR位于细胞内膜(例如胞内体和吞噬体)。细胞表面TLR可由小分子和抗体靶向，而细胞内TLR需要利用寡核苷酸靶向。
TLR通过上调多个靶细胞中的炎症基因的表达介导先天免疫反应。参见(例如)森(Sen)等人，“双链RNA的转录信号传导：TLR3的作用(Transcriptional signaling by double-stranded RNA:role of TLR3),”细胞因子和生长因子综述(Cytokine&Growth Factor Rev.)2005,16,1-14，其全部内容以引用方式并入。尽管TLR介导的炎症反应对于先天免疫性和针对感染的宿主防御是至关重要的，但未控制的炎症对宿主有害，从而导致败血症和慢性炎症性疾病(例如慢性关节炎)、动脉粥样硬化、多发性硬化、癌症、自体免疫病症(例如类风湿性关节炎、狼疮、气喘、牛皮癣和炎症性肠病)。
在配体结合时，大多数TLR经由TIR结构域募集衔接体分子MyD88，从而调介MyD88依赖性路径。MyD88随后募集IRAK-4，IRAK-4负责核因子-κB(NF-κB)、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶和干扰素-调控因子级联且导致促反应细胞因子的诱导。NF-κB的活化诱导炎症细胞因子和趋化介素，例如TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8。已显示IRAK-4的激酶活性在TLR介导的免疫和炎症反应中起关键作用。IRAK4是由白介素-1受体(IL-1R)、白介素-18受体(IL-18R)、IL-33受体(IL-33R)和类铎受体(TLR)特别引发的先天免疫反应的关键介体。已显示IRAK-1和/或IRAK-4活性的灭活引起响应IL-1和TLR配体的刺激细胞因子和趋化介素的产生减少。参见(例如)皮卡尔(Picard)等人，“具有IRAK-4和MyD88缺陷的患者的临床特征和结果(Clinical features and outcome of patients with IRAK-4and MyD88deficiency)”,医药学(Medicine)(巴尔的摩(Baltimore)),2010,89(6),043-25；李,“TLR/IL-1R信号传导中的IRAK4：可能的临床应用(IRAK4in TLR/IL-1R signaling:Possible clinical applications)”,欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunology)2008,38:614-618；科恩(Cohen)等人，“用于研发消炎药物的靶向蛋白激酶(Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs)”,细胞生物学的新观点(Curr.Opin.Cell Bio.)2009,21:317-324；弗兰纳里等人，“白介素-1受体相关激酶：先天性免疫信号传导的关键调控剂”，生物化学医药2010,80(12),1981-1991；高替帕蒂(Gottipati)等人，“IRAK1：先天性免疫的关键信号传导介体(IRAK1:A critical signaling mediator of innate immunity),”细胞信号传导(Cellular Signaling)2008,20,269-276；金姆等人，“IRAK4激酶活性在类铎样受体介导的先天性免疫中的关键作用”,实验医学杂志2007204(5),1025-1036；科兹扎克-霍布罗(Koziczak-Holbro)等人，“IRAK-4激酶活性为白介素-1(IL-1)受体和类铎样受体7介导的信号传导和基因表达所需(IRAK-4Kinase Activity Is Required for Interleukin-1(IL-1)Receptor-and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling and Gene Expression)”，生物化学杂志2007,282(18),13552-13560；库博-穆雷(Kubo-Murai)等人，“IRAK-1的IRAK-4依赖性降解是TLR介导的NF-κB活化的负反馈信号(IRAK-4-dependent Degradation of IRAK-1is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κB Activation)”，生物化学杂志2008,143,295-302；马斯凯拉等人，“酶促非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB”，生物化学杂志1999,339,227-231；林(Lin)等人，“TLR/IL-1R信号传导中的MyD88-IRAK4-IRAK2复合物中的螺旋组件(Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2complex in TLR/IL-1R signalling)”，自然(Nature)2010,465(17),885-891；铃木(Suzuki)等人，“IRAK-4作为先天免疫性中的中心TIR信号传导介体(IRAK-4as the central TIR signaling mediator in innate immunity)”，免疫学趋势(TRENDS in Immunol.)2002,23(10),503-506；铃木等人，“白介素-1和类铎样受体信号传导在缺乏IRAK-4的小鼠中的严重损伤(Severe impairment of interleukin-1and Toll-like receptor signalling in mice lacking IRAK-4)”，自然2002,416,750-754；斯旺特克(Swantek)等人，“IL-1受体相关激酶调节对宿主内毒素的反应性(IL-1Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness to Endotoxin)”，免疫学杂志(J.Tmmunol.)2000,164,4301-4306；轩尼诗E.(Hennessy,E.)等人，“靶向类铎样受体：新兴疗法？(Targeting Toll-like receptors:emerging therapeutics？)”自然综述(Nature Reviews),第9卷，第293-307页(2010)；迪那雷罗C.(Dinarello,C.)“白介素-18和发炎性疾病的发病机制(Interleukin-18and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases)”，肾病学研讨会(Seminars in Nephrology),第27卷，第1期，第98-114页(2007)，其每一者的全部内容以引用方式并入本文中。事实上，表达催化无活性突变体IRAK-4蛋白质的基因敲除小鼠完全抵抗败血性休克且显示受损的IL-1活性。此外，这些小鼠在关节炎模型中对关节炎和骨炎/破坏具有抗性，此表明可靶向IRAK-4以治疗慢性发炎。此外，尽管IRAK-4似乎对于儿童针对一些化脓性细菌的免疫性至关重要，但如通过其中缺乏IRAK-4活性的14岁以上患者不展现侵袭性感染的一个研究所证实，已显示其在成人中对大部分感染的保护性免疫中起多余作用。科恩等人，“用于研发消炎药物的靶向蛋白激酶”，细胞生物学的新观点2009,21:317-324；顾(Ku)等人，“IRAK-4缺乏儿童中的细菌感染的选择性倾向：否则IRAK-4依赖性TLR在保护性免疫中多余(Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children:IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity),”实验医学杂志2007,204(10),2407-2422；皮卡尔等人，“遗传性人类IRAK-4缺乏：一种更新(Inherited human IRAK-4deficiency:an update,”免疫学研究(Immunol.Res.)2007,38,347-352；宋等人，“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在控制人类细胞中的发炎细胞因子的表达中是多余的,”分子免疫学2009,46,1458-1466；罗科兹L.(Rokosz,L.)等人，“作为用于慢性炎症性和免疫疾病的药物的激酶抑制剂：进展和挑战(Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory and immunological diseases:progress and challenges),”治疗靶标的专家意见(Expert Opinions on Therapeutic Targets),12(7),第883-903页(2008)；吉尔林A.(Gearing,A.)“用于药物研发的靶向类铎样受体：商业方法的概述(Targeting Toll-like receptors for drug development:a summary of commercial approaches),”免疫学和细胞生物学(Immunology and Cell Biology),85,第490-494页(2007)；迪那雷罗C.“IL-1：发现、争议和未来方向(IL-1:Discoveries,controversies and future directions),”欧洲免疫学杂志(European Journal of Immunology),40,第595-653页(2010)，其每一者的全部内容以引用方式并入本文中。由于TLR活化触发IRAK-4激酶活性，IRAK-4抑制呈递用于治疗无数疾病中的炎症的潜在病因的有吸引力的靶标。
代表性IRAK-4抑制剂包括描述并揭示于以下中的那些：例如巴克利(Buckley)等人，生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008,18,3211-3214；巴克利等人，生物有机化学与医药化学通讯2008,18,3291-3295；巴克利等人，生物有机化学与医药化学通讯2008,18,3656-3660；鲍尔斯(Powers)等人，“白介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现和初始SAR(Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1receptor-associated kinase-4),”生物有机化学与医药化学通讯2006,16,2842-2845；王(Wng)等人，“用于炎症的IRAK-4抑制剂(IRAK-4Inhibitors for Inflammation),”医药化学当前论题(Curr.Topics in Med.Chem.)2009,9,724-737，其每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
如本文所用，术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可在已发生一或多种症状后投与治疗。在其它实施例中，可在不存在症状下投与治疗。举例来说，可在症状发作前(例如，根据症状的历史和/或鉴于遗传或其它易感性因素)向易感个别投与治疗。在已解决症状后也可继续治疗以(例如)阻止或延迟其复发。
所提供化合物是IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多者的抑制剂且因此可用于治疗一或多种与IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多者的活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供治疗IRAK-1介导的、IRAK-2介导的和/或IRAK-4介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其医药上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，术语“IRAK-1介导的”、“IRAK-2介导的”和/或“IRAK-4介导的”病症、疾病和/或病况如本文所用意指已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者起作用的任何疾病或其它有害病况。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况是癌症、神经变性病症、病毒疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病症、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或CNS病症。
根据本发明方法可治疗的疾病和病况包括(但不限于)患者的癌症(参见(例如)恩戈V.(Ngo,V.)等人，“人类淋巴瘤中的致癌活性MYD88突变(Oncogenically active MYD88mutations in human lymphoma)”，自然，第000卷，第1-7页(2010)；拉斯特J.(Lust,J.)等人，“通过靶向白介素1β诱发的白介素6产生和骨髓瘤增生性组份诱发具有郁积型惰性多发性骨髓瘤的患者中的慢性疾病状态(Induction of a Chronic Disease State in patients With Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by Targeting Interleukin 1β-Induced Interleukin 6Production and the Myeloma Proliferative Component)”，梅奥诊所学报(Mayo Clinic Proceedings),84(2),第114-122页(2009))、糖尿病、心血管疾病、病毒疾病、自体免疫疾病(例如狼疮(参见(例如)迪那雷罗C.“白介素-18和发炎性疾病的发病机制”，肾病学研讨会，第27卷，第1期，第98-114页(2007)；科恩等人，“用于研发消炎药的靶向蛋白激酶”，细胞生物学新观点2009,21:317-324)和类风湿性关节炎(参见(例如)盖伊尔M.(Geyer,M.)等人，“抗白介素-1疗法在风湿性疾病中的实际状态(Actual status of antiinterleukin-1therapies in rheumatic diseases)”，风湿病学当前观点(Current Opinion in Rheumatology),22，第246-251页(2010))、自体炎症综合症(参见(例如)霍夫曼H.(Hoffman,H.)等人，“利纳西普(白介素-1陷阱)在具有隐热蛋白相关周期性综合症的患者中的功效和安全性(Efficacy and Safety of Rilonacept(Interleukin-1Trap)in Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes)”，关节炎与风湿病(Arthritis&Rheumatism),第58卷，第8期，第2443-2452页(2008))、动脉粥样硬化、牛皮癣、过敏性病症、炎症性肠病(参见(例如)卡里奥E.(Cario,E.)“类铎样受体对炎症性肠病的治疗性影响：一把多刃剑(Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Inflammatory Bowel Diseases:A Multiple-edged Sword)”，炎症性肠病(Inflamm.Bowel Dis.)，14,第411-421页(2008))、炎症(参见(例如)迪那雷罗C.“白介素1和白介素18作为炎症和衰老过程的介体(Interleukin 1and interleukin 18as mediators of inflammation and the aging process)”，美国临床营养学杂志(The American Journal of Clinical Nutrition)，83,第447S-455S页(2006))、急性和慢性痛风和痛风性关节炎(参见(例如)特克尔陶布R.(Terkeltaub，R.)“痛风的进展：新治疗策略和选择(Update on gout:new therapeutic strategies and options)”，自然，第6卷，第30-38页(2010)；韦弗A.(Weaver,A.)“痛风的流行病学(Epidemiology of gout)”，克利夫兰临床医学杂志(Cleveland Clinic Journal of Medicine)，第75卷，增刊5，第S9-S12页(2008)；达尔贝思N.(Dalbeth,N.)等人，“高尿酸血症和痛风：目前先进技术和未来前景(Hyperuricaemia and gout:state of the art and future perspectives)”，风湿性疾病年报(Annals of Rheumatic Diseases)，69，第1738-1743页(2010)；马蒂农F.(Martinon,F.)等人，“痛风相关尿酸晶体活化NALP3炎性体(Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3inflammasome)”，自然，第440卷，第237-241页(2006)；索A.(So,A.)等人，“急性痛风中通过阿那白滞素进行IL-1抑制的前导性研究(A pilot study of IL-1inhibition by anakinra in acute gout)”，关节炎研究与疗法(Arthritis Research&Therapy)，第9卷，第2期，第1-6页(2007)；特克尔陶布R.等人，“白介素1抑制剂利纳西普在治疗慢性痛风性关节炎中：安慰剂对照、单序交叉、非随机、单盲前导性研究的结果(The interleukin 1inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis:results of a placebo-controlled,monosequence crossover,non-randomised,single-blind pilot study)”，风湿性疾病年报，68，第1613-1617页(2009)；托列斯R.(Torres，R.)等人，“痛觉过敏、滑膜炎和炎症的多种生物标记在痛风性关节炎的新颖动物模型中通过白介素1抑制而受到阻抑(Hyperalgesia,synovitis and multiple biomarkers of inflammation are suppressed by interleukin 1inhibition in a novel animal model of gouty arthritis)”，风湿性疾病年报，68，第1602-1608页(2009))、神经病症、代谢综合症(参见(例如)特罗赛德M.(Troseid,Μ.)“白介素-18在代谢综合症中的作用(The role of interleukin-18in the metabolic syndrome)”，心血管糖尿病学(Cardiovascular Diabetology)，9:11，第1-8页(2010))、免疫缺陷病症(例如AIDS和HIV)(参见(例如)扬内洛A.(Iannello,A.)等人，“白介素-18在AIDS的发展和发病机制中的作用(Role of Interleukin-18in the Development and Pathogenesis of AIDS)”，AIDS综述(AIDS Reviews)，11，第115-125页(2009))、破坏性骨病(参见(例如)轩尼诗E.等人，“靶向类铎样受体：新兴疗法？”自然综述，第9卷，第293-307页(2010))、骨关节炎、增生性病症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症( Macroglobulinemia)(参见(例如)特仑(Treon)等人，“全基因组测序揭示广泛表达的突变(MYD88L265P)在瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症中具有致癌活性(Whole genome sequencing reveals a widely expressed mutation(MYD88L265P)with oncogenic activity in Macroglobulinemia)”第53届ASH年会(53rd ASH Annual Meeting)；许(Xu)等人，“通过全基因组测序揭示的MYD88中的体细胞变异体(L256P)将淋巴浆细胞淋巴瘤与边缘区淋巴瘤区分(A somatic variant in MYD88(L256P)revealed by whole genome sequencing differentiates lymphoplasmacytic lymphoma from marginal zone lymphomas)”第53届ASH年会；杨(Yang)等人，“MYD88路径信号传导的破坏导致组成型IRAK1、NK-kB和JAK/STAT信号传导缺失并且诱发瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症中表达MYD88L265P突变的细胞的细胞凋亡(Disruption of MYD88pathway signaling leads to loss of constitutive IRAK1,NK-kB and JAK/STAT signaling and induces apoptosis of cells expressing the MYD88L265P mutation in Macroglobulinemia)”第53届ASH年会；入山(Iriyama)等人，“CD79B、CARD11、MYD88和EZH2基因的遗传突变在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的临床重要性(Clinical significance of genetic mutations of CD79B,CARD11,MYD88,and EZH2genes in diffuse large B-cell lymphoma patients)”第53届ASH年会)；传染病、与细胞死亡相关的病况、涉及T细胞活化的病理性免疫病况和CNS病症。在一个实施例中，用本发明化合物和医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗人类患者，其中所述化合物是以可测量地抑制仅IRAK-1、仅IRAK-2、仅IRAK-4和/或IRAK1和IRAK4激酶活性的量存在。
本发明化合物可用于治疗增生性疾病，其选自良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃肿瘤癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰脏癌、肺癌、阴道癌、子宫颈癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)、头颈肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、赘瘤形成、上皮特征的赘瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏和非霍奇金氏(Hodgkins and Non-Hodgkins)淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动的病症、MyD88驱动的病症、郁积型惰性多发性骨髓瘤或恶性血液病(包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的增生性疾病是MyD88驱动的病症。在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的MyD88驱动的病症是选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的增生性疾病是IL-1驱动的病症。在一些实施例中，IL-1驱动的病症是郁积型惰性多发性骨髓瘤。
本发明化合物可用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病，从而减小(例如)组织损害、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展。本发明适用的炎症性或阻塞性气道疾病包括任何类型或成因的气喘，包括固有(非过敏性)气喘和固有(过敏性)气喘、轻度气喘、中度气喘、严重气喘、支气管炎气喘、锻炼诱导的气喘、职业性气喘和细菌感染后诱导的气喘。气喘的治疗还可理解为涵盖治疗(例如)呈现喘息症状且已诊断或可诊断为“喘息幼儿”(其是已确立的主要医学关注的患者类别并且现在通常识别为初期或早期哮喘患者)的小于4或5岁的个体。
本发明化合物可用于治疗异种免疫疾病。所述异种免疫疾病的实例包括(但不限于)移植物抗宿主病、移植、输注、过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏症、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。
气喘治疗的预防功效可由症状性发作(例如，急性气喘或支气管收缩发作)的频率或严重程度降低、肺功能改良或气道超敏反应性改良来证明。其可由对其它症状性疗法(例如，用于或打算在发生症状侵袭时限制或中止所述症状侵袭的疗法，例如抗炎症或支气管扩张)的需求减少来进一步证明。对气喘的预防性益处在易于“晨间肺功能下降(morning dipping)”的个体中尤为明显。“晨间肺功能下降”是公认的气喘综合症，常见于大多数气喘患者并且其特征为(例如)在上午约4到6点之间(即，通常大体上远离任何先前投与的症状性气喘疗法的时间)出现气喘发作。
本发明化合物可用于本发明适用的其它炎症性或阻塞性气道疾病和病况，并且其包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)(包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难)、肺气肿以及由其它药物疗法(具体来说，其它吸入药物疗法)所致的气道超敏反应加剧。本发明还适用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎症性或阻塞性气道疾病包括任何类型或成因的尘肺病(一种炎症性、通常职业性的肺病，无论慢性或急性都常常伴有气道阻塞且由反复吸入粉尘而引发)，包括(例如)铝尘肺、炭尘肺、石棉尘肺、石末尘肺、毛发尘肺、铁尘肺、硅尘肺、烟草尘肺和棉尘肺。
本发明化合物关于其抗炎症性活性、具体来说关于嗜伊红细胞活性的抑制还可用于治疗嗜伊红细胞相关病症，例如嗜酸性粒细胞增多症，具体来说气道的嗜伊红细胞相关病症(例如，涉及肺组织的病态嗜伊红细胞性浸润)，包括嗜伊红细胞过多(这是因为其影响气道和/或肺)；以及(例如)由以下病症引起或伴随以下病症的气道的嗜伊红细胞相关病症：吕弗勒氏综合症(Loffler's syndrome)、嗜伊红细胞性肺炎、寄生性(具体来说后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉菌病、结节性多动脉炎(包括丘格-斯特劳斯综合症(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物-反应引发的侵袭气道的嗜伊红细胞相关病症。
本发明化合物还可用于治疗皮肤的炎症性或过敏性病况，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮症、白斑病、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、后天性水疱性表皮松解症、寻常痤疮和皮肤的其它炎症性或过敏性病况。
本发明化合物还可用于治疗其它疾病或病况(例如具有炎症性组份的疾病或病况)，例如，治疗眼睛的疾病和病况(例如眼部过敏、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎)、侵袭鼻子的疾病(包括过敏性鼻炎)和涉及自体免疫反应或具有自体免疫组份或病因的炎症性疾病，包括自体免疫血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮症、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文斯-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))、刺激性肠综合症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌性眼病、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、薛格连氏综合症(Sjogren’s syndrome)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合症、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球性肾炎(具有和无肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小病变肾病变)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位症、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心脏肥大、肌萎缩、异化病症(catabolic disorder)、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝切特氏病(Behcet’s disease)、色素失调症、柏哲德氏病(Paget’s disease)、胰脏炎、遗传性周期性发热综合症、气喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、严重、支气管炎和锻炼诱导的气喘)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜酸性粒细胞增多症、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱导的疾病、COPD(损害、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少)、肺病、囊性纤维化、酸诱导的肺损伤、肺高血压、多神经病变、白内障、肌肉炎症结合全身性硬化、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪森氏病(Addison’s disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、气喘、过敏、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥、结肠炎、结膜炎、克隆氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨-舒二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病变、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis,pneumonia)、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、眼色素层炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的炎症性疾病是皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤的炎症性疾病是选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮症、白斑病、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、后天性水疱性表皮松解症和皮肤的其它炎症性或过敏性病况。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗炎症性疾病的是选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期性综合症(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的炎症性疾病是TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病是选自全身性红斑狼疮、多发性硬化和炎症性肠病(包括克隆氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的炎症性疾病是选自薛格连氏综合症、过敏性病症、骨关节炎、眼病(例如眼部过敏、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎)和侵袭鼻子的疾病(例如过敏性鼻炎)。
可根据本发明方法治疗的心血管疾病包括(但不限于)再狭窄、心脏肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、充血性心力衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、短暂缺血、周边动脉阻塞性病症、肺栓塞和深静脉血栓形成。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的神经变性疾病包括(但不限于)阿兹海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性、低氧、癫痫、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖症、器官移植和移植物抗宿主病引起的神经变性疾病。
IRAK4功能的损失在阿兹海默氏病的活体内鼠类模型中引起Aβ含量降低且与老龄小鼠中的降低的小胶质细胞胶质化和星形胶质化相关。从成年小鼠脑中分离的小神经胶质细胞的分析揭示与小神经胶质表型的变化相关的基因表达的改变模式，所述小神经胶质表型的变化与管控小神经胶质细胞表型的IRF转录因子相关。此外，IRAK4功能的损失还促进类淀粉清除机制，包括胰岛素降解酶的升高表达。最后，阻断IRAK功能恢复嗅觉行为(卡梅伦(Cameron)等人“白介素受体相关激酶4信号传导的缺失在阿兹海默氏病的小鼠模型中阻抑淀粉状蛋白病变并且改变小神经胶质表型(Loss of Interleukin Receptor-Associated Kinase 4Signaling Suppresses Amyloid Pathology and Alters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease)”神经科学杂志(Journal of Neuroscience)(2012)32(43),15112-15123。
在一些实施例中，本发明提供治疗、预防阿兹海默氏病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物或其医药上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供治疗发生通常与移植有关的疾病或病况的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病况是选自器官移植、器官移植排斥和移植物抗宿主病。
在一些实施例中，本发明提供治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病是选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症和肥胖症。
在一些实施例中，本发明提供治疗病毒疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染是HIV感染。
此外，本发明提供根据本文定义的化合物或其医药上可接受的盐或水合物或溶剂合物的用途，其用于制备用于治疗增生性疾病、炎症性疾病、阻塞性呼吸性疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经变性疾病、病毒疾病或发生通常与移植有关的病症的药剂。
组合疗法
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常投与以治疗所述病况的额外治疗剂可与本发明的化合物和组合物组合投与。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病况”。
在某些实施例中，所提供组合或其组合物与另一治疗剂组合投与。
还可与本发明组合组合的药剂的实例包括(但不限于)：用于阿兹海默氏病的治疗剂，例如和用于HIV的治疗剂，例如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森病(Parkinson’s Disease)的治疗剂，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，例如β干扰素(例如，和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于气喘的治疗剂，例如沙丁胺醇(albuterol)和用于治疗精神分裂症的药剂，例如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎症剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节和免疫阻抑性药剂，例如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森病药；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀类药物(statin)；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒药；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病药和生长因子；延长或改良药物代谢动力学的药剂，例如细胞色素P450抑制剂(即，代谢破坏抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)和用于治疗免疫缺陷病症的药剂，例如γ-球蛋白。
在某些实施例中，本发明的组合疗法或其医药上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与。
那些额外药剂可与所提供组合疗法分开投与作为多个剂量方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，其在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多个剂量方案的一部分投与，那么那么两种活性剂可以同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination、combined)”和相关术语是指根据本发明治疗剂的同时或依序投与。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂以单独单位剂型或以单一单位剂型一起同时或依序投与。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常投与的量。优选地，本文所揭示组合物中额外治疗剂的量将在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中所正常存在量的约50％到100％的范围内。
在一个实施例中，本发明提供包含式I化合物和一或多种额外治疗剂的组合物。所述治疗剂可与式I化合物一起投与，或可在式I化合物投与之前或之后投与。在下文中进一步详细描述适宜治疗剂。在某些实施例中，式I化合物可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5、小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。在其它实施例中，式I化合物可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5、小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。
在另一实施例中，本发明提供通过向有需要的患者投与式I化合物和一或多种额外治疗剂来治疗炎症性疾病、病症或病况的方法。所述额外治疗剂可为小分子或重组生物试剂且包括(例如)乙酰胺酚(acetaminophen)、非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞来昔布(celecoxib))、秋水仙碱(colchicine)皮质类固醇(例如普赖松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙、氢化可的松(hydrocortisone)等)、丙磺舒(probenecid)、别嘌呤醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗疟疾药(例如羟基氯喹(hydroxychloroquine)和氯喹(chloroquine))、氨甲蝶呤(methotrexate)金盐(例如硫代葡萄糖金硫代苹果酸金和金诺芬(auranofin))、D-青霉胺(D-penicillamine)(或)、硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥(chlorambucil)环孢素来氟米特(leflunomide)和“抗TNF”药剂(例如依那西普(etanercept)英夫利昔单抗(infliximab)戈利木单抗(golimumab)赛妥珠单抗(certolizumab pegol)和阿达木单抗(adalimumab))、“抗IL-1”药剂(例如阿那白滞素(anakinra)和利纳西普(rilonacept))、卡那奴单抗(canakinumab)抗Jak抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib))、抗体(例如利妥昔单抗(rituximab))、“抗T细胞”药剂(例如阿巴西普(abatacept))、“抗IL-6”药剂(例如托珠单抗(tocilizumab))、双氯芬酸(diclofenac)、可的松(cortisone)、玻尿酸(或)、单克隆抗体(例如他尼珠单抗(tanezumab))、抗凝剂(例如肝素(或)和华法林(warfarin))、止泻药(例如地芬诺酯(diphenoxylate)和洛哌丁胺(loperamide))、胆汁酸结合剂(例如消胆胺)、阿洛司琼(alosetron)鲁比前列酮(lubiprostone)轻泻剂(例如镁乳(Milk of Magnesia)、聚乙二醇和)、抗胆碱药或镇痉药(例如双环维林(dicyclomine))、β-2激动剂(例如沙丁胺醇(albuterol)(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇奥西那林(metaproterenol)乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)硫酸特布他林(terbutaline sulfate)昔萘酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)和福莫特罗(formoterol))、抗胆碱药(例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)和噻托铵(tiotropium))、吸入皮质类固醇(例如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(和)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)莫米松(mometasone)布地奈德(budesonide)和氟尼缩松(flunisolide))、色甘酸钠(cromolyn sodium)甲基黄嘌呤(例如茶碱(theophylline)和胺茶碱)、IgE抗体(例如奥马珠单抗(omalizumab))、核苷逆转录酶抑制剂(例如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定去羟肌苷(didanosine)恩曲他滨(emtricitabine)拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定(stavudine)和扎昔他宾(zalcitabine))、非核苷逆转录酶抑制剂(例如地拉韦定(delavirdine)依法韦伦(efavirenz)奈韦拉平(nevairapine)和依曲韦林(etravirine))、核苷酸逆转录酶抑制剂(例如泰诺福韦(tenofovir))、蛋白酶抑制剂(例如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦(atazanavir)地瑞纳韦(darunavir)福沙那韦(fosamprenavir)茚地那韦(indinavir)洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦奈非那韦(nelfinavir)利托那韦沙奎那韦(saquinavir)(或)和替拉那韦(tipranavir))、进入抑制剂(例如恩夫韦肽(enfuvirtide)和马拉维诺(maraviroc))、整合酶抑制剂(例如雷特格韦(raltegravir)多柔比星(doxorubicin)长春新碱(vincristine)硼替佐米(bortezomib)和地塞米松(dexamethasone)与雷利度胺的组合)或其任一组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗痛风的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布)、秋水仙碱皮质类固醇(例如普赖松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等)、丙磺舒、别嘌呤醇和非布司他
在另一实施例中，本发明提供治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布)、皮质类固醇(例如普赖松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等)、柳氮磺胺吡啶抗疟疾药(例如羟基氯喹和氯喹)、氨甲蝶呤金盐(例如硫代葡萄糖金硫代苹果酸金和金诺芬)、D-青霉胺(或)、硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢素来氟米特和“抗TNF”药剂(例如依那西普英夫利昔单抗戈利木单抗赛妥珠单抗和阿达木单抗)、“抗IL-1”药剂(例如阿那白滞素和利纳西普)、抗体(例如利妥昔单抗)、“抗T细胞”药剂(例如阿巴西普)和“抗IL-6”药剂(例如托珠单抗)。
在一些实施例中，本发明提供治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺酚、非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布)、双氯芬酸、可的松、玻尿酸(或)和单克隆抗体(例如他尼珠单抗)。
在一些实施例中，本发明提供治疗狼疮的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺酚、非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布)、皮质类固醇(例如普赖松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等)、抗疟疾药(例如羟基氯喹和氯喹)、环磷酰胺氨甲蝶呤硫唑嘌呤和抗凝剂(例如肝素(或)和华法林)。
在一些实施例中，本发明提供治疗炎症性肠病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止泻药(例如地芬诺酯和洛哌丁胺)、胆汁酸结合剂(例如消胆胺)、阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂(例如镁乳、聚乙二醇和)和抗胆碱药或镇痉药(例如双环维林)、抗TNF疗法、类固醇和抗生素(例如甲硝唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin))。
在一些实施例中，本发明提供治疗气喘的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2激动剂(例如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇奥西那林乙酸吡布特罗硫酸特布他林昔萘酸沙美特罗和福莫特罗)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵和噻托铵)、吸入皮质类固醇(例如普赖松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德莫米松布地奈德氟尼缩松和)、色甘酸钠甲基黄嘌呤(例如茶碱和胺茶碱)和IgE抗体(例如奥马珠单抗)。
在一些实施例中，本发明提供治疗COPD的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2激动剂(例如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇奥西那林乙酸吡布特罗硫酸特布他林昔萘酸沙美特罗和福莫特罗)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵和噻托铵)、甲基黄嘌呤(例如茶碱和胺茶碱)、吸入皮质类固醇(例如普赖松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德莫米松布地奈德氟尼缩松和)。
在一些实施例中，本发明提供治疗HIV的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂(例如齐多夫定阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定去羟肌苷恩曲他滨拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定和扎昔他宾)、非核苷逆转录酶抑制剂(例如地拉韦定依法韦伦奈韦拉平和依曲韦林)、核苷酸逆转录酶抑制剂(例如泰诺福韦)、蛋白酶抑制剂(例如安普那韦阿扎那韦地瑞纳韦福沙那韦茚地那韦洛匹那韦和利托那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦(或)和替拉那韦)、进入抑制剂(例如恩夫韦肽和马拉维诺)、整合酶抑制剂(例如雷特格韦)和其组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗恶性血液病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺多柔比星长春新碱普赖松、刺猬信号传导抑制剂(hedgehog signaling inhibitor)、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗实体肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺多柔比星长春新碱普赖松、刺猬信号传导抑制剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗恶性血液病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，恶性血液病是DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定义导致弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导的活化的诱发因素(Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012),于7月17日在线发表，并且其全部内容以引用方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺多柔比星长春新碱普赖松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米和地塞米松刺猬信号传导抑制剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂与雷利度胺的组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：苯丁酸氮芥环磷酰胺氟达拉滨(fludarabine)克拉屈滨(cladribine)利妥昔单抗刺猬信号传导抑制剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，本发明提供治疗阿兹海默氏病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：多奈哌齐(donepezil)利凡斯的明(rivastigmine)加兰他敏(galantamine)他克林(tacrine)和美金刚(memantine)
在另一实施例中，本发明提供治疗器官移植排斥或移植物对宿主疾病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病是选自炎症性肠病、关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、血管炎、特发性血小板减少紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still’s disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、奥德甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves’disease)、自体免疫甲状腺炎、薛格连氏综合症、多发性硬化、全身性硬化、神经莱姆病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利综合症(Guillain-Barre syndrome)、急性弥漫性脑脊髓炎、艾迪森氏病、斜视性眼阵挛-肌阵挛综合症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、再生障碍性贫血、自体免疫肝炎、自体免疫胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古德巴斯德氏综合症(Goodpasture’s syndrome)、特发性血小板减少紫癜、视神经炎、硬皮症、原发性胆汁性硬化、赖特氏综合症(Reiter’s syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎、温抗体型自体免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、全身脱毛、贝切特氏病、慢性疲劳、自主神经障碍、膜性肾小球性肾病变、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮症、外阴痛、过度增生性疾病、移植器官或组织排斥、获得性免疫缺陷综合症(AIDS，还称作HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、转输、过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏症、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、气喘、阑尾炎、异位性皮炎、气喘、过敏、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥、结肠炎、结膜炎、克隆氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨-舒二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病变、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis,pneumonia)、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、眼色素层炎、阴道炎、血管炎、或外阴炎、B细胞增生性病症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(还称作浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病)、乳癌、前列腺癌或肥大细胞癌(例如，肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰脏癌、骨和关节疾病(包括(但不限于)类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和赖特氏疾病)、贝切特氏病、薛格连氏综合症、全身性硬化、骨质疏松症、骨、骨转移)、血栓栓塞性病症(例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、短暂缺血、周边动脉阻塞性病症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、炎症性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰脏炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克隆氏病、刺激性肠综合症、溃疡性结肠炎、薛格连氏疾病、组织移植物排斥、移植器官超急性排斥、气喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫性多腺疾病(还称作自体免疫性多腺综合症)、自体免疫脱发、恶性贫血、肾小球性肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮症、血管炎、自体免疫溶血和血小板减少状态、古德巴斯德氏综合症、动脉粥样硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病、阿兹海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少紫癜、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、变性关节疾病、白斑病、自体免疫垂体功能减退、格林-巴利综合症、贝切特氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性炎症反应(例如急性呼吸窘迫综合症和缺血/再灌注损伤)和格雷夫氏病。
在一些实施例中，本发明提供治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和Bcl-2抑制剂，其中所述疾病是炎症性病症、自体免疫病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，所述病症是增生性病症、狼疮或狼疮性肾炎。在一些实施例中，增生性病症是慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨髓发育不良综合症、淋巴瘤、血液肿瘤或实体肿瘤。
在另一实施例中，本发明提供治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病是选自癌症、神经变性病症、血管生成病症、病毒疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病症、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病是选自良性或恶性肿瘤、脑、肾(例如，肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰脏、肺、阴道、子宫内膜、子宫颈、睾丸、生殖泌尿道、食管、喉、皮肤、骨或甲状腺癌或实体肿瘤、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)或头颈肿瘤、表皮增生过度、牛皮癣、前列腺增生、赘瘤形成、上皮特征的赘瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包括(例如)非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(还称作霍奇金氏病或霍奇金氏疾病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤或白血病、包括考登综合症(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳综合症(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病或PI3K/PKB路径异常活化的疾病、任何类型或成因的气喘(包括固有(非过敏性)气喘和固有(过敏性)气喘、轻度气喘、中度气喘、严重气喘、支气管炎气喘、锻炼诱导的气喘、职业性气喘和细菌感染后诱导的气喘)、急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺病(COPD、COAD或COLD)(包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿)以及随其它药物疗法(具体来说，其它吸入药物疗法)发生的气道超敏反应加剧、任何类型或成因的支气管炎(包括(但不限于)急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎)、任何类型或成因的尘肺病(一种炎症性、通常为职业性的肺病，无论慢性或急性都常常伴有气道阻塞且由反复吸入粉尘而引发)(包括(例如)铝尘肺、炭尘肺、石棉尘肺、石末尘肺、毛发尘肺、铁尘肺、硅尘肺、烟草尘肺和棉尘肺)、吕弗勒氏综合症、嗜伊红细胞性、肺炎、寄生性(具体来说后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉菌病、结节性多动脉炎(包括丘格-斯特劳斯综合症)、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物-反应引发的侵袭气道的嗜伊红细胞-相关病症、牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮症、白斑病、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性水疱性表皮松解症、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎、侵袭鼻子的疾病(包括过敏性鼻炎)和涉及自体免疫反应或具有自体免疫组份或病因的炎症性疾病，包括自体免疫血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮症、韦格纳氏肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文斯-约翰逊综合症、特发性口炎性腹泻、自体免疫炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病、格雷夫斯氏病、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎就肾小球性肾炎(具有和肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小病变肾病变、再狭窄、心脏肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风和充血性心力衰竭、阿兹海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、和脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性和低氧引起的神经变性疾病。
根据本发明方法，化合物和组合物可使用有效治疗癌症、自体免疫病症、增生性病症、炎症性病症、神经变性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度的任何量和任何投与途径投与。所需精确量可根据个体物种、年龄和一般状况、感染严重性、特定药剂、其投与模式等随个体而变化。本发明化合物优选调配为单位剂型以便于投与和统一剂量。本文所用表达“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明化合物和组合物的总日用量可由主治医师在合理医学判断范围内决定。任一特定患者或生物体的具体有效剂量量可取决于多个因素，包括所治疗病症和病症的严重程；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的投与时间、投与途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；和医疗技术中熟知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意指动物、优选哺乳动物且最优选人类。
根据所治疗感染的严重程度而定，本发明的医药上可接受的组合物可以下列方式投与人类和其它动物：经口、经直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹膜腔内、局部(以粉剂、软膏或滴剂形式)、经颊(以经口或鼻喷雾形式)等。在某些实施例中，本发明化合物可以约0.01mg/kg到约50mg/kg且优选约1mg/kg到约25mg/kg个体体重/天的剂量量每天一或多次经口或不经肠投与以获得所需治疗效应。
用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有业内通常使用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体来说棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术使用适宜分散或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒剂和溶剂尤其是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成甘油单酸酯或甘油二酸酯的任何温和的不挥发性油。此外，在可注射制剂中可使用诸如油酸等脂肪酸。
可注射调配物可通过(例如)经由细菌截留过滤器过滤或通过纳入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为延长本发明化合物的效应，通常希望减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来完成。因此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，不经肠投与化合物的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来完成。通过在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚甘醇酸)中形成化合物的微囊基质来制备可注射储积形式。根据化合物对聚合物的比率和所用特定聚合物的性质而定，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储积可注射调配物还可通过使化合物陷获于与身体组织相容的脂质粒或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合在一起来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种医药上可接受的惰性赋形剂或载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)结合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡硬脂醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂情形下，剂型还可包含缓冲剂。
在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和医药调配领域熟知的其它包衣。其可任选地含有遮光剂且还可为任选地以延迟方式仅或优先在肠道的某一部分中释放活性成份的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。
活性化合物还可呈具有一或多种上述赋形剂的微囊封形式。可使用诸如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣等包衣和包壳来制备片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖或淀粉)混合。所述剂型还可包含除惰性稀释剂外的如同通常实践一般的额外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂(例如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，所述剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有遮光剂且还可为任选地以延迟方式仅(或优先)在肠道的某一部分中释放活性成份的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组份与医药上可接受的载剂和可能需要的任一所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也在本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有将化合物受控递送到身体的额外优点。所述剂型可通过将化合物溶于或分散于适当介质中来制备。还可使用吸收促进剂来增加所述化合物经过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施例，本发明涉及抑制生物试样中的蛋白激酶活性的方法，其包含使所述生物试样与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及抑制生物试样中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的方法，其包含使所述生物试样与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及不可逆地抑制生物试样中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的方法，其包含使所述生物试样与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所用，术语“生物试样”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
生物试样中的蛋白激酶或选自IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的蛋白激酶的活性的抑制可用于所属领域技术人员已知的多个目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物样品储存和生物分析。
本发明的另一实施例涉及抑制患者的蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及抑制患者中IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及不可逆地抑制患者中IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的由IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者介导的病症的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或其医药上可接受的组合物的步骤。所述病症详细描述于本文中。
根据待治疗的特定病况或疾病而定，本发明组合物中也可存于通常投与以治疗所述病况的额外治疗剂。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病况”。
本发明化合物还可有利地与其它抗增生性化合物组合使用。所述抗增生性化合物包括(但不限于)芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸化合物；生物反应调节剂；抗增生性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同型异构体的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如购自康福马治疗剂公司(Conforma Therapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(temozolomide)驱动蛋白纺锤蛋白抑制剂，例如购自葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或购自孔比纳托克斯(CombinatoRx)的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；MEK抑制剂，例如购自阿莱生物制药公司(Array BioPharma)的ARRY142886、购自阿斯利康(AstraZeneca)的AZD6244、购自辉瑞(Pfizer)的PD181461和甲酰四氢叶酸(leucovorin)。如本文所用，术语“芳香酶抑制剂”是指抑制雌激素产生(例如，底物雄烯二酮和睾固酮分别转化成雌酮和雌二醇)的化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)，并且具体来说非类固醇，尤其氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(rogletimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦是以商品名AromasinTM销售。福美司坦是以商品名LentaronTM销售。法倔唑是以商品名AfemaTM销售。阿那曲唑是以商品名ArimidexTM销售。来曲唑是以商品名FemaraTM或FemarTM销售。氨鲁米特是以商品名OrimetenTM销售。包含为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明组合特别地可用于治疗激素受体阳性肿瘤(例如乳房肿瘤)。
如本文所用，术语“抗雌激素药”是指在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和盐酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬是以商品名NolvadexTM销售。盐酸雷洛昔芬是以商品名EvistaTM销售。氟维司群可以商品名FaslodexTM投与。包含为抗雌激素的化学治疗剂的本发明组合特别地可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤(例如，乳房肿瘤)。
如本文所用，术语“抗雄激素”是指任何能够抑制雄性激素的效应的物质且包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用，术语“戈那瑞林激动剂”包括(但不限于)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商品名ZoladexTM投与。
如本文所用，术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和巨分子喜树碱偶联物PNU-166148。伊立替康可以(例如)其市售形式(例如以商标CamptosarTM销售)投与。拓扑替康是以商品名HycamptinTM销售。
如本文所用，术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括(但不限于)蒽环类抗生素(anthracycline)，例如多柔比星(doxorubicin)(包括脂质粒调配物，例如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)、和鬼臼毒素(podophyllotoxine)类依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷是以商品名EtopophosTM销售。替尼泊苷是以商品名VM 26-Bristol销售。多柔比星是以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星是以商品名FarmorubicinTM销售。伊达比星是以商品名ZavedosTM销售。米托蒽醌是以商品名Novantron销售。
术语“微管活性剂”是指微管稳定、微管去稳定化合物和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，包括(但不限于)紫杉烷，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)；长春花生物碱，例如长春碱(vinblastine)或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；盘皮海绵内酯(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇是以商品名TaxolTM销售。多西他赛是以商品名TaxotereTM销售。硫酸长春碱是以商品名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱是以商品名FarmistinTM销售。
如本文所用，术语“烷基化化合物”包括(但不限于)环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺是以商品名CyclostinTM销售。异环磷酰胺是以商品名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增生活性的化合物。此包括(但不限于)辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢药物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA脱甲基化化合物(例如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、氨甲蝶呤和依达曲沙(edatrexate)和叶酸拮抗剂(例如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨是以商品名XelodaTM销售。吉西他滨是以商品名GemzarTM销售。
如本文所用，术语“铂化合物”包括(但不限于)碳铂、顺铂(cis-platin、cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。碳铂可(例如)以其市售形式(例如以商标CarboplatTM)投与。奥沙利铂可(例如)以其市售形式(例如以商标EloxatinTM)投与。
如本文所用，术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性、或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生的生长因子-受体(PDGFR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制纤维母细胞生长因子-受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外结构域的抗体的激酶活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物或ephrin B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，例如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制作为PDGFR家族的一部分的C-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/泛-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包括星孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY43-9006、苔藓抑素1(Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)；伊莫福辛(llmofosine)；RO318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂，例如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和阿达福汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达福汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(呈均-或异二聚体形式的EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或结合到EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、塔西法(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其抑制c-Met受体或靶向c-Met的细胞外结构域或结合到HGF的抗体的激酶活性的化合物，n)靶向、降低或抑制JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛-JAK)中的一或多者的激酶活性的化合物包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和鲁索替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利昔(buparlisib)、匹曲利昔(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达特利昔(dactolisib)、XL-147、XL-765和伊德拉利昔(idelalisib)；和q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)路径的信号传导效应的化合物，包括(但不限于)环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所用，术语“PI3K抑制剂”包括(但不限于)具有针对磷脂酰基肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶(包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87)的抑制活性的化合物。可用于本发明中的PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利昔、匹曲利昔、PF-4691502、BYL-719、达特利昔、XL-147、XL-765和伊德拉利昔。
如本文所用，术语“Bcl-2抑制剂”包括(但不限于)具有针对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的泛-Bcl-2抑制剂、姜黄素(curcumin)(和其类似物)、双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药公司(Infinity Pharmaceuticals)/诺华制药公司(Novartis Pharmaceuticals))、吉那森斯(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO2008118802)、纳维托克斯(navitoclax)(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng Pharmaceutical University))、奥巴克拉(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004106328)、S-001(葛罗瑞亚制药公司(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和维奈克拉(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是拟肽。
如本文所用，术语“BTK抑制剂”包括(但不限于)具有针对布鲁顿氏(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)AVL-292和依鲁替尼。
如本文所用，术语“SYK抑制剂”包括(但不限于)具有针对脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、爱思莱尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况可参见WO2008039218和WO2011090760，其全部内容以引用方式并入本文中。
SYK抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况可参见WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846，其全部内容以引用方式并入本文中。
PI3K抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况可参见WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729，其全部内容以引用方式并入本文中。
JAK抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况可参见WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514，其全部内容以引用方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括关于其活性具有另一机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制作用无关)的化合物，例如沙利度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
可用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米、双硫仑(disulfiram)、儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、嗜盐放线菌酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶的活性的化合物是(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用，术语环氧合酶抑制剂包括(但不限于)Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物(例如塞来昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib))或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，罗美昔布(lumiracoxib))。
如本文所用，术语“双膦酸化合物”包括(但不限于)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸是以商品名DidronelTM销售。氯膦酸是以商品名BonefosTM销售。替鲁膦酸是以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸是以商品名ArediaTM销售。阿仑膦酸是以商品名FosamaxTM销售。伊班膦酸是以商品名BondranatTM销售。利塞膦酸是以商品名ActonelTM销售。唑来膦酸是以商品名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司(sirolimus)依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用，术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括(但不限于)PI-88。如本文所用，术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文所用，术语“Ras致癌同型异构体抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法呢基(farnesyl)转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如特罗美叮(telomestatin)。
如本文所用，术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括(但不限于)本阿米德(bengamide)或其衍生物。
如本文所用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括(但不限于)波替单抗(Bortezomid)(VelcadeTM)和MLN 341。
如本文所用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括(但不限于)胶原模拟肽和非模拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如氧肟酸盐模拟肽抑制剂巴马司他(batimastat)和其口服可生物利用的类似物马马司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，术语“用于治疗血液恶性病的化合物”包括(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(arabinofuransylcytosine)(ara-c)和必速凡(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变型淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用，术语“HSP90抑制剂”包括(但不限于)靶向、降低或抑制HSP90内在ATP酶活性的化合物；经由泛素蛋白酶体路径降解、靶向、降低或抑制HSP90客体蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90内在ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如，17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG，一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)和HDAC抑制剂。
如本文所用，术语“抗增生性抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐珠单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗(rituximab)PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及只要展现所需生物活性的抗体片段。
为治疗急性髓性白血病(AML)，本发明化合物可与标准白血病疗法组合使用、尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。具体来说，可组合投与本发明化合物与(例如)法呢基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物，例如道诺霉素、亚德里亚霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412。
其它抗白血病化合物包括(例如)Ara-C(嘧啶类似物)，其是脱氧胞苷的2-α-羟基核糖(阿糖胞苷(arabinoside))衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物(例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))抑制称为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。具体HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(先前称作FR901228)、曲古抑菌素A(Trichostatin A)和揭示于US 6,552,065中的化合物，包括(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药上可接受的盐，尤其乳酸盐。本文所用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞破坏方法是指诸如电离辐射等方法。上下文所提到的术语“电离辐射”意指以电磁射线(例如X-射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射提供于(但不限于)辐射疗法中且已为业内所知。参见赫尔曼(Heilman)，放射疗法的原理、癌症(Principles of Radiation Therapy,Cancer),肿瘤学的原理和实践(Principles and Practice of Oncology),德维塔(Devita)等人编辑，第4版，第1卷，第248页到第275页(1993))。
还包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用，术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，例如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括(但不限于)氟达拉滨和/或胞嘧啶阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与抗ALL的ara-C组合)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
具体来说，还包括VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其医药上可接受的盐琥珀酸1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab、VEGF适配体，例如马古根(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐珠单抗(AvastinTM)。
本文所用的光动力学疗法是指使用某些称为光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的实例包括使用诸如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)等化合物进行治疗。
本文所用的血管生成抑制性类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、11-α-表位氢化皮质醇、11-脱氢皮甾醇(cortexolone)、17-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指诸如氟轻松(fluocinolone)和地塞米松等化合物。
其它化学治疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各种化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物还可用作共治疗化合物与其它药物(例如，抗炎症药、支气管扩张剂或抗组胺药或镇咳药物)组合使用，特别在治疗阻塞性或炎症性气道疾病(例如，那些上文所提到者)中作为(例如)所述药物治疗活性的增效剂或作为降低所述药物所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可与其它药物以固定医药组合物形式混合或其可单独、在其它原料药之前、同时或之后投与。因此，本发明包括如上述所述本发明化合物与抗炎症、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽原料药的组合，本发明的所述化合物和所述原料药于相同或不同医药组合物中。
适宜抗炎症药物包括类固醇，具体来说糖皮质类固醇，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，例如孟鲁斯特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(葛兰素史克)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿(Byk Gulden))、V-11294A(纳普(Napp))、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克-戴维斯(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达制药(Asta Medica))、CDC-801(赛尔基因(Celgene))、SeICID(TM)CC-10004(赛尔基因)、VM554/UM565(瑞纳里斯(Vernalis))、T-440(田边(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(salbutamol)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗和其医药上可接受的盐。适宜支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，具体来说异丙托溴铵、氧托溴铵(oxitropium bromide)、噻托铵盐和CHF 4226(基耶西(Chiesi))和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适宜抗组胺原料药包括盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙酰胺酚、延胡索酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和盐酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)和特非那定(tefenadine)。
本发明化合物与抗炎症药物的其它有用的组合是那些具有以下者：趋化介素受体(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗剂，尤其CCR-5拮抗剂，例如先灵葆雅拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D和武田(Takeda)拮抗剂，例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)。
通过编号、类属或商品名来标识的活性化合物的结构可从标准概要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或从(例如)国际专利(Patents International)(例如IMS世界公开案(IMS World Publications))等数据库获得。
本发明化合物还可与已知治疗过程(例如激素或辐射的投与)组合使用。在某些实施例中，所提供化合物作为辐射敏化剂尤其用于治疗对放射疗法展现较差敏感性的肿瘤。
本发明化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采取固定组合或交错或彼此独立地给予的本发明化合物和一或多种其它治疗化合物的投与、或固定组合和一或多种其它治疗化合物的组合投与的形式。除外或另外，本发明化合物尤其可与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光电疗法、手术介入或这些疗法的组合组合投与用于肿瘤疗法。如上文所描述，如其它治疗策略背景中的辅助疗法一般，长期疗法同样是可能的。其它可能治疗是用以在肿瘤消退后维持患者状态的疗法或甚至(例如)处于风险的患者中的化学预防疗法。
那些额外药剂可作为多个剂量方案的一部分与含有本发明化合物的组合物分开投与。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次剂量方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination、combined)”和相关术语是指根据本发明治疗剂的同时或依序投与。举例来说，本发明化合物可与另一治疗剂以单独单位剂型或共同以单一单位剂型同时或依序投与。因此，本发明提供包含本发明化合物、额外治疗剂和医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(于包含如上文所述治疗剂的那些组合物中)的量将根据所治疗宿主和特定投与模式而变化。优选地，本发明组合物应经调配使得可投与0.01-100mg/kg体重/天本发明化合物的剂量。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可协同地起作用。因此，所述组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在所述组合物中，可投与0.01-1,000μg/kg体重/天额外治疗剂的剂量。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常投与的量。优选地，本文所揭示组合物中额外治疗剂的量将在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中所正常存在量的约50％到100％的范围内。
本发明化合物或其医药组合物还可纳入组合物中用于涂布可植入医疗装置，例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。例如，血管支架已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再狭窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者存在血块形成或血小板活化的风险。所述不合需要的效应可通过用包含激酶抑制剂的医药上可接受的组合物预涂布所述装置来预防或减轻。经本发明化合物涂布的可植入装置是本发明的另一实施例。
范例
如下文实例中所绘示，在某些实例性实施例中，化合物是根据以下一般程序制备。应了解，尽管一般方法绘示本发明的某些化合物的合成，以下一般方法和所属领域技术人员已知的其它方法可适于所有化合物和如本文所述所述化合物中的每一者的子类和物质。
实例1.N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-1的合成
将含有于5mL CH3CN中的市售4-氯喹唑啉化合物1.1(200mg,1.22mmol,1.00当量)、反式-4-(吗啉-4-基)环己-1-胺二盐酸盐化合物1.2(312mg,1.21mmol,1.00当量)和三乙胺(979mg,9.67mmol,8.0当量)的10mL微波小瓶在120℃下在微波辐射下辐照45min。将所得溶液用100mL EtOAc稀释，用3×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以得到165.2mg(44％)灰白色固体状N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-1。(ES,m/z):313[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.29(d,1H),7.88(d,1H),7.74(t,1H),7.65(d,1H),7.48(t,1H),4.20-4.05(m,1H),3.56(t,4H),2.49(m,4H),2.28-2.18(m,1H),2.02(d,2H),1.89(d,2H),1.52-1.25(m,4H)
实例2. 6-溴-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-2的合成
化合物2.2的合成.向6-溴喹唑啉-4-醇化合物2.1(1.2g,5.33mmol,1.00当量)于POCl3(20mL)中的混合物中添加N,N-二乙基苯胺(2.0g,13.40mmol,2.50当量)。将反应物于回流温度下搅拌3小时。反应完成后，在真空下浓缩混合物。将残余物倒入20mL冷水中。通过过滤收集所得固体并在烘箱中干燥，以提供850mg(65％)橙色固体状6-溴-4-氯喹唑啉化合物2.2。
化合物I-2的合成.将含有CH3CN(5mL)中的6-溴-4-氯喹唑啉化合物2.2(122mg,0.50mmol,1.00当量)、三乙胺(404mg,3.99mmol,7.97当量)和反式-4-(吗啉-4-基)环己-1-胺二盐酸盐1.2(129mg,0.50mmol,1.00当量)的10mL微波小瓶在120℃下在微波中辐照45min。将所得溶液用100mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以得到143mg(73％)灰白色固体状6-溴-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-2。LCMS(ES,m/z):391和393[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.46(d,1H),8.44(s,1H),7.88(dd,1H),7.61(d,1H),4.28-4.12(m,1H),3.73(t,4H),2.64(t,4H),2.42-2.25(m,1H),2.18(d,2H),2.08(d,2H),1.60-1.40(m,4H)。
实例3. 4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈I-3的合成
化合物3.1的合成.将含有CH3CN(5mL)中的化合物2.2(122mg,0.50mmol,1.00当量)、三乙胺(404mg,3.99mmol,7.97当量)和化合物1.2(129mg,0.50mmol,1.00当量)的10-mL微波小瓶在120℃下在微波中辐照45min。将所得溶液用100mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以得到143mg(73％)灰白色固体状6-溴-N-[反式-4-(吗啉-4-基)环己基]喹唑啉-4-胺化合物3.1。LCMS(ES,m/z):391和393[M+H]+。
化合物I-3的合成.向含有于经蒸馏DMF(10mL)中的化合物3.1(143mg,0.37mmol,1.00当量)、Zn(CN)2(64mg,1.50当量)、Zn(5mg,0.20当量)的小瓶中添加dppf(38mg,0.07mmol,0.20当量)，随后添加Pd(dba)3(38mg,0.10当量)。将所得混合物用氮脱气三次并在120℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以产生21mg(17％)灰白色固体状4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈I-3。LCMS(ES,m/z):338[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.72(d,1H),8.53(s,1H),7.99(dd,1H),7.78(d,1H),4.32-4.12(m,1H),3.73(t,4H),2.65(t,4H),2.45-2.28(m,1H),2.25-2.15(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.62-1.40(m,4H)。
实例4：4-((1r,4r)-4-((6-溴喹唑啉-4-基)氧基)环己基)吗啉I-4的合成
在0℃下在氮下经由注射器向反式-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇化合物4.1(364mg,1.96mmol,1.20当量)在经蒸馏THF(10mL)中的溶液中逐滴添加NaHDMS(2.45mL,3.00当量,2M，于THF中)。随后在0℃下缓慢添加6-溴-4-氯喹唑啉(400mg,1.64mmol,1.00当量)于THF(5mL)中的溶液并将反应物于此温度下搅拌1小时。随后将反应物用饱和NH4Cl水溶液骤冷，用3×60mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以得到357mg(55％)白色固体状4-((1r,4r)-4-((6-溴喹唑啉-4-基)氧基)环己基)吗啉I-4。LCMS(ES,m/z):393[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.30(d,1H),8.02(dd,1H),7.80(d,1H),5.40-5.30(m,1H),3.73(t,4H),2.64(t,4H),2.42-2.35(m,3H),2.12(d,2H),1.78-1.60(m,2H),1.58-1.49(m,2H)。
实例5. 4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-甲酰胺I-5的合成
在0℃下向化合物I-3(34mg,0.1mmol,1.00当量)于3mL甲醇中的溶液中添加LiOH·H2O(10.5mg,0.25mmol,2.50当量)和H2O2(30％,14mg)并将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应物用NaHSO3(水溶液)骤冷并用CH2Cl2萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用制备型HPLC纯化粗物质，以产生10.9mg灰白色固体状4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-甲酰胺I-5。LCMS(ES,m/z):356[M+H]+。1H-NMR-PH-NIM-0794-0(300MHz,CD3OD)δ8.77(d,1H),8.48(s,1H),8.20(dd,1H),7.73(d,1H),4.28-4.15(m,1H),3.73(t,4H),2.65(t,4H),2.42-2.29(m,1H),2.20(d,2H),2.10(d,2H),1.65-1.42(m,4H)。
实例6. 4-((1r,4r)-4-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)环己基)-吗啉I-6的合成
化合物6.2的合成.向2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸化合物6.1(1.0g,4.87mmol,1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液中添加浓硫酸(0.5mL)并将所得溶液于80℃下在油浴中搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物并将所得溶液用80mL EtOAc稀释，用1M NaOH溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，以产生0.4g(35％)白色固体状2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。
化合物6.3的合成.将含有化合物6.2(400mg,1.72mmol,1.00当量)和甲脒乙酸盐(1.06g,10.18mmol,6.00当量)于甲酰胺(10mL)中的溶液的50-mL圆底烧瓶在120℃下在油浴中在氮下搅拌4h。冷却后，将所得混合物倒入40mL冰/水中并通过过滤收集所得固体，用水洗涤并于45℃下在烘箱中干燥5h，以产生0.23g(63％)褐色固体状6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇化合物6.3。
化合物I-6的合成.向化合物6.3(40mg,0.19mmol,1.00当量)于经蒸馏DMF(4mL)中的溶液中添加甲烷磺酸顺式-4-(吗啉-4-基)环己基酯(49.2mg,0.19mmol,1.00当量)和Cs2CO3(91.4mg,0.47mmol,1.50当量)。将溶液于90℃下在氮下搅拌过夜。冷却到室温后，将所得混合物用50mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以产生14.6mg白色固体状4-((1r,4r)-4-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氧基)环己基)-吗啉I-6。LCMS(ES,m/z):382[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.88(s,1H),8.48(1H,s),8.16(1H,dd),8.08(1H,d),5.48-5.35(1H,m),3.74(4H,t),2.66(4H,t),2.50-2.30(3H,m),2.14(2H,d),1.82-1.65(2H,m),1.62-1.44(2H,m)。
实例7. 4-(((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)氨基)-喹唑啉-6-甲腈I-7的合成
化合物7.2的合成.于室温下向装有4-氨基环己-1-醇(5.0g,43.41mmol,1.00当量)于100mL THF/H2O(v:v＝1:1)中的溶液的250-mL圆底烧瓶中添加氯甲酸苄基酯(11.08g,64.95mmol,1.50当量)和氢氧化钠(8.7g,217.52mmol,5.01当量)。将所得溶液于环境温度下搅拌过夜并在真空下浓缩以移除THF。通过过滤收集固体并在烘箱中于40℃下干燥过夜，以产生8.4g(78％)白色固体状N-(4-羟基环己基)氨基甲酸苄基酯7.2。
化合物7.3的合成.在0℃下向化合物7.2(7.0g,28.08mmol,1.00当量)于丙酮(100mL)中的溶液中逐滴添加琼斯试剂(Jones reagent)(约10mL)。通过TLC监测反应并搅拌30min。将反应物用饱和NaHSO3水溶液骤冷，用3×100mL EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以产生5.0g(72％)白色固体状N-(4-氧代环己基)氨基甲酸苄基酯7.3。
化合物7.4的合成.于室温下向6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.9g,17.09mmol,1.00当量)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加化合物7.3(6.34g,25.64mmol,1.50当量)和NaBH(OAc)3(10.89g,51.38mmol,3.01当量)。将反应物于环境温度下在氮下搅拌过夜。完成后，将反应物用100mL H2O稀释，用3×100mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以产生2.0g(34％)黄色固体状N-(4-[6-氮杂螺[2.5]辛-6-基]环己基)氨基甲酸苄基酯7.4。
化合物7.5的合成.通过手性制备型SFC分离化合物7.4的反式/顺式异构体(3.1g,9.05mmol,1.00当量)，以产生1.4g白色固体状N-[反式-4-[6-氮杂螺[2.5]辛-6-基]环己基]氨基甲酸苄基酯7.5。LCMS(ES,m/z):343[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)7.36-7.28(m,5H),5.32(琼s,斯2H试),剂4.57(d,1H),3.50-3.35(m,1H),2.62(brs,4H),2.50-2.32(m,1H),2.10(d,2H),1.98-1.88(m,2H),1.55-1.30(m,6H),1.25-1.05(m,2H),0.25(s,4H)。
化合物7.6的合成.在氮下于室温下向化合物7.5(300mg,0.88mmol,1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％活性碳载钯(60mg)。然后引入H2(g)并更换三次并将所得混合物于环境温度下搅拌3小时。在完成反应后，滤出固体并在真空下浓缩滤液，以产生190mg(粗制)黄色油状反式-4-[6-氮杂螺[2.5]辛-6-基]环己-1-胺7.6。
化合物7.7的合成.在氮气氛下向20-mL小瓶中添加经蒸馏DMF(10mL)中的化合物2.1(2.0g,8.89mmol,1.00当量)、Zn(CN)2(1.56g,1.50当量)、Pd(PPh3)4(210mg,0.18mmol,0.02当量)。将小瓶用氮脱气三次。将反应混合物在120℃下在微波中辐照2h。过滤出固体并将滤液用200mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下移除溶剂。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以产生1.2g(79％)白色固体状4-羟基喹唑啉-6-甲腈化合物7.7。LCMS(ES,m/z):172[M+H]+。
化合物7.8的合成.于室温下向化合物7.7(1.0g,5.84mmol,1.00当量)于10mL POCl3中的混合物中添加N,N-二乙基苯胺(2.2g,14.74mmol,2.50当量)并将所得混合物于110℃下在氮下搅拌3h。在减压下移除过量POCl3后，将残余物倒入100mL冰/水中并通过过滤收集所形成固体并在烘箱中干燥，以产生0.7g(63％)橙色固体状4-氯喹唑啉-6-甲腈化合物7.8。
化合物I-7的合成.将含有化合物7.8(200mg,1.05mmol,1.00当量)、反式-4-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基环己-1-胺化合物7.6(208mg,1.00mmol,1.00当量)和三乙基胺(213mg,2.10mmol,2.00当量)于CH3CN(5mL)中的溶液的10-mL微波小瓶在120℃下在微波中辐照1h。在冷却后，将所得溶液用80mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化残余物，以产生133mg(35％)白色固体状4-(((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)氨基)-喹唑啉-6-甲腈I-7。LCMS(ES,m/z):362[M+H]+；1H-NMR-PH-NIM-0806-0(300MHz,CD3OD)δ8.72(d,1H),8.53(s,1H),7.99(dd,1H),7.78(d,1H),4.32-4.15(m,1H),2.75-2.65(m,4H),2.58-2.40(m,1H),2.25-2.15(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.68-1.40(m,8H),0.32(s,4H)。
实例8. 4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氧基)喹唑啉-6-甲腈I-8的合成
将化合物I-4(180mg,0.46mmol,1.00当量)、Zn(CN)2(80mg,1.50当量)和Pd(PPh3)4(10.6mg,0.01mmol,0.02当量)于经蒸馏DMF(5mL)中的混合物用氮脱气三次。将反应小瓶在120℃下在微波中辐照1h。将所得溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以产生110mg(71％)白色固体状4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氧基)喹唑啉-6-甲腈I-8。LCMS(ES,m/z):339[M+H]+和380[M+MeCN+H+]；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),8.61(d,1H),8.13(dd,1H),8.01(d,1H),5.45-5.30(m,1H),3.73(t,4H),2.64(t,4H),2.45-2.30(m,3H),2.13(d,2H),1.81-1.60(m,2H),1.58-1.43(m,2H)。
实例9. 4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氧基)喹唑啉-6-甲酰胺I-9的合成
化合物I-9是从化合物I-8使用实例5中所述的程序以39％产率制备。LCMS(ES,m/z):357[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.75(d,1H),8.36(dd,1H),7.94(d,1H),5.48-5.35(m,1H),3.73(t,4H),2.64(t,4H),2.48-2.32(m,3H),2.13(d,2H),1.79-1.62(m,2H),1.60-1.40(m,2H)。
实例10. 6-溴-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-2,4-二胺I-10的合成
化合物10.2的合成.向20-mL小瓶中放入6-溴-2,4-二氯喹唑啉化合物10.1(1g,3.60mmol,1.00当量)、化合物1.8(1.1g,4.28mmol,1.20当量)、CH3CN(10mL)和三乙胺(1.5g,14.82mmol,4.00当量)。将反应混合物在120℃下在微波中辐照45min。将所得溶液用乙酸乙酯稀释并用3×30mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制，以得到1.45g(95％)白色固体状6-溴-2-氯-N-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]喹唑啉-4-胺化合物10.2。
化合物I-10的合成.向50-mL圆底烧瓶中添加化合物10.2(40mg,0.09mmol,1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(25mg,0.19mmol,2.00当量)和丁-1-醇(2mL)。将反应物于100℃下搅拌过夜。完成后，将反应混合物冷却到室温并用水稀释。通过过滤收集所得固体，将其在真空烘箱中干燥，以提供33.6mg(74％)黄色固体状6-溴-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-喹唑啉-2,4-二胺I-10。LCMS(ES,m/z):486和488[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.20(d,1H),7.92(s,1H),7.62(dd,1H),7.59(s,1H),7.30(d,1H),4.25-4.08(m,1H),3.89(s,3H),3.73(t,4H),2.65(t,4H),2.40-2.25(m,1H),2.24-2.18(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.60-1.35(m,4H)。
实例11. 2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈I-11的合成
向20mL微波小瓶中装入化合物I-10(200mg,0.41mmol,1.00当量)、Zn(CN)2(72mg,0.62mmol,1.50当量)、Pd(PPh3)4(9.5mg,0.01mmol,0.02当量)和无水DMF(10mL)。将悬浮液用氮脱气三次。将最终反应混合物于160℃下在微波中辐照3h。过滤出固体并将滤液用50mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物。通过使用CH2Cl2/己烷(100:1)研磨进一步纯化所得固体，以产生67.7mg(38％)浅黄色固体状2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈。LCMS(ES,m/z):433[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.96(brs,1H),7.72(d,1H),7.61(s,1H),7.45(brs,1H),4.22-4.10(m,1H),3.89(s,3H),3.72(brs,4H),2.64(brs,4H),2.38-2.28(m,1H),2.26-1.50(m,2H),2.14-2.08(m,2H),1.65-1.35(m,4H)。
实例12.N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6-(三氟甲基)-喹唑啉-4-胺I-12的合成
化合物12.2的合成.将2-氨基-5-(三氟甲基)苄腈化合物12.1(1.0g,5.37mmol,1.00当量)和(二乙氧基甲氧基)乙烷(876mg,5.91mmol,1.10当量)于乙酸乙酰酯(30mL)中的溶液于85℃下在油浴中搅拌3h。在冷却后，添加己烷并通过过滤收集沉淀，以产生1.0g(粗制)浅黄色固体状(E)-(N-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]甲酰亚胺酸乙酯)化合物12.2。
化合物12.3的合成.向100-mL圆底烧瓶中装入化合物12.2(50mg,0.206mmol,1.00当量)、化合物1.2(42.5mg,0.231mol,1.12当量)于三乙胺(0.75mL)和无水乙醇(10mL)中的溶液。将反应物于室温下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物并将残余物用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤并在真空中浓缩。使用制备型HPLC纯化粗制物，以获得46.4mg(51％)白色固体状化合物12.3。LCMS(ES,m/z):381[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.16(s,1H),7.89(dd,1H),7.64(d,1H),4.82-4.65(m,1H),3.72(t,4H),2.64(t,4H),2.52-2.35(m,1H),2.20-2.05(m,4H),1.91-1.77(m,2H),1.62-1.58(m,2H)。
化合物I-12的合成.将化合物12.3(40mg,0.13mmol,1.00当量)于乙醇(2mL)/水(10mL)中的溶液于80℃下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物并通过制备型HPLC纯化粗产物(42mg)，以获得11mg(25％)白色固体状N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6-(三氟甲基)-喹唑啉-4-胺I-12。LCMS(ES,m/z):381[M+H]+和422[M+MeCN+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.53(s,1H),8.01(d,1H),7.85(d,1H),4.38-4.13(m,1H),3.75(t,4H),2.69(d,4H),2.45-2.32(m,1H),2.20(d,2H),2.11(d,2H),1.63-1.48(m,4H)。
实例13. 4-(((1r,4r)-4-(甲基(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈I-13的合成
化合物13.2的合成.在0℃下在氮下向化合物13.1(6.43g,30.00mmol,1.00当量)于80mL蒸馏THF中的溶液中分多次添加LiAlH4(5.7g,168.03mmol,5.00当量)。在添加完成后，将所得混合物于80℃下在油浴中搅拌4h。随后将反应物用Na2SO4·10H2O骤冷并过滤出固体，用100mL THF洗涤并在真空下浓缩滤液，以产生3.5g白色固体状反式-1-N-甲基环己-1,4-二胺化合物13.2。
化合物13.3的合成.向化合物13.2(2.41g,18.80mmol,1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸乙酯(3.74g,17.06mmol,2.00当量)和三乙胺(3.79g,37.45mmol,0.91当量)。在25℃下将所得溶液搅拌4h。随后将反应物用饱和NH4Cl水溶液骤冷，用3×60mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以产生5.6g灰白色固体状2-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮化合物13.3。
化合物13.4的合成.向化合物13.3(4.6g,17.81mmol,1.00当量)于经蒸馏DMF(20mL)中的溶液中添加2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(3.14g,21.27mmol,1.20当量)和K2CO3(4.9g,35.20mmol,2.00当量)。将所得溶液于25℃下搅拌过夜并用水骤冷，用3×60mL乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以产生4.5g(68％)黄色固体状化合物13.4。
化合物13.5的合成.向化合物13.4(4.5g,12.18mmol,1.00当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加肼水合物(3.1g,61.26mmol,5.00当量)。将反应物于65℃下在油浴中搅拌1.5h。过滤出固体并在真空下浓缩滤液，以获得3.1g(粗制)黄色油状所需化合物13.5。
化合物13.6的合成.在0℃下向化合物13.5(4.0g,16.71mmol,1.00当量)于THF/H2O(20/20mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苄基酯(5.69g,33.35mmol,2.00当量)，随后添加氢氧化钠(1.32g,33.00mmol,2.00当量)。将反应物在0℃下搅拌4小时。完成后，在真空下移除溶剂。将残余物用150mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。经由快速管柱色谱纯化残余物，以产生4.0g(64％)无色油状化合物13.6。
化合物13.7的合成.在减压下向化合物13.6(4.0g,10.71mmol,1.00当量)于甲醇(30mL)中的溶液中添加10％活性碳载钯(0.4g,0.10当量)。引入H2(g)并将所得混合物于25℃下搅拌4h。过滤出固体并在真空下浓缩滤液，以产生2.6g(粗制)黄色油状化合物13.7。
化合物I-13的合成.向含有化合物7.8(122mg,0.64mmol,1.00当量)于MeCN(5mL)中的溶液的10-mL密封管中添加化合物13.7(169mg,0.71mmol,1.20当量)和三乙基胺(162.6mg,1.61mmol,2.50当量)。将反应混合物在120℃下在微波中加热1h。完成后，在真空下浓缩所得混合物。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以产生120mg(48％)灰白色固体状4-(((1r,4r)-4-(甲基(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈。LCMS(ES,m/z):393[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.72(d,1H),8.52(s,1H),8.00(dd,1H),8.78(d,1H),4.29-4.15(m,1H),3.57(t,2H),3.44(t,2H),3.35(s,2H),2.72-2.58(m,1H),2.37(s,3H),2.22-2.12(m,2H),2.05-1.80(m,6H),1.59-1.42(m,4H)。
实例14. 4-(((1r,4r)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)环己基)氨基)-喹唑啉-6-甲腈I-14的合成
化合物14.2的合成.向50-mL圆底烧瓶中装入N-[(1r,4r)-4-[2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]环己基]氨基甲酸苄基酯化合物14.1(120mg,0.33mmol,1.00当量)、甲醇(5mL)、碳载钯(30mg)。向烧瓶中引入氢气。将所得溶液于室温下搅拌1h。过滤出固体并在减压下移除溶剂，以得到67mg(89％)白色固体状化合物14.2。
化合物I-14的合成.向10-mL小瓶中装入化合物7.8(100mg,0.53mmol,1.00当量)、化合物14.2(67mg,0.30mmol,0.57当量)、MeCN(3mL)和三乙基胺(106mg,1.05mmol,2.00当量)。将反应物在120℃下在微波中辐照1h。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以得到41.3mg(21％)白色固体状4-(((1r,4r)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)环己基)氨基)-喹唑啉-6-甲腈。LCMS(ES,m/z):377[M+H+]；1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.75(1H,s),8.55(1H,s),8.05(1H,d),7.81(1H,m),4.46(4H,m),4.25(1H,m),2.81-2.52(5H,m),2.22(2H,m),2.15-1.89(6H,m),1.78-1.45(4H,m)。
实例15. 6-乙基-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-15的合成
于室温下向50-mL圆底烧瓶中装入化合物I-2(80mg,0.20mmol,1.00当量)和K3PO4(169.8mg,0.98mmol,4.80当量)于二噁烷(10mL)/H2O(2mL)的混合物中的悬浮液。随后添加Pd(pddf)Cl2(5mg)和乙基硼酸(30mg,0.40mmol,2.0当量)并将所得混合物用氮脱气三次并于85℃下在油浴中搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水稀释，用3×50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并于真空中浓缩。使用快速管柱色谱和制备型HPLC纯化粗制物，以得到10mg白色固体状所需6-乙基-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-15。LCMS(ES,m/z):341[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.66(dd,2H),4.30-4.15(m,1H),3.75(brs,4H),2.84(q,2H),2.46-2.30(m,1H),2.22-2.15(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.62-1.40(m,4H),1.34(t,3H)。
实例16. 4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-甲腈I-16的合成
化合物16.1的合成.将化合物10.2(100mg,0.23mmol,1.00当量)和1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(96mg,0.47mmol,2.01当量)于2-丁醇(5mL)中的溶液于100℃下在氮下搅拌过夜。完成后，将反应物用10mL水稀释并通过过滤收集沉淀并在减压下在烘箱中干燥，以产生122mg(93％)白色固体状化合物16.1。LCMS(ES,m/z):556和558[M+H]+。
化合物I-16的合成.向10-mL中装入化合物16.1(122mg,0.22mmol,1.00当量)、Zn(CN)2(31mg,1.20当量)、Pd(PPh3)4(5.0mg,0.02当量)和经蒸馏DMF(5mL)。将悬浮液用氮脱气三次并在120℃下在微波中辐照7.5h。将所得溶液用60mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以产生29.4mg(27％)浅黄色固体状4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-喹唑啉-6-甲腈。LCMS(ES,m/z):503[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.00(brs,1H),8.82-8.65(m,2H),7.48(d,1H),4.40(五重峰,1H),4.28-4.17(m,1H),4.10(dt,2H),4.02-3.78(brs,4H),3.68-3.50(m,2H),3.38-3.32(m,4H),3.20-3.10(m,1H),2.42-2.22(m,4H),2.14-2.03(m,4H),1.80-1.50(m,4H)。
实例17.化合物1-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氧基)喹唑啉-6-基)乙烷-1,2-二醇I-17的合成
化合物17.1的合成.向100-mL圆底烧瓶中放入化合物I-4(600mg,1.53mmol,1.00当量)于二噁烷(15mL)中的溶液、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(470mg,3.05mmol,2.00当量)、(二氧磷基过氧基)钾；二钾(971mg,4.57mmol,3.00当量)和Pd(pddf)Cl2(56mg,0.05当量)。将所得溶液于85℃下在油浴中搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以得到400mg(77％)黄色油状化合物17.1。LCMS(ES,m/z):340[M+H]+。
化合物I-17的合成.向化合物17.1(100mg,0.29mmol,1.00当量)于叔丁醇:水(5/5mL)中的溶液中添加AD-混合物-β(300mg)。将反应物于室温下搅拌2h。将所得溶液用3×50mL二氯甲烷萃取并合并有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用制备型HPLC纯化粗制物，以得到24.6mg(22％)白色固体状1-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氧基)喹唑啉-6-基)乙烷-1,2-二醇I-17。LCMS(ES,m/z):374[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.71(s,1H),8.23-8.22(d,1H,J＝1.8Hz),7.98-7.94(dd,1H,J＝8.7Hz,1.8Hz),7.88-7.85(d,1H,J＝8.7Hz),5.41-5.34(m,1H),3.75-3.65(m,6H),2.66-2.63(m,4H),2.44-2.36(m,3H),2.15-2.11(m,2H),1.76-1.47(m,4H)。
实例18. 4-((1r,4r)-4-((6-乙基喹唑啉-4-基)氧基)环己基)吗啉I-18的合成
向100-mL圆底烧瓶中装入化合物17.1(100mg,0.29mmol,1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液。引入氢气。将反应物于室温下搅拌过夜。过滤出固体，并在减压下移除溶剂。使用制备型HPLC纯化粗制物，以得到33.2mg(33％)白色固体状4-((1r,4r)-4-((6-乙基喹唑啉-4-基)氧基)环己基)吗啉I-18。LCMS(ES,m/z):342(M+H+)和383(M+CH3CN+H+)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),7.97(s,1H),7.85-7.79(m,4H),5.42-5.32(m,1H),3.85-3.71(m,4H),2.99-2.51(m,6H),2.43-2.39(m,2H),2.20-2.16(m,4H),1.78-1.57(m,4H),1.52-1.33(t,3H,J＝7.5Hz)。
实例19.(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氧基)喹唑啉-6-基)甲醇I-19的合成
化合物19.1的合成.向100-mL圆底烧瓶中装入化合物I-17(200mg,0.54mmol,1.00当量)和过碘酸钠(342mg,1.60mmol,3.00当量)的甲醇/水(10mL)溶液。将所得溶液于室温下搅拌2h。完成后，将反应物用3×50mL二氯甲烷萃取并合并有机层并在真空下浓缩，以提供150mg(粗制)黄色固体状化合物19.1。LCMS(ES,m/z):342[M+H]+。
化合物I-19的合成.向100-mL圆底烧瓶中放入化合物19.1(150mg,0.44mmol,1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液和硼烷钠(25mg,0.68mmol,1.50当量)。将反应物于室温下搅拌2h且随后通过添加水骤冷。将所得溶液用3×50mL二氯甲烷萃取并将有机层合并并在真空下浓缩。通过Prep-HPLC纯化粗产物(180mg)，以产生68.1mg(45％)白色固体状(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氧基)喹唑啉-6-基)甲醇I-19。LCMS(ES,m/z):344(M+H+)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.71(s,1H),8.18-8.17(d,1H,J＝0.9Hz),7.93-8.44(m,2H),5.42-5.32(m,1H),4.80(s,1H),3.75-3.72(m,4H),2.43-2.36(m,2H),2.14-2.00(m,2H),1.75-1.55(m,8H)。
实例20.N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6-乙烯基喹唑啉-4-胺I-20的合成
将化合物I-2(200mg,0.51mmol,1.00当量)于二噁烷(5mL)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(118mg,0.77mmol,1.50当量)、K3PO4(1.533mg,0.01mmol,3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(19mg,0.03mmol,0.05当量)中的悬浮液于85℃下在油浴中搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗制物，以得到26.8mg(15％)白色固体状N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6-乙烯基喹唑啉-4-胺I-20。LCMS(ES,m/z):339[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),8.32(s,1H),8.05-8.01(dd,1H,J＝8.7,1.8Hz),7.71-7.68(d,1H,J＝8.7Hz),6.06-6.00(d,1H,J＝17.7Hz),5.46-5.43(d,1H,J＝11.1Hz),4.47-4.31(m,1H),4.08-3.82(m,4H),3.31-3.19(m,2H),2.31-2.31(m,4H),1.81-1.61(m,4H)。
实例21. 1-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-乙烷-1,2-二醇I-21的合成
化合物I-21是从化合物I-20使用如实例17中所述的相同程序合成。LCMS(ES,m/z):373[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.21(s,1H),7.87-7.84(dd,1H,J＝8.7,1.8Hz),7.71-7.68(d,1H,J＝8.7Hz),4.35-4.20(m,1H),3.82-3.72(m,6H),2.88-.300(m,3H),2.23-2.12(m,4H),1.67-1.56(m,4H)。
实例22. 2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈I-22的合成
化合物22.2的合成.向50-mL圆底烧瓶中装入化合物21.1(100mg,0.64mmol,1.00当量)、甲醇(5mL)和碳载钯(20mg)。于室温下将所得溶液在H2气体气氛下搅拌1h。过滤出固体。在真空下浓缩所得混合物，以得到70mg(87％)灰白色油状化合物22.2。
化合物22.3的合成向5-mL小瓶中放入化合物10.2(130mg,0.33mmol,1.00当量)、化合物22.2(70mg,0.55mmol,1.66当量)、异丙醇(3mL)和盐酸/二噁烷(0.2mL)。将最终反应混合物于145℃下在微波中辐照2h。将所得溶液用30mL乙酸乙酯稀释。将所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。将所得混合物用3×30mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以得到132mg(77％)白色固体状化合物10.2。
化合物I-22的合成.向8-mL微波小瓶中放入化合物22.3(132mg,0.26mmol,1.00当量)、Zn(CN)2(36mg,1.20当量)、Pd(PPh3)4(6mg,0.01mmol,0.02当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将最终反应混合物在120℃下在微波中辐照1h。将所得溶液用30mL EA稀释并用3×30mL乙酸乙酯萃取。合并有机层并将所得混合物用3×30mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制，以得到18.7mg(16％)黄色固体状2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-氨基)喹唑啉-6-甲腈I-22。LCMS(ES,m/z):463[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.46(1H,s),8.05(1H,s),7.75(1H,d),7.65(1H,s),7.46(1H,m),4.32-4.11(3H,m),4.02-3.89(2H,m),3.81-3.65(4H,m),2.80-2.62(4H,m),2.51-1.05(5H,m),1.60-1.35(4H,m)。
实例23.(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)甲醇I-23的合成
化合物I-23是从化合物I-21使用实例19中所述的相同程序合成。LCMS(ES,m/z):343[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.27(d,1H),7.83(dd,1H,J＝8.7,1.8Hz),7.69-7.66(d,1H,J＝8.7Hz),4.74(s,2H),4.38-4.25(m,1H),3.98-3.82(m,4H),3.29-3.00(m,5H),2.27-2.24(m,4H),1.74-1.47(m,4H)。
实例24. 2-((1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈I-24的合成
化合物I-24是从化合物10.2使用实例22中所述的相同程序合成。LCMS(ES,m/z):507[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.46(1H,s),8.05(1H,m),7.75-7.65(2H,m),7.45(1H,m),4.32(2H,m),4.19(1H,m),3.85(2H,m),3.76(4H,m),3.64(2H,m),3.52(2H,m),2.64(4H,m),2.40-2.02(5H,m),1.51(4H,m)
实例25. 2-((1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈I-25的合成
化合物25.2的合成.化合物25.2是从化合物25.1使用实例22中所述的程序制备。
化合物I-25的合成.化合物I-25是从化合物10.2和化合物25.2使用实例22中所述的相同程序合成。LCMS(ES,m/z):539[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.46(1H,s),8.06(1H,brs),7.79-7.65(2H,m),7.44(1H,m),4.36(2H,m),4.19(1H,brs),3.83-3.75(4H,m),3.14(2H,m),3.01(3H,m),2.96-2.50(5H,m),2.47-2.09(6H,s),1.53(4H,m)。
实例26. 6-氯-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-26的合成
化合物26.2的合成.向250-mL圆底烧瓶中放入化合物26.1(7g,37.71mmol,1.00当量)、亚氨基甲酰胺乙酸盐(19.6g,188.27mmol,5.00当量)和甲酰胺(70mL)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温。将所得溶液用200mL水稀释。通过过滤收集固体并在烘箱中干燥，以得到6.6g(97％)褐色固体状化合物26.2。
化合物26.3的合成.向50-mL圆底烧瓶中放入化合物26.2(500mg,2.77mmol,1.00当量)、POCl3(5mL)、N,N-二乙基苯胺(1.029g,6.90mmol,2.50当量)。将所得溶液于110℃下搅拌4h。将反应混合物冷却到室温并用50mL冰/水稀释。通过过滤收集固体。并在烘箱中干燥以产生478mg(87％)化合物26.3。
化合物I-26的合成.向20-mL微波小瓶中装入化合物26.3(470mg,2.36mmol,1.00当量)、化合物1.2(728mg,2.83mmol,1.20当量)、CH3CN(10mL)和Et3N(954mg,9.43mmol,4.00当量)。将最终反应混合物在120℃下利用微波辐照1h。将所得溶液用乙酸乙酯稀释并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层并用3×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以得到102.8mg(13％)白色固体状6-氯-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-26。LCMS(ES,m/z):347[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.42(1H,s),8.27(1H,s),7.75(1H,m),7.65(1H,m),4.16(1H,s),3.71(4H,m),2.67(4H,m),2.33(1H,m),2.19-2.01(4H,m),1.58-1.38(4H,m)。
实例27.化合物N-((1r,4r)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)环己基)-6-氯喹唑啉-4-胺I-27的合成
向10-mL小瓶中放入化合物26.3(100mg,0.50mmol,2.00当量)、化合物14.2(40mg,0.18mmol,1.00当量)、MeCN(5mL)和Et3N(102mg,1.01mmol,4.00当量)。将反应混合物在120℃下在微波中辐照1h。将所得溶液用20mL二氯甲烷稀释，用3×30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以产生18.6mg(27％)N-((1r,4r)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)环己基)-6-氯喹唑啉-4-胺化合物I-27。LCMS(ES,m/z):387[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.45(1H,s),8.32(1H,m),7.78-7.67(2H,m),4.44(4H,s),4.18(2H,brs),2.68-2.41(5H,m),2.25-1.88(8H,m),1.62-1.44(4H,m)。
实例28. 2-((1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈I-28的合成
化合物I-28是从化合物10.2使用如实例22中所述相同的程序来合成。LCMS(ES,m/z):517[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.45(1H,s),8.06(1H,m),7.78-7.67(2H,m),7.46(1H,m),4.21(2H,m),4.02(1H,m),3.76(4H,m),2.68(4H,m),2.48-2.04(7H,m),1.95(4H,m),1.81-1.67(2H,m),1.58-1.38(4H,m)。
实例I-29.N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-8,9-二氢-7H-环戊并[f]喹唑啉-1-胺I-29的合成
化合物29.2的合成.向500-mL圆底烧瓶中放入化合物29.1(7g,52.56mmol,1.00当量)和乙酸(280mL)。此后分多次添加Br2(21mL)。将所得溶液于室温下搅拌2h。在真空下浓缩所得混合物。通过添加氯仿使固体沉淀，通过过滤收集并用氯仿洗涤。此产生20.5g(粗制)黄色固体状化合物29.2。
化合物29.3的合成.向500-mL圆底烧瓶中放入化合物29.2(20.7g,71.14mmol,1.00当量)、乙酸(104mL)和盐酸(83mL)。此后分多次添加SnCl2(18.4g,97.04mmol,1.35当量)。将所得溶液于95℃下在油浴中搅拌1.5h。在真空下浓缩所得混合物。用饱和氢氧化钠溶液将溶液的pH值调整到8.0。将所得溶液用2×200mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用50mL 1N氢氧化钠洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并移除溶剂。使用快速管柱色谱纯化粗产物，以得到7.5g(50％)化合物29.3。
化合物29.4的合成.向250-mL 3颈圆底烧瓶中放入化合物29.3(4.28g,20.18mmol,1.00当量)、THF(40mL)、4-二甲基氨基吡啶(244mg,2.00mmol,0.10当量)和Boc2O(10.95g,50.17mmol,2.50当量)。将所得溶液于40℃下在油浴中搅拌过夜。完成后，将反应物用50mL水稀释并将所得溶液用2×100mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以得到8g(粗制)灰白色固体状化合物29.4。
化合物29.5的合成.向经惰性氮气氛吹扫并维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入化合物29.4(3g,7.28mmol,1.00当量)和THF(90mL)。此后于-78℃下在搅拌的同时逐滴添加n-BuLi(3.7mL,1.20当量)。将所得溶液于-78℃下在液氮浴中搅拌20min。随后通过添加100mL NH4Cl(饱和水溶液)骤冷反应物。将所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取并合并有机层并经硫酸钠干燥。将所得混合物用2×50mL盐水洗涤并在真空中移除有机溶剂，以得到2.7g(粗制)灰白色固体状化合物29.5。
化合物29.6的合成.向100-mL圆底烧瓶中放入化合物29.5(2.7g,8.10mmol,1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加三氟乙酸(4.62g,40.87mmol,5.00当量)。将所得溶液于室温下搅拌4h。在真空下浓缩所得混合物。此产生2.6g(粗制)黄色固体状5-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸。向250-mL 3颈圆底烧瓶中放入甲醇(50mL)。此后在0℃到5℃下在搅拌下逐滴添加亚硫酰氯(12g,10.00当量)。向其中添加5-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸(1.8g,10.16mmol,1.00当量)。将反应物于75℃下在油浴中搅拌过夜。完成后，在真空中移除溶剂并用100mL乙酸乙酯稀释粗制油状物。用碳酸氢钠溶液将溶液的pH值调整到8。分离乙酸乙酯层。将水层用2×100mL乙酸乙酯萃取并合并有机层并经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到1.5g(77％)化合物29.6。
化合物29.7的合成.向100-mL圆底烧瓶中放入化合物29.6(1.5g,7.84mmol,1.00当量)、亚氨基甲酰胺乙酸盐(4.08g,39.23mmol,5.00当量)和甲酰胺(15mL)。将所得溶液在120℃下在油浴中搅拌1h。完成后，将反应物用30mL水稀释。将所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取并合并有机层并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经由快速管柱色谱纯化粗制物，以得到920mg(63％)白色固体状化合物29.7。
化合物29.8的合成.向100-mL圆底烧瓶中放入化合物29.7(250mg,1.34mmol,1.00当量)、N,N-二乙基苯胺(500mg,3.35mmol,2.50当量)和POCl3(3mL)。将所得溶液于110℃下在油浴中搅拌1h。完成后，在真空下移除溶剂。将所得溶液用30mL水稀释并用3×50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。此产生400mg(粗制)浅黄色固体状化合物29.8。粗制固体直接用于下一步骤。
化合物I-29的合成.向10-mL微波管中放入化合物29.8(400mg,1.95mmol,1.00当量)、化合物1.2(604mg,2.35mmol,1.20当量)、CH3CN(6mL)和三乙胺(594mg,5.87mmol,3.00当量)。将最终反应混合物在120℃下利用微波辐照2h。在真空下浓缩所得混合物。使用快速管柱色谱并通过制备型HPLC纯化粗制物，以得到22.3mg(3％)白色固体状N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-8,9-二氢-7H-环戊并[f]喹唑啉-1-胺I-29。LCMS(ES,m/z):[M+H]+＝353.1；1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.34(s,1H),7.68-7.65(d,1H),7.53-7.50(d,1H),4.11(s,1H),3.74-3.71(m,4H),3.59-3.55(m,2H),3.14-3.03(m,2H),2.66-2.55(m,4H),2.37-2.24(m,5H),2.08-2.04(m,2H),1.56-1.48(m,4H)。
实例30. 3-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)丙-2-炔-1-醇I-30的合成
向5-mL密封管中放入化合物I-2(500mg,1.28mmol,1.00当量)、丙-2-炔-1-醇(210mg,3.75mmol,2.93当量)和CuI(25mg,0.13mmol,0.10当量)、Et3N(600mg,5.93mmol,4.64当量)和四(三苯基膦)钯(150mg,0.13mmol,0.10当量)。将所得混合物用氮快速脱气三次并于100℃下在微波下搅拌3h。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以产生189mg(40％)固体状3-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)丙-2-炔-1-醇I-30。LCMS(ES,m/z):367[M+H]+。
实例31. 4-((1r,4r)-4-((8,9-二氢-7H-环戊并[f]喹唑啉-1-基)氧基)环己基)吗啉I-31的合成
在0℃下在氮下用5mL蒸馏THF中的NaHMDS(2M于THF中,0.5mL,1.50当量)处理化合物4.1(102mg,0.55mmol,1.50当量)。在搅拌30min后，添加化合物29.8(134mg,0.65mmol,1.00当量)，并将所得溶液在0℃下搅拌20min。随后将反应物通过添加NH4Cl(水溶液)骤冷，用3×80mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以产生75.5mg(33％)白色固体状4-((1r,4r)-4-((8,9-二氢-7H-环戊并[f]喹唑啉-1-基)氧基)环己基)吗啉I-31。LCMS(ES,m/z):354[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.83-7.80(d,1H),7.77-7.75(d,1H),5.37-5.14(m,1H),3.79-3.72(m,4H),3.49-3.47(m,2H),3.14-3.09(m,2H),2.84-2.63(m,4H),2.51-2.48(m,3H),2.31-2.17(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.75-1.29(m,4H)。
实例32. 6-(甲氧基甲基)-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-32的合成
向100-mL圆底烧瓶中装入于二噁烷(30mL)和水(3mL)中的化合物I-2(100mg,0.26mmol,1.00当量)、p和甲氧基甲基三氟硼酸钾(77.9mg,0.51mmol,2.00当量)。随后添加Pd(pddf)Cl2(50mg)和Cs2CO3(250mg,0.76mmol,3.00当量)并将所得混合物用氮脱气三次并于85℃下搅拌过夜。将所得混合物用30mL水稀释并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到8.2mg(9％)白色固体状6-(甲氧基甲基)-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-32。LCMS(ES,m/z):357.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.19(s,1H),7.77(dd,1H),7.69(d,1H),4.62(s,2H),4.26-4.19(m,1H),3.74(t,4H),3.45(s,3H),2.66(t,4H),2.39(d,1H),2.39(d,2H),2.34(d,2H),1.62-1.42(m,4H)。
实例33. 6-(2-甲氧基乙基)-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-喹唑啉-4-胺I-33的合成
化合物33.1的合成.向100-mL圆底烧瓶中放入化合物23.1(60mg,0.18mmol,1.00当量)于氧杂环戊烷(50mL)中的溶液、氯(甲氧基甲基)-三苯基-5-膦(350mg,1.02mmol,6.00当量)和t-BuOK(150mg)。将所得溶液在0℃下搅拌3h。完成后，用水稀释反应混合物。将将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用快速管柱色谱纯化所得粗制物，以得到35mg(54％)白色固体状化合物33.1。
化合物I-33的合成.向50-mL圆底烧瓶中放入化合物33.1(35mg,0.09mmol,1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液和二氧化铂(25.9mg,0.11mmol,1.20当量)。将所得溶液于室温下在H2气体床下搅拌3h。反应完成后，过滤出固体并在减压下移除有机溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供6.9mg(20％)白色固体状6-(2-甲氧基乙基)-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-喹唑啉-4-胺I-33。LCMS(ES,m/z):371.2[M+H]-；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.53(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,1H),7.67(d,1H),4.27(d,1H),3.95(s,4H),3.71(t,2H),3.34-3.30(m,7H),3.22(s,1H)；3.08(t,1H),2.31(d,1H)；1.80-1.61(m,4H)。
实例34. 2-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-喹唑啉-6-基)乙腈I-34的合成
化合物34.2的合成.向50-mL圆底烧瓶中放入2-(4-羟基喹唑啉-6-基)乙腈化合物34.1(100mg,0.54mmol,1.00当量)、POCl3(5mL)。将所得溶液于100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温。在真空下浓缩所得混合物。此产生100mg(粗制)橙色固体状化合物34.2。
化合物I-34的合成.向5-mL小瓶中放入化合物34.2(100mg，粗制)、化合物1.2(100mg,0.39mmol,1.20当量)、MeCN(3mL)和Et3N(200mg,1.98mmol,4.00当量)。将反应混合物在120℃下在微波中辐照1h。将所得溶液用30mL二氯甲烷稀释并用3×30mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用3×30mL盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。在减压下移除溶剂。使用快速管柱色谱纯化所得粗制物，以得到27.9mg(16％)浅黄色固体状2-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)乙腈I-34。LCMS(ES,m/z):351[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.48(1H,s),8.22(1H,s),7.85-7.75(2H,m),4.31(1H,m),4.06(2H,m),3.95-3.81(4H,m),3.28-3.01(5H,m),2.31(4H,m),1.81-1.53(4H,m)。
实例35. 6-乙炔基-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-35的合成
化合物35.1的合成.向50-mL圆底烧瓶中放入化合物I-2(200mg,0.51mmol,1.00当量)、THF(5mL)、乙炔基三甲基硅烷(100mg,1.02mmol,2.00当量)、Et3N(100mg,0.99mmol,2.00当量)和Pd(PPh3)4(20mg,0.02mmol,0.03当量)。在65℃下将所得悬浮液搅拌过夜。完成后，将反应物用30mL盐水稀释并在真空下移除溶剂。将所得溶液用3×30mL二氯甲烷萃取。合并有机层且用3×30mL盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，在减压下移除溶剂并使用快速管柱色谱纯化所得粗物质，以得到273.6mg(粗制)褐色固体状化合物35.1。
化合物I-35的合成.向50-mL圆底烧瓶中放入化合物35.1(243.6mg,0.60mmol,1.00当量)、THF(5mL)和TBAF(190mg,0.73mmol,1.20当量)。将反应物于室温下搅拌3h。完成后，将反应物用30mL盐水稀释，并在减压下移除有机溶剂。将所得水溶液用3×30mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用3×30mL盐水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并在减压下移除溶剂。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以得到33.7mg(17％)黄色固体状6-乙炔基-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-35。LCMS(ES,m/z):336M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.44(2H,m),7.82(1H,m),7.67(1H,m),4.22(1H,m),3.78-3.68(5H,m),2.65(4H,m),2.41-2.06(5H,m),1.67-1.41(4H,m)。
实例36.N-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-6-氯-喹唑啉-4-胺I-36的合成
化合物I-36是从化合物26.3和化合物7.6使用实例26中所述的程序来制备。LCMS(ES,m/z):371[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.46(1H,s),8.31(1H,s),7.77(1H,m),7.68(1H,m),4.23(1H,m),2.81(4H,m),2.56(1H,m),2.23(2H,m),2.05(2H,m),1.68-1.42(8H,m),0.34(4H,s)
实例37. 4-(((1r,4r)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)环己基)氨基)-喹唑啉-6-甲腈I-37的合成
化合物I-37是从化合物7.8和化合物43.2使用实例26中所述的程序来制备。LCMS(ES,m/z):364[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.76(1H,s),8.55(1H,d),8.02(1H,m),7.81(1H,m),4.26(1H,s),2.68(4H,m),2.50(1H,m),2.23-2.06(4H,m),1.61-1.44(8H,m),0.97(6H,m)。
实例38.N-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-6-乙烯基-喹唑啉-4-胺I-38的合成
化合物38.1的合成.向30-mL微波小瓶中放入化合物2.2(600mg,2.46mmol,1.00当量)、化合物7.6(770mg,3.70mmol,1.50当量)和DIEA(955mg,7.39mmol,3.00当量)于无水MeCN(15mL)中的溶液。将悬浮液在120℃下微波辐照1h。在减压下移除溶剂并使用快速管柱色谱纯化粗制物，以产生450mg(44％)黄色固体状化合物38.1。LCMS(ES,m/z):416和418[M+H]+。
化合物I-38的合成.化合物I-38是从化合物38.1使用实例17中所述的程序来制备。LCMS(ES,m/z):363[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.21(s,1H),7.94(dd,1H,J＝8.7,1.8Hz),7.65(d,1H,J＝8.7Hz),6.89(dd,1H,J＝11.7,11.1Hz),5.98(d,1H,J＝17.7Hz),5.38(d,1H,J＝11.1Hz),4.31-4.12(m,1H),2.90-2.79(m,4H),2.69-2.58(m,1H),2.30-2.03(m,4H),1.72-1.53(m,8H)。
实例39.N-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-6-乙基-喹唑啉-4-胺I-39的合成
化合物I-39是从化合物I-38使用实例18中所述的程序来制备。LCMS(ES,m/z):365[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),8.02(s,1H),7.45-7.60(m,2H),4.25-4.15(m,1H),2.85(q,2H,J＝7.8Hz),2.74(s,4H),2.62-2.49(m,1H),2.26-2.12(m,2H),2.11-2.05(m,2H)；1.70-1.45(m,8H),1.36-1.31(t,3H,J＝7.8Hz),0.32(s,4H)。
实例40. 2-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)乙醇I-40的合成
化合物40.2的合成.向100-mL圆底烧瓶中放入化合物40.1(2g,12.77mmol,1.00当量)于甲苯(50mL)中的溶液、三苯基膦(3.67g,13.99mmol,1.10当量)。将反应物于80℃下搅拌3h。完成后，在减压下移除溶剂。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以得到2g(37％)白色固体状化合物40.2。
化合物40.3的合成.向50-mL圆底烧瓶中放入化合物23.1(100mg,0.29mmol,1.00当量)于氧杂环戊烷(20mL)中的溶液。随后在0℃下添加化合物40.2(350mg,0.84mmol,2.80当量)和(叔丁氧基)钾(150mg,1.34mmol,4.60当量)。将所得溶液在0℃下搅拌3h。完成后，将反应物用30mL水稀释并将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层并在真空下浓缩，此提供50mg浅黄色固体状化合物40.3。
化合物I-40的合成.向50-mL圆底烧瓶中放入化合物40.3(20mg,0.04mmol,1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液。引入碳载钯(4mg)和氢气。将所得溶液于室温下搅拌2h。过滤出固体并在真空下移除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到4.6mg(29％)白色固体状2-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)乙醇I-40。LCMS(ES,m/z):357.1[M+H]-；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.33(s,1H),8.00(s,1H),7.66(dd,2H),4.13(t,1H)；3.82(t,2H),3.69(t,4H),2.96(t,2H),2.61(t,4H),2.31(s,1H)；2.16-2.04(dd,4H),1.56-1.35(m,4H)。
实例41.(E)-3-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)丙-2-烯-1-醇I-41的合成
化合物41.1的合成.向化合物I-2(700mg,1.79mmol,1.00当量)和丙-2-烯酸乙酯(1.79g,17.88mmol,9.99当量)于MeCN(15mL)中的溶液中添加三-(邻-甲苯基)膦(218mg,0.72mmol,0.40当量)、Pd(OAc)2(80mg,0.36mmol,0.20当量)和Et3N(544mg,5.38mmol,3.01当量)。将混合物用氮脱气三次并将反应物于85℃下搅拌过夜。在冷却后，在真空下浓缩所得混合物并经由快速管柱色谱纯化粗制物，以获得760mg黄色固体状化合物41.1。LCMS(ES,m/z):411[M+H]+。
化合物I-41的合成.在氮下将化合物41.1(500mg,1.22mmol,1.00当量)于蒸馏THF(20mL)中的溶液冷却到-78℃。在搅拌下经由注射器逐滴添加DIBAL-H溶液(1M于THF中,3.66mL,3.0当量)。将所得溶液于-78℃下搅拌1.5h并于-40℃下通过添加50mL水/THF骤冷。过滤出固体且在真空下浓缩滤液。经由快速管柱色谱纯化粗制物，从而产生310mg黄色固体状(E)-3-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-氨基)喹唑啉-6-基)丙-2-烯-1-醇I-41。LCMS(ES,m/z):369[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.20(d,1H),7.92(dd,1H),7.65(d,1H),6.78(d,1H),6.59(dt,1H),4.30(d,2H),4.28-4.15(m,1H),3.74(t,4H),2.66(t,4H),2.42-2.28(m,1H),2.20(d,2H),2.10(d,2H),1.65-1.45(m,4H)。
实例42.(Z)-3-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)丙-2-烯-1-醇I-42的合成
化合物I-42的合成.在0℃下在氮下向化合物I-30(150mg,0.41mmol)于8mL经蒸馏THF中的溶液中添加红色-Al(0.82mmol,2.0当量)。于此温度下搅拌2h后，将反应物用NH4Cl(水溶液)骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以产生40mg I-42与I-41的混合物(比率＝约4:1)。使用手性制备型HPLC分离混合物，以产生3mg纯化合物I-42。LCMS(ES,m/z):369[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.72-7.65(m,2H),6.75-6.68(d,1H,J＝10.8Hz),6.02-5.94(m,H),4.41-4.38(m,2H),4.31-4.23(m,1H),3.82-3.72(m,4H),2.49-2.00(m,5H),1.61-1.46(m,4H)。
实例43.N-((1r,4r)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)环己基)-6-乙烯基-喹唑啉-4-胺I-43的合成
化合物43.2的合成.向100-mL圆底烧瓶中放入化合物43.1(400mg,1.16mmol,1.00当量)于甲醇(50mL)中的溶液和钯碳(90mg)。引入氢气并将反应物于室温下搅拌1h。过滤出固体并在减压下移除溶剂，以得到200mg(82％)化合物43.2。
化合物43.3的合成.向20mL微波小瓶中装入化合物2.2(459mg,1.89mmol,1.80当量)、化合物43.2(220mg,1.05mmol,1.00当量)、DIEA(310mg,2.40mmol,2.50当量)和乙腈(20mL)。将最终反应混合物在120℃下在微波中辐照40min。在真空下浓缩所得混合物并使用快速管柱色谱纯化粗制物，以得到300mg(69％)黄色固体状化合物43.3。
化合物I-43的合成.向20-mL微波小瓶中放入于二噁烷(20mL)中的化合物43.3(100mg,0.24mmol,1.00当量)、三丁基(乙烯基)锡烷(80mg,0.25mmol,1.00当量)、四(三苯基膦)钯(30mg,0.03mmol,0.11当量)。将最终反应混合物于150℃下在微波中辐照1h。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到27.2mg(31％)白色固体状N-((1r,4r)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)环己基)-6-乙烯基-喹唑啉-4-胺I-43。LCMS(ES,m/z):365.1[M+H]-；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),8.17(s,1H),7.89(d,1H),7.60(d,1H),6.90-6.80(m,1H),5.94(d,1H),5.34(d,1H),4.17(s,1H),2.61(s,4H),2.41(s,1H),2.09(d,2H),1.47(d,8H)；0.96(s,6H)。
实例44. 3-(4-(((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)氨基)-喹唑啉-6-基)丙-2-炔-1-醇I-44的合成
化合物I-45是从化合物38.1使用实例30中所述的类似程序来制备。LCMS(ES,m/z):391[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.33(s,1H),7.89-7.54(dd,1H,J＝8.7,1.8Hz),7.65-7.62(d,1H,J＝8.7Hz),4.44(s,2H),2.73-2.67(m,4H),2.20-2.06(m,4H),1.65-1.25(m,8H)。
实例45.N-((1r,4r)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)环己基)-6-乙基喹唑啉-4-胺I-45的合成
化合物I-45是从化合物I-43使用类似于实例18中所述的方案来制备。LCMS(ES,m/z):391[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.02(s,1H),7.69-7.60(m,2H),4.30-4.10(m,1H),2.87-2.79(m,2H),2.68-2.64(m,4H),2.61-2.50(m,1H),2.19-2.04(m,4H),1.58-1.46(m,8H),1.36-1.31(t,4H,J＝7.5Hz),0.97(s,1H)。
实例46. 3-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)丙-1-醇I-46的合成
化合物I-46是从化合物I-41使用类似于实例18中所述的程序来制备。LCMS(ES,m/z):371[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(1H,s),7.98(1H,s),7.66-7.54(2H,m),4.25-4.08(1H,m),3.72(4H,t),3.57(2H,t),2.84(2H,t),2.70(4H,brs),2.50-2.30(1H,m),2.22-2.03(4H,m),1.89(4H,五重峰),1.60-1.40(4H,m)。
实例47. 4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹啉-6-甲腈I-47的合成
化合物47.2的合成.向250-mL圆底烧瓶中装入化合物47.1(20g,138.77mmol,1.00当量)和CH(OEt)3(100mL)。将反应物于100℃下搅拌1.5h。完成后，在减压下移除溶剂，以获得30g(粗制)白色固体状化合物47.2。粗产物直接用于下一步骤。
化合物47.3的合成向500-mL圆底烧瓶中装入4-氨基苄腈(8.26g,69.92mmol,1.00当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液。此后分多次添加化合物47.2(28g,139.87mmol,2.00当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液。将所得溶液于室温下搅拌30min。反应完成后，过滤出所得固体并用CH2Cl2洗涤，以提供15.5g(81％)浅黄色固体状化合物47.3。
化合物47.4的合成.向250-mL圆底烧瓶中装入化合物47.3(5g,18.37mmol,1.00当量)和苯氧基苯(50mL)。将所得混合物于220℃下搅拌40min。使反应物冷却到环境温度并添加石油醚(100mL)。通过过滤收集固体并用石油醚/二氯甲烷混合物(1:1,3×30mL)洗涤，以提供2.8g(90％)褐色固体状化合物47.4。
化合物47.5的合成.向100-mL圆底烧瓶中放入化合物47.4(1g,5.88mmol,1.00当量)、二噁烷(30mL)和POCl3(4.47g,29.15mmol,5.00当量)。将反应物于90℃下在油浴中搅拌1.5h。完成后，在减压下移除溶剂。用饱和碳酸钠溶液将溶液的pH值调整到8。将所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。使用快速管柱色谱纯化粗制物，以得到550mg(50％)白色固体状化合物47.5。
化合物I-47的合成.向经惰性氮气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入化合物47.5(500mg,2.65mmol,1.00当量)、化合物1.2(1.36g,7.38mmol,2.00当量)、xantphos(153mg,0.26mmol,0.20当量)、t-BuONa(764mg,7.96mmol,3.00当量)、甲苯(50mL)和Pd2(dba)3.CHCl3(138mg,0.13mmol,0.05当量)。将所得溶液在95℃下搅拌过夜。完成后，在真空中移除溶剂。使用制备型HPLC纯化粗制物，以得到5.9mg(1％)白色固体状4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-氨基)喹啉-6-甲腈I-47。LCMS(ES,m/z):337.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.79-8.77(m,1H),8.46-8.45(d,1H),7.91-7.83(m,2H),6.71-6.70(d,1H),3.76-3.70(m,4H),3.67-3.61(m,1H),2.68-2.66(m,4H),2.39(m,1H),2.24-2.21(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.59-1.49(m,4H)。
实例48.化合物4-(((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-氨基)喹啉-6-甲腈I-48的合成
向10-mL微波管中放入化合物47.5(75mg,0.40mmol,1.00当量)、化合物7.6(83mg,0.40mmol,1.00当量)、碳酸钾(137mg,0.99mmol,2.50当量)、NMP(3mL)和DIEA(518mg,4.01mmol,10.00当量)。将小瓶于200℃下在微波中辐照2h。通过过滤收集固体。经由快速管柱色谱和制备型HPLC纯化粗制物，以得到21.7mg(15％)灰白色固体状4-(((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-氨基)喹啉-6-甲腈I-48。LCMS(ES,m/z):361.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.75(s,1H),8.45-8.44(d,1H),7.90-7.81(m,2H),6.70-6.68(d,1H),3.72-3.57(m,1H),2.78(m,4H),2.61-2.59(m,1H),2.27-2.24(m,2H),2.12-2.04(m,2H),2.85-1.51(m,8H),0.34(s,4H)。
实例49.N-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-6-乙烯基喹啉-4-胺I-49的合成
化合物49.1的合成.在氮下将化合物I-48(135mg,0.37mmol,1.00当量)于无水二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却到-78℃。于此温度下逐滴添加DIBAL-H溶液(1M于THF中,0.92mL,2.50当量)。将所得溶液于-40℃下搅拌1小时且随后用20mL水骤冷，用3×100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以产生140mg(粗制)浅黄色固体状化合物49.1。LCMS(ES,m/z):364(M+H+)。
化合物I-49的合成.在N2气层下向50-mL 3颈圆底烧瓶中放入于5mL经蒸馏THF中的(溴甲基)三苯基-[5]-膦(551mg,1.54mmol,4.00当量)中。添加tBuOK(172mg,4.00当量)并将所得混合物再搅拌30min。逐滴添加化合物49.1的溶液(140mg,0.39mmol,1.00当量)并将所得混合物于室温下搅拌3h。完成后，将反应物用30mL水稀释，用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层并经无水硫酸钠干燥并在减压下移除溶剂。经由快速管柱色谱和制备型HPLC纯化粗产物，以获得4mg白色固体状N-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-6-乙烯基喹啉-4-胺I-49。LCMS(ES,m/z):362[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.37(d,1H),8.13(dd,1H),7.81(d,2H),7.00-6.91(m,2H),6.08(d,1H),5.51(d,1H),4.02-3.89(m,1H),3.57(d,2H),3.19-3.08(m,3H),2.42-2.18(m,6H),2.04-1.70(m,4H),1.30-1.24(m,2H),0.56-0.52(m,4H)。
实例50. 3-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)丙酰胺I-50的合成
化合物I-50的合成.向在氮下吹扫且维持的25-mL圆底烧瓶中放入I-54(220mg,0.58mmol,1.00当量)、MeOH(10mL)和Pd/C(10％)(44mg)。将反应物于25℃下在氢气氛下搅拌12h。反应完成后，过滤出固体。在真空下浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化所得粗制物，以得到130mg(59％)白色固体状I-50。LC-MS:384.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),8.17(s,1H),7.79(d,1H),7.58(dd,2H),7.30(s,1H),6.79(s,1H),4.44(m,1H),4.12(m,4H),3.56(t,2H),2.42-2.46(m,6H),2.23(m,1H),1.88-2.03(m,4H),1.35-1.48(m,4H)。
实例51. 3-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)丙腈I-51的合成
向10-mL圆底烧瓶中放入CH2Cl2(2mL)中的I-50(100mg,0.26mmol,1.00当量)和伯吉斯试剂(Burgess reagent)(186mg,0.78mmol,3.00当量)。将反应物于25℃下搅拌12小时。在真空下浓缩所得混合物，并使用制备型HPLC纯化粗产物，以得到60mg(63％)白色固体状I-51。LC-MS(ES,m/z):366.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),8.18(s,1H),7.81(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),4.14(m,1H),3.57(t,4H),3.32(m,4H),2.91-3.04(m,4H),2.24(m,1H),1.89-2.05(m,4H),1.33-1.45(m,4H)。
实例52. 2-(4-(((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)乙腈I-52的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入化合物34.2(50mg,0.21mmol,1.20当量)、化合物7.6、CH3CN(20mL)和K3PO4(80mg,0.38mmol,3.00当量)。将反应物于80℃下在油浴中搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，随后用20mL H2O稀释。将所得溶液用3×50mL CH2Cl2萃取，并合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到5.3mg(5％)黄色固体状I-52。LC-MS:(ES,m/z):376[M+H]+1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.44(s,1H),8.20～8.20(d,1H)，7.71～7.80(m,2H),4.05～4.25(t,2H),3.31～3.33(m,2H),2.81(s,4H),2.65(s,1H),2.10～2.24(m,4H),1.33～1.67(m,8H),0.36(s,4H)。
实例53. 2-(4-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)乙腈I-53的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入34.2(60mg,0.29mmol,1.00当量)、(1r,4r)-1-N,1-N-二甲基环己-1,4-二胺二盐酸盐(50mg,0.44mmol,1.50当量)、CH3CN(20mL)和K3PO4(80mg,0.71mmol,3.00当量)。将反应物于80℃下在油浴中搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物并用20mL H2O稀释。将溶液用3×50mL CH2Cl2萃取并合并有机层并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到14.2mg(16％)黄色固体状I-53。LC-MS:(ES,m/z):310[M+H]+；1H NMR；(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(s,1H),8.27(s,1H)，8.00-8.02(d,1H),7.66-7.73(m,2H),4.11-4.15(t,3H),2.22-2.27(t,7H),2.00-2.04(d,2H),1.86-1.90(d,2H),1.27-1.51(m,4H)。
实例54.(E)-3-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺I-54的合成
向50-mL圆底烧瓶中装入I-2(200mg,0.51mmol,1.00当量)、丙-2-烯酰胺(362mg,5.1mmol,10.0当量)、Pd(OAc)2(11mg,0.05mmol,0.10当量)、P(o-tol)3(30mg,0.10mmol,0.20当量)、Et3N(515mg,5.10mmol,10.00当量)和CH3CN(10mL)。将反应物于90℃下在油浴中搅拌16h。在真空下浓缩所得混合物并通过制备型HPLC纯化粗制物，以得到70mg(36％)黄色固体状I-54。LC-MS:(ES,m/z):382.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43-8.51(2H,d),7.89-7.99(2H,dd),7.48-7.75(3H,m),7.13(1H,s),6.67-6.72(1H,s),4.06-4.15(1H,m),3.56-3.57(4H,m),2.49(4H,s),2.20-2.24(1H,t),2.02-2.06(2H,d),1.22-1.49(4H,m)。
实例55.(E)-3-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酸I-55的合成
化合物55.1的合成.在氮下向50-mL圆底烧瓶中放入I-2(200mg,0.51mmol)、丙-2-烯酸乙酯(882mg,8.81mmol)、Pd(OAc)2(11mg,0.05mmol)、P(o-tol)3(31mg,0.10mmol)、三乙胺(1.04g,10.3mmol)和甲苯(10mL)。将所得溶液于90℃下在油浴中搅拌16h。将反应混合物冷却到20℃。在真空下浓缩所得混合物并通过管柱色谱纯化粗制物，以得到190mg(90％)黄色固体状55.1。
化合物I-55的合成.向50-mL圆底烧瓶中装入55.1(190mg,0.46mmol,1.00当量)、NaOH(于H2O中)(1mL)、THF(10mL)和MeOH(1mL).将反应物于室温下搅拌4h。反应完成后，在真空下移除溶剂。将残余物稀释于水(30mL)中，并用CH2Cl2(10mL×2)萃取。收集水层并用5N HCl将pH调整到5。在真空下浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化所得粗制物，以得到100mg(56％)白色固体状I-55。LC-MS:(ES,m/z):383[M+H]+；1H NMR(400MHz,D2O):8.13(1H,s),7.82-7.88(2H,m),7.45-7.48(1H,d),7.29-7.33(1H,d),6.45-6.49(1H,d),3.71-3.75(5H,m),2.69(4H,m),2.37-2.39(1H,m),2.03(4H,m),1.31-1.42(4H,m)。
实例56. 6-溴-N2-(3-甲基异噻唑-5-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)喹唑啉-2,4-二胺I-56的合成
向100-mL圆底烧瓶中装入10.2(200mg,0.47mmol,1.00当量)、丁-1-醇(10mL)和3-甲基-1,2-噻唑-5-胺盐酸盐(142mg,0.94mmol,2.01当量)。将溶液于110℃下在油浴中搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，随后用H2O稀释。用碳酸钠将溶液的pH调整到10。将所得溶液用3×15mL CH2Cl2萃取，并合并有机层，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过管柱色谱和制备型HPLC纯化粗制物，以得到14.5mg(6％)黄色固体状I-56。LC-MS(ES,m/z):505.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.86-11.02(1H,m),8.50(1H,s),8.01-8.23(1H,m),7.73-7.75(1H,m),7.34-7.46(1H,m),6.52-6.64(1H,m),4.16-4.27(1H,m),3.59(4H,s),2.493-2.510(4H,m),2.26-2.27(4H,m),1.97-2.09(4H,m),1.28-1.44(4H,m)。
实例57.(E)-2-甲基-4-(4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-3-烯-2-醇I-57的合成
在氮下向50-mL 3颈圆底烧瓶中装入55.1(200mg,0.49mmol,1.00当量)、MeMgBr(1mol/L)(30mL,6.00当量)和THF(14mL)。将反应物在0℃下搅拌30min。完成后，随后通过添加1mL NH4Cl骤冷反应物。在真空下浓缩所得混合物并通过制备型HPLC纯化粗产物，以产生50mg(26％)黄色固体状I-57。LC-MS(ES,m/z):397.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.28-8.38(2H,d),7.81-7.87(2H,t),7.56-7.58(1H,d),6.59-6.60(2H,d),4.785(1H,s),4.15(1H,br),3.56(4H,s),2.48-2.50(4H,m),2.26(1H,br),2.02-2.06(2H,d),1.88-1.92(2H,d),1.36-1.46(4H,m),1.30(6H,s)。
实例58. 2-(4-(((1r,4r)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)环己基)-氨基)喹唑啉-6-基)乙腈I-58的合成
在氮下向50-mL圆底烧瓶中装入14.2(90mg,0.40mmol,1.00当量)、化合物34.2(81mg,0.40mmol,1.00当量)、K3PO4(127mg,0.60mmol,1.50当量)和CH3CN(15mL)。将反应物于85℃下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到45mg(29％)黄色固体状化合物I-58。LC-MS(ES,m/z):392.3[M+H]+；1H NMR:(400MHz,DMSO):δ8.43(1H,m),8.26(1H,s),7.97-8.00(1H,d),7.65-7.72(2H,m),4.25(4H,s),4.14(3H,s),2.27-2.50(5H,m),1.97-2.01(2H,d),1.73-1.79(6H,m),1.29-1.49(4H,m)。
实例59.N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺I-59的合成
在氮下向50-mL圆底烧瓶中装入59.1(60mg,0.31mmol,1.20当量)、I-2(100mg,0.26mmol,1.00当量)、Pd(PPh3)4(29.5mg,0.03mmol,0.10当量)、Cs2CO3(208.6mg,0.64mmol,2.50当量)、1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)。将反应物于回流下搅拌2天。将所得混合物在真空下浓缩，并通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到15mg(16％)黄色固体状化合物I-59。LC-MS(ES,m/z):379.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02-13.04(1H,d),8.46(1H s),8.35-8.38(1H,d),8.07(2H,s),7.99-8.02(1H,d),7.76-7.79(1H,d),7.45-7.51(1H,d),7.27-7.30(1H,d),4.13-4.16(1H,d),3.32(4H,s),2.49(4H,s),2.22-2.38(1H,m),2.05-2.03(2H,d),1.89-1.93(2H,d),1.32-1.51(4H m)。
实例60. 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)喹唑啉-4-胺I-60的合成
在氮下向100-mL圆底烧瓶中装入I-2(100mg,0.26mmol,1.00当量)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(90mg,0.71mmol,2.80当量)、XPhos钯(II)联苯基-2-胺甲磺酸盐(40mg,0.05mmol,0.18当量)、K3PO4(130mg,0.61mmol,2.40当量)和叔丁醇(20mL)。将反应物于回流下加热16小时。过滤固体，并通过制备型HPLC纯化粗制物，以得到85mg(85％)白色固体状化合物I-60。LC-MS(ES,m/z):393.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO):8.44-8.44(1H,d),8.39(1H,s),8.21(1H,s),8.00(1H,s),7.93-7.96(1H,d),7.78-7.80(1H,d),7.62-7.64(1H,d),4.13-4.17(1H,m),3.90(3H,s),3.56-3.58(4H,m),2.49-2.50(4H,m),2.23-2.28(1H,m),2.06-2.09(2H,d),1.90-1.93(2H,d),1.31-1.50(4H,m)。
实例61. 2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)氨基)喹唑啉-6-甲腈I-61的合成
向100-mL圆底烧瓶中装入I-56(50mg,0.10mmol,1.00当量)、Pd(PPh3)4(25mg,0.02mmol,0.20当量)、Zn(CN)2(13mg,0.11mmol,1.00当量)和DMF(3mL)。将所得溶液于140℃下在油浴中搅拌2h。完成后，通过添加水骤冷反应物并通过过滤收集所得固体。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到6.1mg(14％)灰白色固体状化合物I-61。LC-MS(ES,m/z):450[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.29-11.08(m,1H),8.80(s,1H),8.45-8.20(m,1H),7.91(s,1H),7.57-7.41(m,1H),6.71-6.52(m,1H),4.17-4.09(t,1H),3.59(s,5H),2.27(s,5H),2.08-2.01(m,5H),1.48(s,1H)。
实例62：IRAK-4分析
分析材料
1×激酶基础缓冲液是从50mM HEPES(pH 7.5)和0.0015％Brij-35制备。终止缓冲液是从100mM HEPES(pH 7.5)、0.015％Brij-35、0.2％3号涂布试剂和50mM EDTA制备。
通过100％DMSO将测试化合物稀释到50×反应中最终所需最高抑制剂浓度。将100ul此化合物稀释液转移到96孔板中的孔中。举例来说，如果IC50测定中的所需最高抑制剂浓度是100uM，那么在此步骤中制备5000uM化合物DMSO溶液。
通过在下一孔中转移30μl到60μl的100％DMSO且以此类推总共10个浓度对测试化合物进行连续稀释。向相同96孔板中无化合物对照和无酶对照的两个空孔中添加100μl 100％DMSO。
将新96孔板标记为中间板。将5μl化合物连续稀释液从来源板转移到中间板的相应孔。向中间板的每一孔中添加45μl 1×激酶基础缓冲液(KB缓冲液)。将中间板在振荡器上放置10min。
将5μl的每一孔一式两份地从96孔中间板转移到384孔板。举例来说，将96孔板的A1转移到384孔板的A1和A2。将96孔板的A2转移到384孔板的A3和A4等。
添加于1×激酶基础缓冲液中的IRAK4和DTT。2.5×酶混合物含有8.8nM IRAK4和5mM DTT。
在1×激酶基础缓冲液中添加肽8、ATP、MgCl2和MnCl2。2.5×肽混合物含有3.75μM肽8、92.5μM ATP、12.5mM MgCl2和2.5mM MnCl2。
分析板已经含有于10％DMSO中的5μl化合物。向除无酶对照孔以外的384孔分析板的每一孔中添加10μl 2.5×酶溶液。反应中的IRAK4的最终浓度是3.5nM。向分析板中的无酶对照孔中添加10μl 1×激酶基础缓冲液。于室温下培育10min。
向384孔分析板的每一孔中添加10μl 2.5×肽溶液。肽8和ATP的浓度分别是1.5μM和37μM。于28℃下培育40分钟。添加25μl终止缓冲液以终止反应。利用卡利普采集数据。
从卡利普程序复制转换％数据。将％转化值转换为抑制％值。抑制％＝(最大值-转化％)/(最大值-最小值)*100，其中“最大值”意指DMSO对照的转化％且“最小值”意指无酶对照的转化％。
表2显示IRAK-4活性抑制分析中本发明的所选化合物的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有指定为“A”的活性的化合物提供IC50≤5μM；具有指定为“B”的活性的化合物提供5-20μM的IC50；具有指定为“C”的活性的化合物提供20-50μM的IC50；且具有指定为“D”的活性的化合物提供IC50≥50μM。“NA”代表“未分析”。
表2.IRAK-4活性抑制数据
实例63：细胞因子产生分析
还在THP-1细胞、人类白细胞(hWBC)和人类全血中的LPS(脂多糖)或R848(TLR-7激动剂)诱导的细胞因子(TNFα和IL8)产生分析中分析所提供化合物。THP-1细胞中此分析的实例性方案如下。
将来自ATCC(TIB-202)的THP-1细胞在含有100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(英杰(Invitrogen)，目录编号15140-122)和50uM 2-巯基乙醇(英杰,目录编号21985023)的RPMI培养基1640(英杰，目录编号A10491-01)、10％胎牛血清(英杰，目录编号10099141，批号8172882)中培养。使用超纯LPS-EK(英伟沃基(Invivogen)，目录编号tlrl-peklps)以诱导IL8和TNFα产生，在细胞培养上清液中通过IL8HTRF试剂盒(斯信(Cisbio)，目录编号62IL8PEB)和TNFαHTRF试剂盒(斯信，目录编号62TNFPEB)根据制造商说明书对其进行检测。将细胞以100,000个细胞/孔在96孔分析板中培养，并且将稀释于最终0.3％DMSO中的化合物与细胞一起预培育1小时，随后用300ng/mL LPS刺激。对于TNFα产生在5小时时且对于IL8产生在16小时时测量细胞上清液中的细胞因子产生且评价细胞存活力。
表3显示TNFα和IL8产生分析中本发明的所选化合物的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有指定为“A”的活性的化合物提供IC50≤0.5μM；具有指定为“B”的活性的化合物提供0.5-5.0μM的IC50；具有指定为“C”的活性的化合物提供IC50＞5.0μM。“NA”代表“未分析”。
表3.TNF和IL8产生分析
实例64：hWBC或人类全血中的活体外LPS/R848/CpG诱导的细胞因子产生分析.
还在活体外细胞因子产生分析中研究本发明化合物。实例性方案如下。
人类全血和hWBC分析：通过以1:1的比率组合全血与无血清RPMI培养基稀释人类全血。向96孔板中添加180ul/孔的稀释全血/孔。对于WBC分析，以100ul/孔的体积将100,000个细胞/孔接种于96孔板中。为制备化合物母板，向指定列的孔中添加9ul30mM化合物溶液，随后在DMSO中制备具有4×稀释液的连续溶液。也就是说，向其余孔的每一者中添加9uL 100％DMSO并从一步较高浓度溶液取3uL化合物溶液并与DMSO充分混合。通过混合4uL来自化合物母板的化合物溶液与196uL无血清RPMI培养基制备中间化合物稀释板。通过向细胞板中添加20uL/孔的化合物和中间化合物板的对照溶液将hWBC或人类全血处理0.5小时。随后向人类全血或hWBC中分别添加80uL/孔或20uL/孔的刺激物。如下将细胞刺激20小时：对于全血和hWBC中的TNFα诱导用1ug/mL LPS或1uM R848，对于全血中的IFNα产生用0.2uM R848，并且对于hWBC中的IFNα产生用0.5uM CpG。在刺激结束时，将板用密封膜密封并于4℃下以3000rpm离心5min。随后收集上清液并根据制造商的说明针对TNFα(R&D系统,编号DY210)和IFNα(R&D系统，编号41100-2)利用ELISA测量细胞因子含量。活体外全血和hWBC细胞因子产生分析的数据示于表4和5中。
具有指定为“A”的活性的化合物提供IC50≤0.25μM；具有指定为“B”的活性的化合物提供0.25-1.0μM的IC50；具有指定为“C”的活性的化合物提供1.0-10μM的IC50；且具有指定为“D”的活性的化合物提供IC50＞10μM。
表4.hWBC细胞数据
表5.全血数据
实例65：活体内LPS诱导的TNFα产生的抑制
针对LPS诱导的TNFα产生通过在LPS IV投与之前PO投用2小时、随后在1hr后抽血用于使用ELISA(拜索斯(Biosource))测量血清中产生的TNFα在雌性路易斯大鼠(Lewis rat)中活体内测试所选化合物。表6显示经口投与的MED(最小有效剂量)(mg/kg)的结果。具有指定为“A”的活性的化合物提供MED<5.0mg/kg；具有指定为“B”的活性的化合物提供5.0-20mg/kg的MED；具有指定为“C”的活性的化合物提供20-50mg/kg的MED；具有指定为“D”的活性的化合物提供>50mg/kg的MED。
表6.LPS活体内数据
尽管已对本发明的许多实施例进行了描述，但显而易见，可改变基本实例以提供利用发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围将由所附权利要求书而非以实例方式所呈现的具体实施例界定。