用于癌症治疗的介白素‑17受体B（IL‑17RB）及其配体IL‑17B之拮抗剂的制作方法

本专利申请案根据35U.S.C.§119(e)主张于2014年6月30日提交的第62/019,421号美国临时专利申请的优先权，其内容在此被全部纳入作为引用。
技术领域：
：本发明一般而言是有关癌症治疗。本发明更特定而言是有关特异于介白素-17受体B(IL-17RB)及其配体IL-17B之拮抗剂。具体而言，本发明是有关特异于IL-17RB之强效中和抗体，以及制造其之方法与用途。具体而言，本发明是有关特异于抑制IL-17RB与IL-17B之反义核酸，以及其制造与用途。本发明是有关预防及治疗癌症之组合物，具体而言为乳癌及胰腺癌。
背景技术：
：：乳癌为女性癌症相关死亡的第二顺位成因。在2005年，估计有212,000个浸润性乳癌新病例，以及58,000个非浸润性乳癌新病例被诊断出，其中有40,000例死亡。目前，乳癌之预防主要包括降低可修正之风险，包括经由身体检查和乳房X光摄影之早期检测、避免不必要的更年期激素治疗、减少酒精摄取、减重、增加体力活动，以及侦测出乳癌第1型和第2型易感基因(分别为BRCA1及BRCA2)突变之基因检测。在高危险患者中更积极之方法包括以他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、及芳香化酶抑制剂之化学预防，以及预防性双侧乳房切除术(mastectomy)及卵巢切除术(oophorectomy)。当前用于治疗乳癌，包括转移性乳癌之治疗选择，包括外科手术(如手术切除、自体骨髓移植)、放射线疗法、化学疗法(如蒽环类抗生素如阿霉素(doxorubicin)、烷化剂如环磷酰胺及丝裂霉素C、紫杉烷类如紫杉醇及多西他赛(docetaxel)、抗代谢物如卡培他滨(capecitabine)、微管抑制剂如长春花生物碱诺维本(navelbine))、内分泌疗法(如抗雌激素剂如他莫昔芬、孕激素如甲羟孕酮醋酸酯(medroxyprogesteroneacetate)、及甲地孕酮(megastrol)，芳香酶抑制剂如胺麸精(aminoglutethamide)及来曲唑(letrozole))、及生物制剂(如细胞激素、免疫疗法如单株抗体)。最常见的转移性乳癌系以单一或组合式化学疗法治疗(最有效之药物包括环磷酰胺、阿霉素、诺维本(navelbine)、卡培他滨(capecitabine)、及丝裂霉素C)及内分泌疗法。胰腺癌系主要发生于胰腺管细胞中之胰脏恶性生长。这种疾病是第九顺位癌症最常见形式，但他分别是男性及女性癌症死亡之第四及第五顺位主因。胰脏癌症几乎总是致命，具五年存活率小于3％。目前并无可治愈胰腺癌或显著改善生存时间之治疗程序。手术切除一直是提供生存机会的唯一方式。但是，由于大肿瘤负荷，仅有10％至25％的患者为“治愈性切除”候选人。对于那些正在接受手术治疗的患者而言，五年生存率仍不良，平均只有约10％。介白素-17(IL-17)家族包含6个介白素(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E＝IL-25、及IL-17F)及其受体(IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、及IL-17RE)(Gaffen,S.L.(2009)"StructureandsignallingintheIL-17receptorfamily"Naturereviews.Immunology9(8):556-567)。WO2013/186236揭示IL-17异型体及其受体于在癌细胞中之表现量增加。其亦揭示由于IL-17B及IL-17RB上调，刺激癌细胞并增加癌症细胞之转移及侵袭，但未有特异于介白素-17B受体(IL-17RB)及其配体IL-17B之拮抗剂报导。目前技术上仍需要在胰腺癌、乳癌、及广范围癌症中呈现高度选择性之治疗试剂。技术实现要素：本发明是基于发现一种特异于介白素-17B受体(IL-17RB)及其配体IL-17B之新颖拮抗剂。因此，本发明之一观点是有关一种用于治疗癌症之组合物，该组合物包含一试剂，其为IL-17RB及/或IL-17B之拮抗剂，以及其中该拮抗剂为抗体或反义核酸，如小型发夹状RNA(shRNA)、小型干扰RNA(siRNA)或微小RNA(miRNA)。在一些具体实施例中，抗体为多株抗体。在一些具体实施例中，抗体为单株抗体。在一些具体实施例中，反义核酸为短发夹状RNA(shRNA)。在一些具体实施例中，shRNA包含一同义股，其选自于SEQIDNOS:5-9所示之核苷酸序列，以及一反义股，其可于严格条件下与该同义股杂合。本文所述之shRNA可抑制基因之表现，其系选自于由IL-17B及IL-17RB组成之群组。在一些具体实施例中，组合物更包含用于治疗肿瘤之化疗试剂。在另一观点，本揭示提供一种用于抑制癌细胞增生之shRNA，其系靶向分别由SEQIDNO:1或3所示之DNA序列转录之IL-17RB或IL-17BmRNA。在一些具体实施例中，shRNA包含一核酸序列，其系选自于由SEQIDNOS:5-9组成之群组。本揭示亦有关一种核酸，由其可转录本文所述之shRNA，以及包含该核酸之载体。在另一观点，本揭示系提供一种治疗及预防癌症之疗法，其系藉由投予有效量之包含抗体或本文所述反义核酸之组合物至有此类治疗需求之个体。亦提供一种使用包含抗体或本文所述反义核酸之组合物，以制造癌症治疗药物。在一些具体实施例中，反义核酸可减少IL-17RB或IL-17B之表现。反义核酸之实例包括但不局限于，小型发夹状RNA(shRNA)、小型干扰RNA(siRNA)、及微小RNA(miRNA)。在一些具体实施例中，有治疗需求之个体(如人类病患)系诊断出、怀疑有、或有癌症风险。癌症之实例包括但不局限于，胰腺癌、乳癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、头颈部癌、食道癌、胃癌、胆道癌、胆囊及胆管癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨及软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、及胸膜恶性间皮瘤(pluramalignantmesothelioma)。在较佳具体实施例中，癌症为乳癌或胰腺癌。在一观点，本揭示系有关一种抗IL-17RB之分离之单株抗体，其中该单株抗体结合至IL-17RB细胞外结构域之介于胺基酸18至289之表位，或其中之抗原性表位。此抗IL-17RB抗体可为全长抗体或其抗原结合片段，包括但不局限于，Fab片段、F(ab’)2片段、或单链Fv片段。本文所述之单株抗体可中和IL-17RB(即结合至IL-17RB并阻断由受体介导之讯息传递)，并可为自然发生之抗体(如单株抗体)、其抗原结合片段、或经基因工程产生之抗体(如人类抗体、人源化抗体、嵌合性抗体、小鼠抗体、或单链抗体)，其可中和IL-17RB，即结合至抗原或阻断由其介导之讯息传递。在一些具体实施例中，本文所述之抗IL-17RB抗体包含一重链可变区(VH)，其包含SEQIDNO:14所示之VH互补性决定区(CDR)1、SEQIDNO:15所示之VHCDR2、及SEQIDNO:16所示之VHCDR3。此外或额外地，抗IL-17RB抗体可包含一轻链可变区(VL)，其包含SEQIDNO:17所示之VLCDR1、SEQIDNO:18所示之VLCDR2、及SEQIDNO:19所示之VLCDR3。在其他具体实施例中，抗体包含至少85％(如90％、95％、97％、98％、或99％)等同于SEQIDNO:12之VH。此外或额外地，抗IL-17RB抗体包含至少85％(如90％、95％、97％、98％、或99％)等同于SEQIDNO:13之VL。抗IL-17RB抗体结合至具SEQIDNO:12所示之VH及SEQIDNO:13所示之VL之抗IL-17RB抗体之相同表位。在一实例中，抗IL-17RB抗体包含SEQIDNO:12所示之VH及SEQIDNO:13所示之VL。亦提供编码此类抗体之核酸，以及携带此核酸之载体及细胞。在一观点，本揭示系提供一种分离之核酸，包含一核苷酸序列，其编码一抗体重链可变区(VH)，其包含SEQIDNO:14所示之VHCDR1、SEQIDNO:15所示之VHCDR2、及SEQIDNO:16所示之VHCDR3，及/或一核苷酸序列，其编码一抗体轻链可变区(VL)，其包含SEQIDNO:17所示之VLCDR1、SEQIDNO:18所示之VLCDR2、及SEQIDNO:19所示之VLCDR3。亦提供包含本文所述任一核酸之载体(如表现载体)，以及包含此载体之宿主细胞。在一些实例中，本文所述之载体(如表现载体)包含编码本文所述抗IL-17RB抗体之重链与轻链二者之核苷酸序列。在其他实例中，编码重链及轻链之核苷酸序列系位于不同载体上。在另一观点，本揭示系提供一种制备本文所述之任一抗IL-17RB抗体之方法，该方法包含培养含有该编码重链与轻链之表现载体之宿主细胞，以及收集培养之细胞以纯化从而产生之抗体。此方法可进一步包含由该培养之细胞或培养液中分离出抗体。此外，本揭示提供包含本文所述之任一抗IL-17RB抗体或本文所述之任一核酸或载体(vector)，以及载剂(carrier)，如医药上可接受之载剂之组合物(如医药组合物)。在一些具体实施例中，本文揭示之抗IL-17RB抗体为小鼠单株抗体D9、其抗原结合片段、或其功能性等效物。在一些具体实施例中，本文揭示之抗IL-17RB抗体为嵌合性单株抗体cD9、其抗原结合片段、或其功能性等效物。本揭示范畴亦包括(a)含有一或多个可抑制IL-17RB活性之试剂之医药组合物，以治疗IL-17RB介导之增生性疾病，以及(b)其于制造治疗癌症之药剂之用途。在另一观点，本揭示系提供减少IL-17RB介导之增生性疾病之症状之方法。本发明方法包含之步骤为：(1)辨别有此类治疗需求之个体，以及(2)投予该个体足够量之本文所述之抗体，其中该抗体之量系足以降低IL-17RB于治疗方法中之表现。在一些具体实施例中，该辨别步骤系藉抗IL-17RB之抗体如A81或本文所述之抗体进行。在一些具体实施例中，该IL-17RB介导之增生性疾病为癌症。癌症之实例包括但不局限于，胰腺癌、乳癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、头颈部癌、食道癌、胃癌、胆道癌、胆囊及胆管癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨及软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、及胸膜恶性间皮瘤。在较佳具体实施例中，该癌症为乳癌及胰腺癌。本发明方法可额外地包含使用第二治疗试剂投药。在一些具体实施例中，该第二治疗试剂为核酸，其系选自于小型发夹状RNA(shRNA)、小型干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、反义聚核苷酸、及核糖核酸酵素(ribozyme)。该些及其他观点将由下列较佳具体实施例及其后附之图示说明而更臻清楚，尽管其中可进行变更及修改，但不背离本发明新颖概念之精神及范畴。附图说明下列图示构成本说明书之一部分，并经涵盖以进一步说明本发明之特定态样，本发明可藉由参考该些图示之一或多者并结合本文所述之特定具体实施例之详细说明而有更进一步之了解。本专利或申请案含有至少一图示以彩图标出。智慧财产局将根据请求及支付必要费用而提供本专利或专利申请公开案之彩图副本。图1显示IL-17RB之高度表现会促进乳癌肿瘤发生。(A)软琼脂集落形成试验显示，以对应之短发夹状shRNA(sh17RB)消耗IL-17RB可妨碍MDA-MB-361细胞非锚定依赖性生长(anchorageindependentgrowth)能力。(B)异体移植肿瘤形成试验，其系以MDA-MB-361shLacZ对照组或shIL-17RB细胞注射NOD/SCID/γnull小鼠。图2显示IL-17B经由IL-17RB增进肿瘤形成活性。(A)以对应之短发夹状shRNA(sh17B)敲落IL-17B会抑制MDA-MB-361细胞之集落形成能力。(B)IL-17B消耗之MDA-MB-361细胞之NF-κB启动子活性下降。(C)NOD/SCID/γnull小鼠之肿瘤形成试验，其系注射MDA-MB-361shLacZ对照组或sh17B细胞。IL-17B之消耗可减少肿瘤生长。(D)IL-17B消耗可减少源自肿瘤之MDA-MB-361重量。图3显示以特异性抗体中和IL-17RB或IL-17B可减少乳癌细胞之致肿瘤性。(A)藉加入2与4μg/ml抗IL17B抗体之IL-17B中和作用可减少过度表现IL-17RB之M10细胞之集落数目。IgG系作为对照组。(B)藉加入4μg/ml抗IL17B抗体之IL-17B中和作用可明显减少MDA-MB-361细胞之集落形成。(C)抗IL-17RB(0.5与1μg/ml)之抗体可减少MDA-MB-361细胞之集落数目。(D)MDA-MB-361衍生之肿瘤系藉瘤内注射(intratumoralinjection)处理小鼠正常IgG或IL-17RB抗体。箭头代表抗体注射日。(E)示意图显示乳癌细胞之IL-17RB/IL-17B传讯。以特异性抗体靶向可溶性IL-17B(蓝色抗体)或受体IL-17RB(绿色抗体)系IL-17RB相关乳癌之潜在治疗策略。图4显示IL-17RB过度表现系与乳癌病患之预后差相关。(A)IL-17RB之IHC染色。图中显示正常(N)及乳癌组织(T)个别之IL-17RB负(a,b)及正(c,d)薄膜染色(比例尺，25μm)。(B)IL-17RB正及负IHC染色病患之卡本-麦尔存活分析(Kaplan-Meiersurvivalanalysis)。(C)根据IL-17RBIHC染色之乳癌病患死亡率之单变量及多变量比例危害分析。图5显示IL-17RB或HER2表现上升之乳癌病患之预后比较。(A)IL-17RB(a,b)及HER2(c,d)于依序之石蜡包埋切片之IHC染色，显示IL-17RB及HER2之表现共存(比例尺，25μm)。(B)IL-17RB之消耗明显减少曲妥珠单抗(trastuzumab)抗性SKBR3-hr细胞之集落形成能力。图6显示自泌IL-17B/RB传讯系胰腺癌肿瘤形成及转移所需。(A)NOD/SCID/γnull小鼠皮下注射shLacZ转导或IL-17RB消耗之CFPAC-1细胞之肿瘤形成试验。细胞剂量：每只小鼠1×106个细胞。各组使用六只小鼠。(B)NOD/SCID/γnull小鼠正位移植shLacZ转导或IL-17RB消耗之CFPAC-1细胞之肿瘤重量。细胞剂量：每只小鼠2.5×105个细胞。各组使用六只小鼠。(C)小鼠正位移植shLacZ转导或IL-17RB消耗之CFPAC-1细胞所衍生肿瘤之IL-17RB之IHC。(D)NOD/SCID/γnull小鼠静脉注射shLacZ转导或IL-17RB消耗之CFPAC-1细胞之肺脏转移。细胞剂量：每只小鼠2.5×105个细胞。各组使用六只小鼠。(E)NOD/SCID/γnull小鼠皮下注射shLacZ转导或IL-17B消耗之CFPAC-1细胞之肿瘤形成试验。细胞剂量：每只小鼠1×106个细胞。各组使用四只小鼠。(F)NOD/SCID/γnull小鼠正位移植shLacZ转导或IL-17B消耗之CFPAC-1细胞之肿瘤重量。细胞剂量：每只小鼠2.5×105个细胞。各组使用三只小鼠。(G)NOD/SCID/γnull小鼠静脉注射shLacZ转导或IL-17B消耗之CFPAC-1细胞之肺脏转移。细胞剂量：每只小鼠2.5×105个细胞。图7显示IL-17RB之过度表现系与胰腺癌病患之转移及临床结果差相关。(A)IL-17RB阴性案例、IL-17RB低阳性案例、及IL-17RB高案例之IL-17RB之IHC分析代表图(比例尺＝50μm)。图框显示放大区域。(B)111个胰腺癌案例之IL-17RB表现与临床参数之相关性。使用χ2检定。(C)以卡本-麦尔法比较有或无IL-17RB表现之病患之无进展存活期(progressionfreesurvival；PFS)。(D)IL-17RB表现对111位胰腺癌病患术后临床结果影响之单变量及多变量Cox回归分析。图8显示处理单株抗IL-17RB抗体(D9)可阻断肿瘤生长、抑制转移、及促进存活。(A)软琼脂集落形成及(B)CFPAC-1及BxPC3细胞以对照组IgG或D9抗体处理之侵袭试验。(C)正位异体移植小鼠之抗体处理示意图。(D)IVIS造影及(E)抗体处理NOD/SCID/γnull小鼠之肿瘤重量，该小鼠系于第28天正位移植CFPAC-1细胞。细胞剂量：每只小鼠2.5×105个细胞。各组使用八只小鼠。于第28天，各组牺牲二只小鼠，以测量肿瘤重量。(F)以抗体处理正位注射CFPAC-1细胞之NOD/SCID/γnull小鼠之肺脏转移。细胞剂量：每只小鼠2.5×105个细胞。各组使用六只小鼠。(G)上方：正位异体移植小鼠之抗体处理示意图。下方：以卡本-麦尔法比较正位注射CFPAC-1细胞之NOD/SCID/γnull小鼠之抗体处理存活期。图9显示抗IL17RB嵌合性D9抗体(cD9)之特异性及结合效率。A，以FACS分析测定小鼠及嵌合性D9抗体对IL-17RB之特异性辨识，其系使用IL-17RB表现(WT)及IL-17RB剔除(KO)之胰腺癌细胞株CFPAC-1。以无抗体(无染色)或仅二次抗体(仅2ndAb)之FACS轮廓作为对照组。B，以FACS分析测定小鼠及嵌合性D9抗体之辨识效率，其系使用IL-17RB表现之胰腺癌细胞株、CFPAC-1、及HPAF-II。以无IL-17RB表现之MCF10A作为阴性对照组。图10显示嵌合性D9抗体(cD9)抑制胰腺癌细胞株之肿瘤形成活性。以软琼脂集落形成试验评估cD9抗体处理后IL-17RB阳性胰腺癌细胞、CFPAC1(A)、及HPAF-II(B)之肿瘤形成活性。分别以IgG或D9抗体处理组产生之集落数目作为阴性及阳性对照组。具体实施方式定义在下列说明中，参考同为本发明之一部份的图示，其通过图解可实施之特定具体实施例的方式呈现。这些具体实施例系详述以使熟习本领域者能实施本发明，并应理解到，可采用其他具体实施例，且可进行结构、逻辑、及电学的改变而不背离本发明之范畴。因此，下列示例性具体实施例之说明不可视为具有局限性，且本发明之范畴系如所附之权利要求书之定义。除非另有定义，本文所使用的技术性及科学性术语具有本发明领域之技术人员所能常规理解的意义。虽然类似或等同于本文所述之任何方法及材料可用于本发明之实施或测试，现将说明较佳之方法及材料。本文所特别提及的所有公开文献及专利皆并入本案以作为参考数据，其目的在于包括说明及揭示公开文献所报导的化学品、细胞株、载体、动物、仪器、统计分析、及方法学，其使用可能与本发明相关。本说明书引用的所有参考文献皆视为表示本领域之技术水准。本文不可解释为同意本发明无权先于先前发明揭露。在说明本发明之材料及方法前，应理解到，本发明未局限于所述的特定方法学、步骤、材料、及试剂，因其可能改变。亦应理解到，本文使用的术语目的仅在于说明特定具体实施例，且非旨在局限本发明之范畴，其将仅局限于所附之权利要求书。当提供一范围之数值时，应理解到，除非本文另有明确说明，各中间值至下限单位的十分之一、该范围之上限与下限之间、及该设定范围的任何其他设定值或中间值皆涵盖于本发明之内。这些较小范围的上限及下限可独立地包括于较小范围内，亦可涵盖于本发明之内，其皆受到陈述范围之任何特定排除限制。当陈述范围包括限制值之一或两者时，该些涵盖之限制值之任一或两者以外之范围亦包括于本发明。本发明之实施，除非另有指出，系使用分子生物学、微生物学、重组DNA、及免疫学之一般技术，其为本领域之技术范畴。此类技术可于文献中得到完整解释。参见如，MolecularCloningALaboratoryManual,2ndEd.,ed.bySambrook,FritschandManiatis(ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989)；DNACloning,VolumesIandII(D.N.Glovered.,1985)；CultureOfAnimalCells(R.I.Freshney,AlanR.Liss,Inc.,1987)；ImmobilizedCellsAndEnzymes(IRLPress,1986)；B.Perbal,APracticalGuideToMolecularCloning(1984)；专著，MethodsInEnzymology(AcademicPress,Inc.,N.Y.)；GeneTransferVectorsForMammalianCells(J.H.MillerandM.P.Caloseds.,1987,ColdSpringHarborLaboratory)；MethodsInEnzymology,Vols.154and155(Wuetal.eds.),ImmunochemicalMethodsInCellAndMolecularBiology(MayerandWalker,eds.,AcademicPress,London,1987)；Antibodies:ALaboratoryManual,byHarlowandLanes(ColdSpringHarborLaboratoryPress,1988)；以及HandbookOfExperimentalImmunology,VolumesI-IV(D.M.WeirandC.C.Blackwell,eds.,1986)。使用于此及所附权利要求书，单数形式“一”、“一者”、及“该”包括复数个参考物，除非内文另有明确指出。因此，举例而言，“一传输增强子”包含复数个传输增强子，以及单一个传输增强子。所提及之“一螯合剂”包括二或多种螯合剂，以及单一螯合剂，以此类推。在本说明书及后附之权利要求书中，会提及多个术语，其系经定义以具下列意义：本文所使用的“治疗(treating)与治疗(treatment)”乙词是指投予试剂或配方至患有不利条件、病症、或疾病之临床症状个体，从而降低症状严重程度及/或频率、消除症状及/或其潜在成因、及/或帮助改善或补救伤害。本文所使用的“预防(preventing)与预防(prevention)”乙词是指投予试剂或组合物至怀疑有不利条件、病症、或疾病之临床症状个体，从于系有关预防症状及/或其潜在原因之发生。除非另有指出，不论是明示或暗示，若术语“治疗(treatment)”(或“治疗(treating)”)未指称可能之预防，亦包含于本发明中。“任意的(Optional)”或“任意地存在”，如在“任意之取代基”或“任意地存在添加物”代表后续描述之成分(如取代基或添加物)可或不可存在，因此该叙述包括该成分存在之情况，以及该成分不存在之情况。本文所使用的“医药上可接受”乙词是指该材料并非生物性或不希望，如该材料可加入本发明配方中，而不会导致任何不希望之生物效用或与该药剂形式配方中之任一其他成分产生恶化作用。然而，当术语“医药上可接受”系指一医药赋形剂时，其系指该赋形剂已符合毒理学与制造测试之要求标准，及/或其涵盖于InactiveIngredientGuidepreparedbytheU.S.FoodandDrugAdministration。进一步解释，“具医药活性”(或简言之“具活性”)如于“药学上具活性”之衍生物或类似物中，系指具相同类型之药学活性之衍生物或类似物，以作为原始试剂。与分析化学、合成有机化学、及医学和药物化学技术之实验室流程与技术相联结之命名法，为众所周知及本领域惯用。标准技术系用于化学合成、化学分析、药物制备、配制、及输送，以及患者之治疗。下列定义系用于理解本发明：本文所使用的“抗原”乙词是指可引发免疫反应之任一物质。本文所使用的“免疫原”乙词是指抗原或可诱发抗原产生之物质，如DNA疫苗。本文所使用的“免疫原性”乙词是指免疫原、抗原、或疫苗刺激免疫反应之能力。本文所使用的“抗体(Ab)”乙词包括单株抗体、多株抗体、多重特异性抗体(如双特异性抗体)，以及抗体片段，只要其具有所需之生物活性即可。本文之术语“免疫球蛋白(Ig)”可与“抗体”交换使用。本文所使用的“中和抗体”乙词是指可抑制或降低细胞IL-17RB或IL-17B之量者。单株抗体之抑制浓度可小于约25mg/ml，以中和约50％细胞中之标靶分子之量。本文所使用的“免疫疗法”乙词是指基于调节免疫系统之概念的治疗策略组合，以达到预防及/或治疗目的。本文所使用的“分离抗体”乙词是指自其天然环境组分中分离及/或复原。其自然环境中之污染组分系干扰抗体诊断或治疗用途之材料，且可包括酵素、激素、及其他蛋白性或非蛋白性溶质。在较佳具体实施例中，抗体系经纯化：(1)至大于95％重之抗体，其系以Lowry法测定，且最佳大于99％重；(2)至足以取得N端或内部胺基酸序列至少15个残基，其系藉转杯式定序仪(spinningcupsequenator)进行；或者(3)至均质(homogeneity)，其系于还原或非还原条件下藉SDS-PAGE进行，并使用考马斯蓝(Coomassieblue)染色，或较佳地银染(silverstain)。分离之抗体包括重组型细胞内之原位抗体，系因抗体自然环境中之至少一成分不存在。然而，通常分离之抗体可藉至少一纯化步骤制备。基本之四链抗体单元系异四聚体醣蛋白，其系由二相同轻链(L)及二相同重链(H)组成(IgM抗体系由五个基本异四聚体单元伴随一额外称为J链之多胜肽组成，因此含10个抗原结合位点，而分泌型IgA抗体能聚合化，以形成多价集聚物，包括2-5个基本四链单元与J链)。在IgG之情况中，四链单元通常约150,000道尔顿。各L链系藉一共价双硫键与H链连接，而二H链系藉一或多个双硫键相连接，其取决于H链之同种型。各L链之N端具可变区(VL)，之后于其另一端为恒定区(CL)。VL与VH对齐，且CL与重链之第一恒定区(CH1)对齐。据信，特定胺基酸残基可于轻链与重链可变区之间形成接口。VH与VL之配对共同形成单一抗原结合位点。对于不同类型抗体之结构及特性，参见例如，BasicandClinicalImmunology,8thedition,DanielP.Stites,AbbaI.TerrandTristramG.Parslow(eds.),Appleton&Lange,Norwalk,Conn.,1994,page71,andChapter6。“可变”乙词是指V结构域之特定部分之序列于抗体之间有很大差异。V结构域介导抗原结合，且定义特定抗体与其特定抗原之特异性。然而，该可变性并非均匀分布于110个胺基酸可变区。相反地，V区由称为框架区(FRs)之15-30个胺基酸之相对非变体延伸组成，其由一段称为“超变区”之较短高度之变异区分开，该区各9-12个胺基酸长。各链之超变区系藉FR紧密相邻，并与其他链之超变区一起形成抗体之抗原结合位点(参见Kabatetal.,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,5thEd.PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.(1991))。恒定区并未直接涉及抗体与抗体之结合，但具有各种效应子作用，如抗体之参与抗体依赖性细胞毒杀作用(ADCC)。本文所使用的“超变区”乙词是指抗体上负责结合抗原的胺基酸序列。该超变区通常包括“互补决定区”或“CDR”之胺基酸残基(如VL之残基24-34(L1)、50-56(L2)、及89-97(L3)，以及VH之残基31-35(H1)、50-65(H2)、及95-102(H3)，其系根据Kabat编号系统编号；Kabatetal.,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,5thEd.PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.(1991))；及/或源自“超变环”之残基(如VL之残基24-34(L1)、50-56(L2)、及89-97(L3)，以及VH之残基26-32(H1)、52-56(H2)、及95-101(H3)，其系根据Chothia编号系统编号；ChothiaandLesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；及/或来自“超变环”/CDR(如VL之残基27-38(L1)、56-65(L2)、及105-120(L3)，以及VH之27-38(H1)、56-65(H2)、及105-120(H3)，其系根据IMGT编号系统编号；Lefranc,M.P.etal.Nucl.AcidsRes.27:209-212(1999),Ruiz,M.eal.Nucl.AcidsRes.28:219-221(2000))。任意地，该抗体于下列位点之一或多者上具有对称性插入：VL之28、36(L1)、63、74-75(L2)、及123(L3)，以及VH之28、36(H1)、63、74-75(H2)、及123(H3)，其系根据AHo编号；Honneger,A.andPlunkthun,A.J.Mol.Biol.309:657-670(2001))。所谓“种系核酸残基”是指天然存在于编码恒定或可变区之种系基因之核酸残基。“种系基因”系生殖细胞(即注定成为卵子或精子之细胞)之DNA。“种系突变”是指特定DNA之遗传变化，其发生于单细胞阶段之生殖细胞或受精卵，而当传递到子代时，此类突变系整合至体内每一细胞。种系突变系相对于体细胞突变，其发生于单一体细胞。在一些情况下，编码可变区之种系DNA序列之核苷酸系经突变(即体细胞突变)，并以不同之核苷酸取代。本文所使用的“单株抗体”乙词是指来自基本上同质之抗体群之抗体，即除了可能少量存在的天然突变以外，该抗体群中的各个抗体均相同。单株抗体针对单个抗原位点具有高度的特异性。此外，相对于多株抗体制剂，包括针对不同决定位(表位)之不同抗体，各单株抗体系针对抗原上之单一表位。除了其特异性之外，单株抗体之优点在于其可以不受其他抗体污染之方式合成。修饰词“单株”不应理解为需通过任何特殊方法产生抗体。如用于本发明之单株抗体，可以Kohler等人(Nature,256:495(1975))首度描述之融合瘤法进行制备，或者可经由重组型DNA法，在细菌、真核动物或植物细胞中进行制备(参见例如，美国专利号4,816,567)。“单株抗体”还可利用如Clackson等人(Nature,352:624-628(1991))及Marks等人(J.Mol.Biol.,222:581-597(1991))所述技之术，从噬菌体抗体库中分离出。在一些观点中，系使用WO2004/076677所述之另一EBV不朽化法。使用此方法，产生本发明抗体之B细胞可于多株B细胞活化剂存在下以EBV转形。以EBV转形系标准技术，且可易于包含多株B细胞活化剂。可在转形步骤中加入额外之细胞生长及分化刺激剂，以进一步提高效率。这些刺激剂可为细胞激素，如IL-2及IL-15。在较佳观点中，IL-2于不朽化步骤中加入，以进一步改进不朽化之效率，但其使用并非必需。本文所述之单株抗体包括“嵌合性”抗体，其重链及/或轻链之一部分与源自特殊物种或属于特殊抗体种类或亚类之抗体的相应序列相同或同源，但所述之链之剩余部分序列与源自另一物种或属于另一抗体种类或亚类之抗体(以及此抗体之片段，只要其显示所需之生物学活性)之相应序列相同或同源(参见美国专利号4,816,567；以及Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。本发明提供衍生自人类抗体之可变区域抗原结合序列。据此，本文之主要感兴趣嵌合性抗体包括具一或多个人类抗原结合序列(如CDRs)且含有一或多个衍生自非人类抗体之序列如FR或C区域序列之抗体。此外，本文主要感兴趣之嵌合性抗体包括含有一抗体种类或亚类之人类可变结构域抗原结合序列，以及衍生自另一抗体种类或亚类之另一序列如FR或C区域序列。本文感兴趣之嵌合性抗体亦包括该些含有相关于本文或衍生自不同物种如非人类灵长类(如旧大陆猴、人猿等)之可变区抗原结合序列者。嵌合性抗体亦包括灵长类化与人源化抗体。此外，嵌合性抗体可包含未于接受者抗体或提供者抗体中发现之残基。可进行这些修饰，以进一步微调抗体表现度。更详细的内容参见Jonesetal.,Nature321:522-525(1986)；Riechmannetal.,Nature332:323-329(1988)；以及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。“人源化抗体”一般认为系人类抗体，其导入来自非人类之一或多个胺基酸残基。这些非人类胺基酸残基通常称之为“输入”残基，其通常来自于“输入”可变结构域。人源化传统上依据Winter与其同事所述之方法进行(Jonesetal.,Nature,321:522-525(1986)；Reichmannetal.,Nature,332:323-327(1988)；Verhoeyenetal.,Science,239:1534-1536(1988))，藉由取代输入人类抗体对应序列之超可变区序列。因此，此“人源化”抗体为嵌合性抗体(美国专利号4,816,567)，其中实质上小于完整人类可变结构域，经来自人类物种对应序列取代。“人类抗体”为仅含人类天然制造之抗体中存在之序列之抗体。然而，本文使用之人类抗体可包含未于天然发生之人类抗体中发现之残基或修饰，包括本文所述之修饰与变异。这些修饰与变异一般进行以进一步微调或增强抗体效能。“完整”抗体系包括抗原结合可变区及CL与重链恒定区CH1、CH2、及CH3者。该恒定区可为原始序列恒定区(如人类原始序列恒定区)或其胺基酸序列变体。较佳地，完整抗体具有一或多个效应子功能。“抗体片段”包括完整抗体的一部分，较佳包括其抗原结合区或可变区。抗体片段之实例包括Fab、Fab'、F(ab’)2、及Fv片段；双体(diabodies)；线性抗体(参见美国专利号5,641,870；Zapataetal.,ProteinEng.8(10):1057-1062[1995])；单链抗体；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。抗体之“功能性片段或类似物”乙词系具与全长抗体相同之生物活性性质之化合物。举例而言，抗IgE抗体之一功能性片段或类似物是指可结合至IgE免疫球蛋白，以预防或显著降低此分子具有结合至高亲和性受体FcgammaRI之能力者。以木瓜蛋白酶切割抗体可产生二相同之抗原结合片段，即“Fab”片段及残余之“Fc”片段，该名称反映其易于结晶之能力。该Fab片段由完整之L链与H链之可变区(VH)结构域，及一重链之第一恒定结构域(CH1)组成。各Fab片段对于抗原结合系单价，亦即，其具单一抗原结合位点。抗体经胃蛋白酶处理可产生单一大型F(ab’)2片段，其大致相当于二双硫键连结之Fab片段，其具二价抗原结合活性，且其仍能与抗原交联。Fab’片段与Fab片段之差别在于CH1结构域之羧基端具额外几个残基，包括抗体铰链区之一或多个半胱胺酸。Fab’-SH于此是指Fab’之称谓，其中恒定结构域之半胱胺酸残基具一游离巯基。F(ab’)2抗体片段起初制成Fab’片段对，于其间具铰链区半胱胺酸。抗体片段之其他化学偶联系习知。“Fc”片段包括两个由双硫键连接在一起之H链羧基端部分。抗体之效应子功能系由Fc区之序列决定，该区亦由特定类型细胞上发现之Fc受体(FcR)所辨识之部分。“Fv”系含有完整之抗原辨识及抗原结合位点之最小抗体片段。此区系由紧密、非共价连接之一重链及一轻链可变区结构域之二聚体组成。此二结构域之折迭产生六个超变环(H链及L链各三个环)，其提供与抗原结合之胺基酸残基，并赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使单一可变结构域(或Fv之一半仅含三个抗原特异性CDRs)亦具辨识及结合抗原之能力，尽管与整个结合位点相比其亲和力较低。“单链Fv”(亦缩写为“sFv”或“scFv”)系包括相连接成单一多胜肽链之VH与VL抗体结构域之抗体片段。较佳地，sFv多胜肽之VH与VL结构域间进一步包含多胜肽连接符，其能使sFv形成抗原结合所需之结构。关于sFv之综述，参见Pluckthun于ThePharmacologyofMonoclonylAntibodies,vol.113,RosenburgandMooreeds.,Springer-Verlag,NewYork,pp.269-315(1994)；Borrebaeck1995之内文。术语“双体(diabodies)”是指小型抗体片段，其经由VH与VL结构域间之短连接符(大约5-10个残基)构建sFv片段(见上段)而制备，以使V结构域于链间而非链内配对，得到二价片段，亦即具二抗原结合位点之片段。双特异性双体系二“交换体”sFv片段之异源二聚体，其中二双体之VH及VL结构域以不同之多胜肽链呈现。举例而言，EP404,097；WO93/11161；以及Hollinger等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)有双体之更详细描述。结构域抗体(dAbs)，其可由完整人类形式产生，为抗体之最小习知抗原结合片段，范围为11kDa至15kDa。dAbs免疫球蛋白重链与轻链(分别为VH与VL)之强力可变区。其可于微生物细胞培养中高度表现，显示良好生物物理特性，包括溶解度及温度稳定性，并且非常适合以体外筛选系统，如噬菌体展示系统筛选及进行亲和力成熟作用(affinitymaturation)。dAb之单体具生物活性，系因其小尺寸及固有之稳定性，可制成更大之分子，以创造具延长之血清半衰期或其他药理活性之药物。此技术之实例已描述于WO9425591，为衍生自骆驼(Camelidae)重链Ig之抗体，以及US20030130496，描述自噬菌体库中分离出结构域完整之人类抗体。本文使用的抗体“内化”是指抗体由于与哺乳动物细胞上之抗原结合(例如，细胞表面之多胜肽或受体)，而被细胞摄入(即进入)。内化的抗体当然包括抗体片段、人类或嵌合性抗体、及抗体结合物。在特定治疗应用中，考虑到体内内化。内化之抗体分子数目将足以或适于杀死细胞或抑制其生长，尤其是癌细胞。根据抗体或抗体结合物之效力，在一些情况下，摄入单一抗体分子至细胞中便足以杀死该抗体所结合之标靶细胞。举例而言，特定毒素在毒杀时具高度效力，使得与该毒素结合之抗体单一分子内化，便足以杀死癌细胞。本文使用的抗体系描述为“免疫特异性”、“特异于”，或“特定地结合”至一抗原，如果其在可侦测范围内与抗原反应，较佳具亲和常数，Ka，大于或等于约104M-1，或大于或等于约105M-1，大于或等于约106M-1，大于或等于约107M-1，或大于或等于108M-1。抗体对其关联抗原之亲和力通常亦表示成解离常数KD，且在一些具体实施例中，IL-17RB或IL-17B抗体特定结合至IL-17RB或IL-17B多胜肽，假若其结合之KD小于或等于10-4M，小于或等于约10-5M，小于或等于约10-6M，小于或等于10-7M，或小于或等于10-8M。抗体之亲和力可立即使用常规技术，如描述于Scatchardetal.(Ann.N.Y.Acad.Sci.USA51:660(1949))者测定。抗体与抗原、细胞或其组织之结合特性一般可使用免疫侦测法包括如免疫荧光为基础的测定，如免疫组织化学(IHC)及/或荧光激活细胞分选(FACS)测定与评估。具有指定抗体之“生物特征”之抗体是指该抗体具有一或多个生物特征，使其与其他抗体不同。举例而言，在一些具体实施例中，具指定抗体之生物特征之抗体可结合至与该指定抗体可结合之相同表位，及/或具有与指定抗体相同之效应子功能。本文所使用的“拮抗剂”抗体乙词是指最广义之定义，并包括部分或完全阻断、抑制或中和其特异性结合之表位、多胜肽或细胞之生物活性之抗体。辨识抗体拮抗剂之方法包含将特异性结合有候选拮抗剂抗体之多胜肽或细胞，与该候选拮抗剂抗体接触，并测量一或多个一般与该多胜肽或细胞相关之生物活性之可侦测变化。“抑制癌细胞生长之抗体”或“生长抑制性”抗体是指该抗体与表现或可表现IL-17RB或IL-17B表位之肿瘤细胞结合并导致其生长抑制。与适当之对照组相比(该对照组通常为没有用所测试抗体处理的肿瘤细胞)，较佳的生长抑制性抗抗体可抑制肿瘤细胞的生长大于20％，较佳地约20％-50％，更佳地大于50％(例如约50％至约100％)。在细胞培养中，可以在约0.1至约30pg/ml或约0.5nM至200nM抗体浓度下检测生长抑制，其中该生长抑制系于肿瘤细胞暴露于该抗体1-10天后检测。可以经由技术上已知之各种方法检测体内肿瘤细胞的生长抑制。如果在第一次投药约1μg/kg至约100mg/kg体重的抗体后5天至3个月之内(较佳5至30天之内)，可导致癌细胞百分比或癌细胞总数下降，则该抗体在体内为生长抑制性。“诱导凋亡”的抗体是指那些可诱导细胞程序性细胞死亡的抗体，所述凋亡可通过膜联蛋白V(annexinV)的结合、DNA片段化、细胞萎缩、内质网膨胀、细胞碎裂、及/或膜泡(称为凋亡小体)的形成而判定。较佳该细胞为癌细胞。可用各种方法检测与凋亡相关的细胞事件。举例而言，磷脂酰丝胺酸(PS)易位可经由膜联蛋白结合来测定；DNA片段化可经由DNA序列梯(laddering)来评估；伴随DNA片段化的核/染色体浓缩可经由亚二倍体细胞中的任何增加来评估。较佳地，凋亡诱导抗体是在膜联蛋白结合试验中，导致对膜联蛋白的结合为未处理细胞的约2至50倍，较佳约5至50倍，最佳约10至50倍的那些抗体。抗体的“效应子功能”是指该些可归因于抗体Fc区域(天然序列Fc区域或胺基酸序列变体Fc区域)的生物学活性，且依据抗体同种型而不同。抗体效应子功能的实施例包括:Clq结合和补体依赖性细胞毒作用；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒杀作用(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(如B细胞受体)等的向下调节；以及B细胞活化。“抗体依赖性细胞介导的细胞毒杀作用”或“ADCC”是指一种细胞毒杀形式，其中与某些细胞毒杀细胞(例如自然杀手(NK)细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)上呈现的结合至Fc受体(FcR)的分泌性Ig，可使这些细胞毒杀效应细胞特异性结合至携带抗原之目标细胞，随后用细胞毒素杀死目标细胞。该抗体“武装”了细胞毒杀细胞，且此为这种毒杀方式所必须的。介导ADCC作用的主要细胞NK细胞仅表现FcγRIII，而单核细胞则表现FcγRI、FcγRII和FcγRIII。关于造血细胞上FcR表现的总结见Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol9：457-92(1991)的464页上的表三。为了评估目的分子的ADCC活性，可进行体外ADCC检测，例如美国专利5,500,362或5,821,337中所述。可用本文类检测的效应子细胞包括周边血液单核细胞(PBMC)和自然杀手(NK)细胞。此外或额外地，有兴趣分子的ADCC活性可于体内评估，例如在Clynesetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95:652-656(1998)中所述之动物模式中。“Fc受体”或“FcR”用来描述与抗体Fc区域结合的受体。较佳之FcR为原始序列人类FcR。而且，较佳的FcR为结合IgG抗体的受体(γ受体)，包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类(包括这些受体的等位基因变体和选择性剪接型)。FcγRII受体包括具有相似的胺基酸序列的FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，其主要区别在于其细胞质性结构域。活化受体FcγRIIA在其细胞质性结构域中含有以免疫受体酪胺酸为基础的活化模体(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其细胞质性结构域中含有以免疫受体酪胺酸为基础的抑制模体(ITIM)。(见综述M.inDaeron，Annu.Rev.Immunol.15：203-234(1997))。FcR的综述见Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol.9：457-92(1991)；Capel等人，Immunomethods4:25-34(1994)；以及deHaas等，J.Lab.Clin.Med.126：330-41(1995)。本文中术语“FcR”涵盖其他FcR，包括那些未来将被辨识出的FcR。该术语还包括负责将母体IgG转移到胎儿的新生期受体FcRn(Guyeretal.,J.Immunol.117:587(1976)andKimetal.,J.Immunol.24:249(1994))。“人类效应子细胞”是表现一或多个FcR并执行效应子功能的白细胞。较佳地，该细胞至少表现FcγRIII并执行ADCC效应子功能。介导ADCC作用的人类白细胞的实例包括周边血液单核细胞(PBMC)、自然杀手(NK)细胞、单核细胞、细胞毒杀T细胞和中性颗粒细胞；较佳为BMC和NK细胞。该效应子细胞可从其天然来源中分离，例如从血液中分离。“补体依赖性细胞毒杀作用”或“CDC”是指在补体存在的条件下裂解目标细胞的能力。典型补体路径之活化起始于补体系统的第一个成分(C1q)与结合至其相关(cognate)抗原的抗体(适当的亚类)的结合。为了评估补体活化作用，可进行CDC检测，如Gazzano-Santoroetal.,J.Immunol.Methods202:163(1996)所述。本文所使用的“细胞激素”乙词是指可调节免疫反应强度和持续时间的各种小型分泌性蛋白质，藉由影响免疫细胞分化过程，其通常涉及前驱细胞之基因表现，而使该前驱细胞变为独特之特化细胞类型。细胞激素已有各种命名，淋巴激素、介白素和趋化激素，基于其预订的功能、分泌的细胞，或作用目标而定。举例而言，某些常见之介白素包括但不局限于IL-17、IL-12、IL-18、IL-2、IFN-γ、TNF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-21、及TGF-β。本文所使用的“表位”乙词是指与抗体或T细胞受体之抗原结合位点接触之抗原分子部分。本文所使用的“疫苗”乙词是指包含抗原之制剂，由完整致病生物(已死亡或减弱)或此类生物体之成分，如蛋白质、胜肽、或多醣组成，其用于赋予针对该生物体引起之疾病的抵抗力。疫苗制剂可以是天然的、合成的或衍生自重组DNA技术。本文所使用的“免疫性佐剂”乙词是指与免疫原一起使用，而可增强或修饰对免疫原的免疫反应的物质。α-GalCer类似物用于作为免疫佐剂，已修改或放大疫苗效用，经由刺激施用该疫苗之患者的免疫系统，而使其对于疫苗的反应更剧烈。增强疫苗的效果。在示范性实施例中，类似物C34使用作为佐剂。本文所使用的“明矾佐剂”乙词是指具免疫佐剂活性铝盐。此试剂会吸附和沉淀溶液中的蛋白质抗原；所得沉淀物会增进疫苗的免疫原性，经由自接种部位形成之疫苗储存处促进抗原之缓慢释放而达成。本文所使用的“抗肿瘤免疫疗法活性试剂”乙词是指由本发明疫苗制造之抗体，其可抑制降低及/或消除肿瘤。本文所使用的“抗原特异性”乙词是指一群细胞之特性，使其可提供特异性抗原或该抗原之片段，而产生特异性细胞增生。本文所使用的“RNA干扰”或“RNAi”乙词是指藉由RNAi试剂(如“短干扰RNA”、“siRNA”、“shRNA”、“短干扰核酸分子”、“短干扰寡核苷酸分子”、或“经化学性修饰之短干扰核酸分子”)静默或降低基因表现。本文所使用的“短干扰RNA、siRNA、shRNA、短干扰核酸分子、短干扰寡核苷酸分子，或经化学性修饰之短干扰核酸分子”乙词是指可抑制或向下调节基因表现或病毒复制之核酸分子，例如藉由介导RNA干扰(参见如(Grimm,Adv.DrugDeliv.Rev.,61,672,2009；Gondi,J.CellPhysiol,220,285,2009；Carthew,136,642,2009；Jinek,457,405,2009；Ghildiyal,Nat.Rev.Genet.,10,94,2009)。RNAi为细胞、动物和植物之序列特异性、转录后基因静默的过程，由RNAi试剂启动，其在双链区与待静默的基因序列同源。该基因可以是生物体内生性或外源性，以整合入染色体方式存在，或于未整合到基因组中的转染载体中存在。该基因的表现被完全或部分抑制。RNAi亦可视为抑制标靶RNA的功能；标靶RNA的功能可被完全或部分地抑制。在一些具体实施例中，RNAi试剂可为双股聚核苷酸分子，包含自我互补同义与反义区，其中该反义区包含与目标核酸分子或其一部份之核苷酸序列互补之核苷酸序列，，以及具有与目标核酸序列或其一部份对应之核苷酸序列之同义区。RNAi试剂由二单独之寡核苷酸组成，其中一股为同义股且另一股为反义股，其中该反义与同义股为自我互补(及每一股皆包含互补于另一股核苷酸序列之核苷酸序列；如其中该反义股与同义股形成双重或双股结构，例如其中该双股区为约19个碱基对)；该反义股包含互补于目标核酸分子或其一部份核苷酸序列之核苷酸序列，以及该同义股包含对应于目标核酸分子或其一部份核苷酸序列之核苷酸序列。此外，RNAi试剂可由单一寡核苷酸组成，其中该RNAi试剂之自我互补同义与反义区以核酸基础或非核酸基础连接符连结。该RNAi试剂可为具重复、非对称重复、发夹状、或非对称发夹状二级结构之聚核苷酸，具自我互补同义与反义区，其中该反义区包含互补于单独目标核酸分子或其一部份核苷酸序列之核苷酸序列，且该同义区具对应于目标核酸序列或其一部份核苷酸序列之核苷酸序列。RNAi试剂可为圆形单股聚核苷酸，具二或多个环结构，以及一主干，包含自我互补同义与反义区，其中该反义区包含互补于单独目标核酸分子或其一部份核苷酸序列之核苷酸序列，且该同义区具对应于目标核酸序列或其一部份核苷酸序列之核苷酸序列，其中该圆形聚核苷酸可于体内或体外处理，以产生活性小型核酸分子，其可产生RNAi。该RNAi试剂亦可包含单股聚核苷酸，其具互补于单独目标核酸分子或其一部份核苷酸序列之核苷酸序列。就本目的而言，RNAi试剂分子不应限制于仅含有天然产生RNA者，但更包含化学性修饰之核苷酸与非核苷酸。术语“RNAi试剂”系与用于描述核酸分子之其他术语等效，其可产生序列特异性RNAi，例如，短干扰RNA(siRNA)、双股RNA(dsRNA)、微小-RNA(miRNA)、短发夹状RNA(shRNA)、短干扰寡核苷酸、短干扰核酸、短干扰修饰寡核苷酸、化学性修饰siRNA、转录后基因静默RNA(ptgsRNA)，以及其他。此外，本文所使用的“RNAi”乙词系与用于描述序列序列RNA干扰之其他术语等效，如转录后基因静默、转译抑制或表观遗传学。本文所使用的“siRNA”乙词是指人造核苷酸序列，其用于RNA干扰疗法中。典型地，siRNA为双股核酸分子，其包含二核苷酸股，每一股具有约19制约28个核苷酸。短发夹状RNA(shRNA)为一RNA序列，其产生紧密发夹状弯曲，其可经由RNA干扰而静默基因表现。典型使用作为载体以导入shRNA至细胞中，并使用促进子(如U6促进子)以确保shRNA之表现。此载体通常会传至子细胞中，使得基因静默被遗传下去。shRNA发夹状结构会被细胞内机制切割为siRNA，其之后结合至RNA-诱导静默复合体(RISC)。此复合体结合至配对其上结合siRNA之mRNAs，并将其切割。微小RNAs(miRNAs)为一群内生性、单股或双股、约22个核苷酸-长之RNA分子，其调节多达30％哺乳动物基因，在细胞分化、增生与凋亡调节方面扮演重要角色。目前已了解miRNAs在各人类肿瘤类型中之向上调节与向下调节之特定途径。miRNA会藉由阻断转译或导致转录物降解而抑制蛋白质制造。术语“基因敲落”、“敲落(knockdown)”或“敲落(knock-down)”可互换使用，是指降低其中一或多个生物体之基因表现之技术，或经由基因修饰(改变其中一生物体之基因体之DNA)或以试剂如互补于mRNA转录体或基因之短DNA或RNA寡核苷酸之序列处理。使用RNAi试剂之处理会改变基因表现，经由降解mRNA、阻断mRNA转译、或阻断前-mRNA成熟为mRNA。术语“针对(一个基因名称)的siRNA”、“抗(基因名称)的siRNA”可互换使用，是指引导基因以达沉默该基因目的之siRNA。术语所述RNAi试剂的“表现”和“转染”可互换使用，是指所述RNAi试剂在传送至细胞内之后的活性。高度表现或转染代表目标蛋白质的有效敲落。对于siGLO，一种绿色荧光dsRNA分子设计为在送入细胞质后运送至细胞核，且自载体或内涵体释放后为游离分子，其表现或转染是由细胞核中绿色荧光的累积指示。本文所使用的“RNAi试剂之细胞内生物可获得性”乙词是指RNAi试剂可自其载体、胞内体或溶小体中完整释放，即未被降解，其一般可在到达细胞内RNAi机器时获得，或其具可完成RNA干扰作用之功能。本文所使用的“RIDES”乙词是指多成分RNAi载体系统，其可用于投予RNAi试剂。RIDES负责RNAi之传送与表现系统。RIDES之一成分为聚乙二醇化脂质体阳离子RNAi载体，PCat脂质体。RIDES的另一成分包含紫杉醇、阿霉素(doxorubicin)、其他微管蛋白活性试剂或其他拓扑异构酶抑制剂之一或多者。包含入这些试剂之一或多者可改善RNAi载体，包括PCat-siRNA，传送至细胞，并改善RNAi从其载体、胞内体与溶酶体释放至细胞质，而使基因沉默。本文所使用的“载体”乙词是指可完成基因传送或核酸传送之载体或其他机制。在一些具体实施例中，基因传送或核酸传送，包括RNAi试剂之传送，可由数种机制完成，包括如衍生自病毒与非病毒来源之载体、阳离子复合体、奈米颗粒、脂质体与类似物。本文所使用的“载剂(carrier)”与“载体(vector)”乙词可互换使用，皆指载体。举例而言，RNAi载剂指的是用于运输RNAi的载剂，例如脂质体；RNAi载剂脂质体或RNAi脂质体载剂是指其中脂质体为所述RNAi的载体或载剂；医药上可接受的载体是本领域公认的术语，是指含有试剂，推测为具有治疗目的之产物之载体或介导。术语“药物”和“试剂”可互换使用，指的是用于诊断、检测或监测肿瘤或增殖性疾病的物质。术语“试剂”包括小分子，巨分子(例如，胜肽、蛋白质、抗体，或抗体片段)、核酸(例如，基因治疗构建体)、重组病毒、核酸片段(包括如合成的核酸片段、siRNA分子、反义分子)、奈米颗粒、及微米颗粒。术语“亚治疗”、“亚细胞毒性”和“无细胞毒性”可互换使用，并且是指该剂量或浓度低于典型用于人类治疗中者，或引起实验中培养细胞的细胞毒性者。举例而言，在用于紫杉醇人类个体之亚治疗剂量为小于约120mg/m2，多西他赛(docetaxel)为小于约72mg/m2，长春新碱(vincristine)小于约1mg/m2，秋水仙碱(colchicine)小于约3mg口服剂量，多柔比星(doxorubicin)小于约60mg/m2。本文所使用的“细胞凋亡”乙词是指非坏死性、良好调节之细胞死亡形式，如技术上已建立之标准定义。在本发明之特定具体实施例中，系提供医药组合物与方法，其特征为存在或投予本发明之一或多个RNAi分子或其他的dsRNA或其类似物，与多胜肽的可能组合、复合或结合，任选地与医药上可接受的载体，如稀释剂、稳定剂、缓冲液或类似物，一同配制。本发明带负电的dsRNA分子，可经由任何标准的手段投予病患，使用或未使用稳定剂、缓冲液，或类似物，以形成适用于治疗的组合物。当希望使用脂质体传送机制，可遵循用于形成脂质体的标准流程。本发明组合物可经配制，并使用作为用于口服给药之锭剂、胶囊或酏剂、用于直肠给药之栓剂，用于注射给药之无菌溶液、或悬浮液，无论是具有或没有本领域已知的其他化合物。因此，本发明的dsRNA可以任何形式投药，诸如经鼻、经皮、非经肠胃、或局部注射。术语“癌症”、“肿瘤细胞”、“肿瘤”、“白血病”、或“白血病细胞”可互换使用，是指任何肿瘤(“新生长的”)，如“癌症”(衍生自上皮细胞)、腺癌(衍生自腺组织)、肉瘤(衍生自结缔组织)、淋巴瘤(衍生自淋巴组织)，或血液癌症(例如，白血病或红白血病)。术语“癌症”或“肿瘤细胞”也包括癌组织或肿瘤，其应理解为癌细胞或肿瘤细胞的总称，并涵盖良性、癌前病变或恶性得癌症或细胞。典型地，癌症或肿瘤细胞表现出各领域公认的标记，例如，非生长因子依赖性、缺乏细胞/细胞接触生长抑制，及/或异常核型。与此相反，正常的细胞通常只能在培养中下传有限代数，及/或显示出各种本领域公认的正常细胞标志(例如，生长因子依赖性、接触抑制，及/或正常核型)。在生理上部分异常生长，且经常在增生过程扮演不可或缺的角色的基因正常细胞，也被称为癌症细胞或肿瘤细胞。这包括，除其他外，基质细胞和内皮细胞，其在肿瘤分泌因子影响下而增生，以及间质细胞，其刺激上皮肿瘤细胞增生。术语“细胞”包括任何真核细胞，例如体细胞或种系哺乳动物细胞，或细胞株，例如，HeLa细胞(人)、NIH3T3细胞(鼠)、胚胎干细胞，以及细胞类型如造血干细胞、肌肉细胞、肝细胞、淋巴细胞、及上皮细胞，以及如本文所述之细胞株。术语“个体”包括人类和非人类动物(例如，除其他外，小鼠、大鼠、兔、猫、狗、家畜、及灵长类)。术语“颗粒”是指奈米颗粒、微米颗粒、或奈米颗粒和微米颗粒二者。术语“微米颗粒”是指约0.1μm至约100μm、约0.5μm至约50μm、0.5μm至约20μm尺寸之颗粒，较佳约1μm至约10μm、约5μm尺寸之颗粒，或其混合物。微米颗粒可包含巨分子如RNAi试剂。典型地，微米颗粒可局部或区域性投药。术语“奈米颗粒”系指约0.1nm至约1μm、约1nm至约1μm、约10nm至约1μm、约50nm至约1μm、约100nm至约1μm之颗粒。奈米颗粒可包含巨分子如RNAi试剂。典型地，奈米颗粒可局部、区域性或系统性投药。本文揭示用于治疗与IL-17RB或IL-17B介导之讯息传递路径相关之癌症之组合物与方法。抑制IL-17RB或IL-17B活性之试剂包括但不局限于：(i)可经由如结合至IL-17RB或IL-17B，而中和IL-17RB或IL-17B活性或细胞内浓度之抗体，或(ii)IL-17RB或IL-17B之反义核酸RNAi。序列下表1显示IL17RB(介白素17受体B)之胺基酸序列与编码其之基因序列。用于制造多株与单株抗体之细胞外结构域(胺基酸18-289)下标出。下表2显示IL-17B之胺基酸序列与编码其之基因序列。抗IL-17RB抗体本文所述为分离之抗IL-17RB抗体，其靶向位于IL-17RB细胞外结构域之特异性片段。本文所使用的“经分离抗体”乙词是指实质上不含天然相关分子之抗体，即天然相关分子组成至多20％重之含该抗体之制剂。纯度可由任何适当方法测量，如管柱色谱法、聚丙烯酰胺凝胶电泳、及HPLC。抗体(可与复数形式互换使用)为免疫球蛋白分子，可特异性结合至标靶，如水化合物，聚核苷酸，脂质或多胜肽，经由位于该免疫球蛋白分子可变区的至少一个抗原辨识位置。本文所使用的“抗体”乙词不只包含完整(如全长)多株或单株抗体，亦包含其抗原结合片段(如Fab、Fab'、F(ab’)2、及Fv)、单链scFv)、其突变物、含有抗体部分之融合蛋白、人源化抗体、嵌合性抗体、双抗体、线性抗体、单链抗体、特异性抗体(例如，双特异性抗体)，以及任何其他免疫球蛋白分子经修饰构形，其包含所需特异性的抗原识别位点，包括抗体之醣基化变体、抗体的胺基酸序列变体和抗体的共价修饰。抗体包括任何种类的抗体，如IgD、IgE、IgG、IgA、或IgM抗体(或其亚类)，且抗体不必是任何特定类型。取决于抗体上之重链恒定结构域的胺基酸序列，免疫球蛋白可分为不同类型。有五大类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，其中一些还可进一步分为亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及IgA2。对应于不同类型免疫球蛋白的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ、及μ。不同类型的免疫球蛋白之次单元结构和三维构形为已知。本文所述之抗IL-17RB抗体，其可用于减轻IL-17RB介导的疾病，可为啮齿类、大鼠、人或任何其他来源(包括嵌合性或人源化抗体)。在某些实施例中，该抗体包含经修饰的恒定区，如免疫惰性的恒定区，例如，不会触发补体介导的裂解，或者不刺激抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。在其他具体实施例中，恒定区经修饰，如Eur.J.Immunol.(1999)29:2613-2624；PCT申请案号PCT/GB99/01441；及/或UK专利申请案号9809951.8中所述。任何本文所述的抗体可为单株或多株。“单株抗体”是指同质抗体群，“多株抗体”是指非同质抗体群。这两个术语不限制抗体的来源或其制造方式。在一些具体实施例中，本文所述之抗体为嵌合性抗体，其可包括来自人类抗体之一重链恒定区与一轻链恒定区。嵌合性抗体可为具有来自第一物种之可变区或可变区部分和来自第二物种之恒定区之抗体。在一些具体实施例中，在这些嵌合性抗体中，包括轻链和重链二者之可变区可模仿来自哺乳动物物种(例如，非人类哺乳动物如小鼠、兔和大鼠)之抗体的可变区，而恒定部分可为衍生自另一哺乳动物如人类之抗体同源序列。在一些具体实施例中，可于可变区及/或恒定区进行胺基酸修饰。在一些具体实施例中，本文提供的抗体为人源化抗体。人源化抗体系指各种形式的非人类(例如，啮齿类)抗体，其为特异性嵌合性免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其抗原结合片段，其包含衍生自非人类免疫球蛋白之最小序列。人源化抗体可为人类免疫球蛋白(接受者抗体)，其中来自接受者的互补决定区(CDR)的残基，可取代为非人类物种(提供者抗体)如小鼠、大鼠或兔，其具有所需特异性、亲和力、及能力之CDR。在一些具体实施例中，人类免疫球蛋白的Fv构架o区(FR)残基，被相对应的非人类残基取代。此外，人源化抗体可包含既不在接受者抗体上也不在引入的CDR或框架序列上所发现的残基，但可包含入以进一步改进和使抗体表现度优化。在一些具体实施例中，，人源化抗体可实质上包含至少一或二个可变结构域全部，其中所有或实质上所有CDR区对应于非人类免疫球蛋白，以及所有或实质上所有的FR区为人类免疫球蛋白的共同序列。人源化抗体亦可包含免疫球蛋白恒定区或结构域(Fc)之至少一部分，典型地为人类免疫球蛋白。抗体可具Fc区，如WO99/58572所述之修饰。人源化抗体之其他形式可具有至少一CDR(1、2、3、4、5、6)，其可以相对于来源抗体方式改变，其亦称之为至少一CDR“衍生自”来源抗体之至少一CDR。人源化抗体亦涉及亲和力成熟作用。本文所述抗体之可结合至新辨识出之IL-17RB之抗原片段，即含有SEQIDNO:1胺基酸18至289之片段，或其抗原性表位。此抗体可结合至刚辨识出位于细胞外结构域ofIL-17RB之抗原片段/表位。在一些具体实施例中，本文所述的抗IL-17RB抗体特异性地及/或优先地结合至抗原17RB片段或在其中之表位。抗体“特异性地结合至”(此处可互换使用)目标或表位是本领域已知的术语，以及测定此种特异性结合之方法也是本领域公知的。被认为具有“特异性结合”的分子，如果其与特定目标抗原之反应或结合更频繁、更迅速，期间更长，及/或具更大亲和力，与其他目标相较。抗体“特异性地结合”至目标抗原，如果其与特定目标抗原之反应或结合更频繁、更迅速，期间更长，及/或具更大亲和力，与其他物质相较。在一些具体实施例中，特定地结合至第一目标抗原之抗体，可或未特异性地或优先地结合至第二目标抗原。如此，“特异性结合”或“优先地结合”不一定需要(尽管其可包括)排他性结合。在一些具体实施例中，结合系指优先结合。抗IL-17RB抗体之结合亲和性，或忼原性表位可小于约100nM、约50nM、约10nM、约1nM、约500pM、约100pM或约50pM至约2pM。结合亲和性可以KD或解离常数表达，结合亲和性增加对应于KD降低。决定抗体对IL-17RB之结合亲和性之一方法为测量抗体单官能基Fab片段之结合亲和性。为了获得单官能基Fab片段，抗体(如IgG)可以木瓜酵素切割或重组性表现出。抗体之抗IgEFab片段之亲和性可以表面等离子体共振测量(BIAcore3000表面等离子体共振(SPR)系统，BIAcore，INC，PiscawayN.J.)。可获得动力学结合常数(kon)与解离常数(koff)(一般于25℃测量)；而平衡解离常数(KD)可以koff/kon计算。中和IL-17RB活性之抗体可结合至受体并抑制由受体介导之讯息传递(如降低IL-17RB受体介导之讯息传递至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或更大)。本文所使用的“抗原”乙词包括完整之免疫球蛋白分子，如IgG、IgA、及IgM抗原结合片段，如Fab、F(ab′)2与Fv，与基因改造抗体分子，如嵌合性抗体、人源化抗体、scFv(单链抗体)、dAb(结构域抗体；参见Ward,et.al.(1989)Nature,341:544)、及双特异性抗体。本文用于治疗的抗体可为单株或多株。“单株抗体”是指同质抗体群，而“多株抗体”是指非同质抗体群。这些术语不限制抗体的来源或其制造方式。在一实施例中，IL-17RB-中和用抗体为人源化抗体。人源化抗体包含人类免疫球蛋白(即接受者抗体)，其中对应于抗原结合之区/残基(如互补性决定区，具体而言为特异性-决定残基)，取代为来自非-人类免疫球蛋白者(即提供者抗体)。辨识抗体重链与轻链各区/残基之方法为技术上已知。参见，如Almagro,J.Mol.Recognit.17:132-143(2004)；以及Chothiaetal.,J.Mol.Biol.227:799-817(1987)。在某些情况下，接受者抗体框架区中之一或多残基亦经来自提供者抗体者取代。人源化抗体亦可包含并非来自接受者抗体亦非提供者抗体之残基。这些残基可包含入以进一步微调并使抗体表现度优化。在一些具体实施例中，IL-17RB-中合用抗体为小鼠单株抗体mAbD9、其抗原结合片段，或mAbD9之功能等效物。在一些具体实施例中，IL-17RB-中合用抗体为嵌合性单株抗体mAbcD9、其抗原结合片段，或mAbcD9之功能等效物。该mAbD9为小鼠单株抗体，由融合瘤细胞株制造。该mAbcD9为嵌合性单株抗体，由融合瘤细胞株制造。抗体结合至D9与cD9之相同表位，落于本发明范畴中。表3.抗体D9与cD9之重链可变区(VH)、轻链可变区(VL)、VH互补性决定区(CDRs)与VL互补性决定区(CDRs)之胺基酸与核苷酸序列mAbD9或cD9之功能性等效物具与mAbD9或cD9相同之表位结合特异性，并具有至少20％(如30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或更高)之IL-17RB中和活性，与mAbD9或cD9相较。在一些具体实施例中，mAbD9或cD9之功能性等效物含有相同之区/残基，对应于mAbD9或cD9之抗原结合位置，如CDRs或整个CDRs上相同之特异性-决定性残基。对应于抗原结合之区/残基可由mAbD9之重链/轻链序列之胺基酸序列辨识出，以技术上以之之方法。参见如www.bioinf.org.uk/abs；,Almagro,J.Mol.Recognit.17:132-143(2004)；andChothiaetal.,J.Mol.Biol.227:799-817(1987)。mAbD9之功能性等效物可为经基因改造之抗体，衍生自单株抗体(如嵌合性、单链或人源化)之一者。于动物中制造单株与多株抗体与其片段之方法为技术上习知。参见如HarlowandLane,(1988)Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratory,NewYork。一般而言，制造对抗某一蛋白(如IL-17RB)之抗体、该蛋白或其片段可任意地耦合至一载体蛋白上，如KLH，可与一佐剂混合，并注入至宿主动物中。由动物所制造之抗体可藉由胜肽亲和性层析法纯化。一般使用的宿主动物包括兔、小鼠、豚鼠和大鼠。可使用各种佐剂以增加免疫反应，其取决于宿主物种，包括Freund's佐剂(完整与不完整)、矿物性凝胶如氢氧化铝、CpG、界面活性物质如溶血卵磷脂、多元醇、聚阴离子、胜肽、油乳剂、匙孔血蓝蛋白和二硝基苯酚。可使用之人类用佐剂包括BCG(卡介苗)与短小棒状杆菌。多株抗体存在于免疫化个体的血清中。单株抗体可以使用标准的融合瘤技术制备(参见如Kohleretal.(1975)Nature256,495；Kohleretal.(1976)Eur.J.Immunol.6,511；Kohleretal.(1976)EurJImmunol6,292；以及Hammerlingetal.(1981)MonoclonalAntibodiesandTCellHybridomas,Elsevier,N.Y.)。具体而言，单株抗体可经由任何可产生抗体分子之技术获得，如培养连续细胞株，如描述于Kohleretal.(1975)Nature256,495及美国专利号4,376,110；人类B细胞融合瘤技术(Kosboretal.(1983)ImmunolToday4,72；Coleetal.(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA80,2026，以及EBV融合瘤技术(Coleetal.(1983)MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy,AlanR.Liss,Inc.,pp.77-96)。此类抗体可以是任何免疫球蛋白族群，包括IgG、IgM、IgE、IgA、IgD、及其任何亚类。本文所述制造单株抗体之融合瘤可于体外或体内培养。体内产生高滴度单株抗体的的能力，使其可用于制造方法中。取得特异于IL-17RB之抗体后，其能够中和IL-17RB能力可经由常规方法来测定。刚提及之IL-17RB中和抗体之抗原结合片段，可经由常规方法制备。举例而言，F(ab′)2片段可经由胃蛋白酶消化抗体分子而制造，且Fab片段可经由还原F(ab′)2片段的双硫键而产生。IL-17RB中和抗体也可以用来作为制备基因改造抗体的基础，包括嵌合性抗体、人源化抗体、及单链抗体。可使用发展用于生产“嵌合性抗体”之技术。参见如Morrisonetal.(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA81,6851；Neubergeretal.(1984)Nature312,604；以及Takedaetal.(1984)Nature314:452。嵌合性抗体系其中不同部分衍生自不同动物物种者，例如具有衍生自鼠单株抗体可变区及人类免疫球蛋白恒定区者。抗体亦可以本领域中习知之方法进行人源化。举例而言，具有所需结合特异性之单株抗体可人源化以贩卖。完整人类抗体，如表现于基因转殖动物者，亦为本发明特征之一(参见如Greenetal.(1994)NatureGenetics7,13；以及美国专利号5,545,806及5,569,825)。此外，完整人类抗体可藉由以抗原(如IL-20R1)筛选人类抗体库而获得(如噬菌体展示法或酵母菌展示库)。单链抗体可经由重组技术制备，经由将一个编码重链可变区之核苷酸序列与编码轻链可变区的核苷酸序列连结而得。较佳地，弹性连接符位于两个可变区之间。此外，用于产生单链抗体之技术(美国专利号4,946,778及4,704,692)可用于产生特异于IL-17RB之噬菌体scFv库及scFv殖株，可依据常规流程辨别。阳性殖株可进行进一步筛选以辨别该些抑制IL-17RB活性者。本发明抗体或其片段可具有任何各种生物或功能特性。在一些具体实施例中，这些抗体为IL-17RB蛋白特异性抗体，这表明其特异性定地结合到或优先结合至细胞中之IL-17RB。在特定具体实施例中，本发明之抗体系拮抗剂抗体，其部分或完全阻断或抑制其所特定或优先结合之多胜肽或细胞之生物活性。在其他具体实施例中，本发明之抗体系生长抑制性抗体，其部分或完全阻断或抑制其所结合之感染细胞之生长。在另一具体实施例中，本发明之抗体诱发细胞凋亡(apoptosis)。在又另一具体实施例中，本发明之抗体诱发或促进抗体依赖性细胞介导之细胞毒性或补体依赖性细胞毒性。经确定之人类抗体可随即进一步确认。举例而言，可以表现之IL-17RB多胜肽之定点突变(site-directedmutagenesis)确认IL-17RB多胜肽内结合抗体所需或足够之特定构形表位。该些方法易于确认人类抗体结合于细胞表面表现之任何蛋白。编码抗体、其可变区、或其抗原结合片段之多核苷酸序列可选殖至表现载体以重组生产人类抗IL-17RB抗体。在一具体实施例中，此系伴随由病患取得单核细胞，其血清中含有经确认之IL-17RB抗体；由单核细胞产生B细胞殖株；诱导B细胞变成生产抗体之血浆细胞；以及筛选血浆细胞产生之上清液，以确定是否其含有IL-17RB抗体。一旦确认产生IL-17RB抗体之B细胞殖株，进行反转录聚合酶链锁反应(RT-PCR)，以选殖编码IL-17RB抗体之可变区或其部分之DNA。该些序列系随即选殖至适于重组生产人类IL-17RB抗体之表现载体。藉由测定重组型抗体结合表现IL-17RB多胜肽之细胞之能力，确认结合特异性。经分离之编码本发明多胜肽之多核苷酸可选殖至表现载体以重组生产本发明之抗体及多胜肽，其系使用本领域及其中所述之习知程序。抗体(或其片段)与IL-17RB多胜肽或IL-17RB表现细胞或组织之结合性质，一般而言可以免疫检测方法测定及评估，包括例如，免疫荧光为主之试验，如免疫组织化学法(IHC)及/或多胜肽荧光活化细胞分类法(fluorescence-activatedcellsorting；FACS)。反义核酸IL-17RB、DNA、或RNA之反义核酸，系能与IL-17RB基因形成碱基对之寡核苷酸(即同义链或反义链)，从而抑制其表现。较佳地，寡核苷酸具最大长度150个(如100、80、60、或40个)核苷酸。反义核酸可为双股RNA(dsRNA)，其经由RNA干扰而抑制IL-17RB之表现。RNA干扰(RNAi)系dsRNA导向传讯RNA之同源性序列特异性降解之过程。于哺乳类细胞中，RNAi可由21个核苷酸双股之小型干扰RNA(siRNA)驱动而不活化宿主干扰素反应。本文揭示方法所使用之dsRNA可为siRNA(含有二分离及互补之RNA链)或短发夹状RNA(shRNA链形成紧之发夹状结构)，两者可基于标靶基因之序列设计。或者，其可为microRNA。较佳地，上述之反义核酸含有非天然存在核碱基、糖类、或共价核苷间键联(骨架)。此类经修饰之寡核苷酸含有所需性质，如增进之细胞摄取、改进之标靶核酸亲和性、及增加之体内稳定性。于一实例中，反义核酸具有经修饰之骨架，包括该些保留磷原子者(参见例如，美国专利号3,687,808；4,469,863；5,321,131；5,399,676；以及5,625,050)及该些不具磷原子者(参见例如，美国专利号5,034,506；5,166,315；以及5,792,608)。含磷之经修饰骨架之实例包括但不局限于，硫代磷酸酯(phosphorothioates)、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基磷酸三酯、甲基及其他烷基膦酸酯(phosphonates)，包括3′-亚烷基膦酸酯、5′-亚烷基膦酸酯、及手性膦酸酯、膦酯(phosphinates)、磷酰胺酯(phosphoramidates)，包括3′-胺基磷酰胺酯及胺基烷基磷酰胺酯、硫酮基磷酰胺酯、硫酮基烷基膦酸酯、硫酮基烷基磷酸三酯、具3′-5′键联或2′-5′键联之硒基磷酸酯(selenophosphates)及硼烷基磷酸酯。此类骨架亦包括该些具反向极性(invertedpolarity)者，亦即3′至3′、5′至5′、或2′至2′键联。不包括磷原子之经修饰骨架系由短链烷基或环烷基核苷间键联、混合之杂原子及烷基或环烷基核苷间键联、或一或多个短链杂原子或杂环核苷间键联形成。此类骨架包括该些具吗啉基(morpholino)键联者(部分由核苷之糖部分形成)；硅氧烷骨架；硫化物、亚砜、及砜骨架；甲乙酰(formacetyl)及硫甲乙酰骨架；亚甲基甲乙酰及硫甲乙酰骨架；核糖乙酰基(riboacetyl)骨架；含烯烃骨架；胺磺酸(sulfamate)骨架；亚甲基亚胺基及亚甲基肼基(hydrazino)骨架；磺酸及磺酰胺骨架；酰胺骨架；以及其他具混合之N、O、S、及CH2组分部分者。在另一实例中，本文揭示方法所使用之反义核酸包括一或多个经取代之糖部分。此类经取代之糖部分可包括下列2′位置经取代之基团之一者：OH；F；O-烷基、S-烷基、N-烷基、O-烯基、S-烯基、N-烯基；O-炔基、S-炔基、N-炔基、及O-烷基-O-烷基。在该些基团中，烷基、烯基、及炔基可为经取代或未经取代之C1至C10烷基或C2至C10烯基与炔基。其亦可包括于其2′位置之杂环烷基、杂环烷芳基、胺基烷基胺基、聚烷基胺基、经取代之硅基、RNA切割基团、报导子基团、嵌入子(intercalator)、改进寡核苷酸药物动力学性质(pharmacokineticproperties)之基团、或改进寡核苷酸药效动力学性质(pharmacodynamicproperties)之基团。较佳之经取代之糖部分包括该些具2′-甲氧基乙氧基、2′-二甲基胺基氧基乙氧基、及2′-二甲基胺基乙氧基乙氧基。参见Martinetal.,Helv.Chim.Acta,1995,78,486-504。在又另一实例中，反义核酸包括一或多个经修饰之原始核碱基(亦即，腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、及尿嘧啶)。经修饰之核碱基包括描述于美国专利号3,687,808、TheConciseEncyclopediaOfPolymerScienceAndEngineering,pages858-859、Kroschwitz,J.I.,ed.JohnWiley&Sons,1990、Englischetal.,AngewandteChemie,InternationalEdition,1991,30,613、及Sanghvi,Y.S.,Chapter15、AntisenseResearchandApplications,pages289-302,CRCPress,1993之彼等。特定之该些核碱基系具体而言适于增加反义寡核苷酸与其标靶核酸之结合亲和性。彼等包括5-经取代之嘧啶、6-氮杂嘧啶、及N-2、N-6、及O-6经取代之嘌呤(如2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶、及5-丙炔基胞嘧啶)。参见Sanghvi,etal.,eds.,AntisenseResearchandApplications,CRCPress,BocaRaton,1993,pp.276-278)。反义核酸之任一者可由本领域之习知方法合成。参见例如，Caruthersetal.,1992,MethodsinEnzymology211,3-19、Wincottetal.,1995,NucleicAcidsRes.23,2677-2684、Wincottetal.,1997,MethodsMol.Bio.74,59、Brennanetal.,1998,BiotechnolBioeng.,61,33-45、及Brennan,美国专利号6,001,311。其亦可转录自表现载体及使用标准技术分离。当靶向胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase)之mRNA部位时，能抑制本发明之IL-17B或IL-17RB表现之短发夹状RNA(以下简称为“shRNA”)呈现IL-17B或IL-17RB特异性RNAi作用。据此，短发夹状RNA可明显抑制IL-17B或IL-17RB表现。因此，当本发明之RNAi分子“靶向mRNA部位”时，此意指下列详述之shRNA之反义股可于严格条件下杂合至标靶mRNA部位。严格条件可根据核酸熔化温度(Tm)决定，其中杂合体系根据常规方法形成。举例而言，容许维持杂合之清洗条件包含例如，一般而言“1xSSC，0.1％SDS，37℃”，更严格地，“0.5xSSC，0.1％SDS，42℃”、及又更严格地“0.1xSSC，0.1％SDS，65℃”。本发明之shRNA包含具编码TS之ORF之核苷酸序列或部分等同于其之核苷酸序列之同义股，以及于严格条件下与同义股杂合之反义股。因此，术语“ORF之核苷酸序列或部分等同于其之核苷酸序列”意指核苷酸序列之取得系于ORF之核苷酸序列或部分等同于其之核苷酸序列中以尿嘧啶取代胸腺嘧啶。同义股系由15至25个核苷酸且较佳地19个核苷酸组成。同义股之核苷酸序列系理想地等同于编码IL-17RB或IL-17B之ORF之核苷酸序列。然而，其可实质上为相同(及同源性)序列。特定而言，同义股之核苷酸序列可包含包括取代、删除、插入、及/或添加一或复数个(即1至3)核苷酸，较佳地1至2个核苷酸，及更佳地1个核苷酸，之ORF之核苷酸序列。反义股具有可于严格条件下与同义股杂合之核苷酸序列。反义股可包含误配(mismatch)，包括取代、删除、插入、及/或添加1至3个核苷酸，较佳地1或2个核苷酸，及更佳地1个核苷酸，只要其可于严格条件下杂合。较佳地，反义股由核苷酸序列组成，较佳地系互补于同义股。同义股及反义股核苷酸序列之选取可基于习知之编码IL-17B或IL-17RB之核苷酸序列(表1及2)。有许多习知之用于选取此类核苷酸序列之方法。举例而言，可使用siRNADesignSupportSystem(TakaraBioInc.)。同义股与反义股系经由连接符部分连接。连接符部分形成圈环，以使所得之股折迭。据此，反义股与同义股彼此杂合，使得形成双股。此含于shRNA分子之连接符部分系未具体局限，因此其可为多核苷酸连接符或非多核苷酸连接符，只要其连接同义股与反义股以形成茎环结构(stemloopstructure)。较佳地，多核苷酸连接符亦同样由2至22个本领域习知之核苷酸组成。其具体实例显示于表3。本发明之shRNA可具悬垂(overhang)，其3'端包含至少2个核苷酸。举例而言，此类悬垂由含1至5个核苷酸，较佳地1至3个核苷酸，及更佳地1或2个核苷酸之序列组成。序列之实例包括TTT、UU、及TT。较佳地，系使用UU。根据本发明，shRNA之较佳实例系由SEQIDNOS:5-9所示之核苷酸序列组成之单股RNA，如下表4所示。医药组合物及治疗本发明进一步包括医药配方，其包括本发明之多胜肽、抗体、或调节剂，其系于所需程度之纯度，以及医药上可接受载体、赋形剂、或安定剂(Remingion's医药Sciences16thedition,Osol,A.Ed.(1980))。在特定具体实施例中，医药配方系经制备以增进多胜肽或抗体于保存期间之安定性，例如，冻干配方或水溶液形式。所采用之可接受之载体、赋形剂、或安定剂之剂量及浓度系对接受者无毒，且包括例如，缓冲液如醋酸盐、Tris、磷酸盐、柠檬酸盐、及其他有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸及甲硫胺酸；防腐剂(如十八烷基二甲基芐基氯化铵；六羟季铵氯化物；芐烷铵氯化物(benzalkoniumchloride)、本索宁氯化物(benzethoniumchloride)；苯酚、丁基或芐基醇；对羟苯甲酸烷酯(alkylparabens)，如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸乙酯；儿茶酚(catechol)；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚(m-cresol))；低分子量(小于约10个残基)多胜肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶、或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮；胺基酸如甘胺酸、麸酰胺酸、天冬酰胺酸、组胺酸、精胺酸、或离胺酸；单醣、双醣、及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合剂如EDTA；张力剂(tonicifiers)如海藻糖及氯化钠；糖类如蔗糖、甘露醇、海藻糖、或山梨糖醇；界面活性剂如聚山梨糖醇酯(polysorbate)；成盐相对离子如钠；金属复合物(如Zn-蛋白质复合物)；及/或非离子性界面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM、或聚乙二醇(PEG)。在特定具体实施例中，治疗配方较佳包含多胜肽或抗体，其浓度介于5-200mg/ml之间，较佳地介于10-100mg/ml之间。欲实施本文揭示之治疗，一有效量之前述医药组合物可投予至需经由适当途径治疗之个体(如人类)。需要此类治疗之人类个体可为人类病患，其患有、具风险、或疑似患有与IL-17RB或IL-17B介导之传讯路径相关联之失调。此类病患可由常规医学检查确认。本文使用之“一有效量”意指赋予个体治疗效果所需之各活性试剂之量，其系单独或结合一或多个其他活性试剂使用。有效量之变化，如同本领域技术人员之认知，系取决于欲治疗之特定病况、病况严重度、个别病患参数，包括年龄、身体条件、体型、性别、及体重、治疗时程、同时治疗之性质(若有)、特殊投予途径、及保健医师之知识及经验范围内之其他因素。该些因素系本领域普通技术人员习知，且毋须超出常规之实验即可理解。一般而言较佳为，使用个别组分或其结合物之最大剂量，亦即，根据合理医学判断之最高安全剂量。然而，本领域之普通技术人员应理解到，病患可能基于医学原因、心理原因、或几乎任何其他原因坚持较低剂量或耐受剂量。在一些具体实施例中，抑制IL-17RB或IL-17B活性之试剂系投予至有治疗需求之个体，其治疗量系足以将IL-17RB或IL-17B介导之传讯量减少至至少20％(如30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或以上)。可用于投予医药组合物至个体之常规方法，其系医学领域之普通技术人员习知，取决于欲治疗之疾病种类或发病部位。此组合物亦可经由其他常规途径投予，例如，口服、非经口、藉吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道、或经由植入储器投予。本文使用之“非经口”乙词包括皮下、皮内、静脉、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、及颅内注射或输注技术。此外，可经由注射贮库投予途径如使用1-、3-、或6个月注射贮库或生物可降解材料及方法投予至个体。可注射组合物可包含各种载体，如植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉荳蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)、乙醇、多元醇(甘油、丙二醇、液态聚乙二醇、及其类似物)。针对静脉注射，可藉由滴注法(dripmethod)投予水溶性抗体，其中系注入含抗体及生理上可接受赋形剂之医药配方。生理上可接受之赋形剂可包括例如，5％葡萄糖、0.9％盐液、林格氏液(Ringer'ssolution)、或其他适用之赋形剂。肌内注射制备物，如抗体之适用可溶性盐类形式之无菌配方，可溶解于医药赋形剂如注射用水、0.9％盐液、或5％葡萄糖液，并投予。当使用IL-17RB或IL-17B之反义核酸时，核酸或表现其之载体可以一些方法输送至个体，该方法如Akhtaretal.,1992,TrendsCellBio.2,139之描述。举例而言，其可以微脂体、水凝胶、环糊精、生物可降解奈米胶囊、或生物黏附性微球导入细胞。或者，核酸或载体可藉直接注射或使用输注泵局部输送。其他方式包括采用各种传输及载送系统，例如，藉由使用共轭体及生物可降解聚合物。为方便输送，IL-17RB或IL-17B抑制剂之任一者可共轭结合伴护(chaperon)试剂。本文使用之“共轭结合”意指二实体相结合，较佳地具足够亲和性，以实现二实体间相结合之治疗效益。共轭结合包括共价或非共价结合，以及其他形式之结合，如留滞一实体或于他者之内、或留滞其一或两实体或于第三实体之内(如微胞)。伴护试剂可为天然存在之物质，如蛋白质(如人类血清白蛋白、低密度脂蛋白、或球蛋白)、碳水化合物(如葡聚醣、支链淀粉(pullulan)、几丁质、几丁聚醣(chitosan)、菊糖(inulin)、环糊精、或透明质酸)、或脂质。其亦可为重组型或合成之分子，如合成之聚合物，如合成之聚胺基酸。聚胺基酸之实例包括聚离胺酸(PLL)、聚L-天门冬胺酸、聚L-麸胺酸、苯乙烯-马来酸酐共聚物、聚(L-乳酸交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯基醚-马来酸酐共聚物、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚胺甲酸酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-异丙基丙烯酰胺聚合物、及聚膦嗪(polyphosphazine)。在一实例中，伴护试剂系微胞、微脂体、奈米颗粒、或微球，其中寡核苷酸/干扰RNA系经包囊。制备此类微胞、微脂体、奈米颗粒、或微球之方法系本领域习知。参见例如，美国专利号5,108,921；5,354,844；5,416,016；以及5,527,5285。在另一实例中，伴护试剂系作为结合融合或缩合剂之一或多者之基质。融合试剂系反应于局部pH。举例而言，于胞内体(endosome)内遭遇pH时，可导致其中间物环境之物理性变化，如渗透性改变，其破坏或增加胞内体膜之渗透性，从而有助于释放反义寡核苷酸至宿主细胞之细胞质。较佳之融合试剂会改变电荷，例如，于低于生理范围之pH时(如于pH4.5-6.5)变得质子化。融合试剂可为含胺基之分子，其于曝露至特定pH范围时能经受电荷变化(如质子化)。此类融合试剂包括具聚胺基链之聚合物(如聚乙烯亚胺)及膜破坏剂(如蜂毒肽(mellittin))。其他实例包括具组胺酸、聚咪唑、聚吡啶、聚丙烯亚胺、及聚缩醛物质(如阳离子性聚缩醛)。缩合剂与反义寡核苷酸交互作用，使其缩合(如减少寡核苷酸尺寸)，从而保护其免于降解。较佳地，缩合剂包括一部分(如带电部分)，其系经由离子性交互作用与寡核苷酸作用。缩合剂之实例包括聚离胺酸、精胺(spermine)、亚精胺(spermidine)、聚胺或其季盐、伪胜肽-聚胺(pseudopeptide-polyamine)、拟胜肽聚胺(peptidomimeticpolyamine)、树状体聚胺、精胺酸、脒(amidine)、鱼精蛋白(protamine)、阳离子脂质、阳离子卟啉(cationicporphyrin)、及α-螺旋胜肽。无需进一步详尽说明，据信本领域之技术人员可根据上述，最大限度利用本发明。因此，下列特定具体实施例应理解为仅具说明性，且不以任何方式局限本揭露之其余部分。基于本文之参考目的或主题，本文引用之所有出版品在此并入本案以作为参考数据。经验上之考虑，如半衰期，通常将有助于决定剂量。举例而言，兼容于人类免疫系统之抗体，如人源化抗体或完整人类抗体，可用于延长抗体半衰期且防止抗体受宿主免疫系统攻击。于治疗过程中可决定及调整投予频率，且一般而言但非必要，根据癌症之治疗及/或抑制及/或改善及/或推迟。或者，本文所述抗体之持续不断释放配方可能适用。用于达成持续释放之各种配方及装置系本领域习知。在一实例中，针对已投予一或多次抗体之个体，本文所述之抗体剂量可凭经验决定。个体可给予增量之抗体。欲评估抗体功效，可根据常规实施追踪疾病(如癌症)指标。一般而言，欲投予本文所述抗体之任一者，初始候选剂量可为约2mg/kg。就本发明之目的，典型之每日剂量范围可为约0.1μg/kg至3μg/kg、至30μg/kg、至300μg/kg、至3mg/kg、至30mg/kg、至100mg/kg或以上之任一者，取决于前述因素。就重复投予数天或更久而言，取决于病况，治疗系持续直到所需之症状抑制出现或直到达足够之治疗浓度以缓和癌症或其症状。示例性投剂疗法包含投予一初始剂量约2mg/kg，接着每周维持剂量约1mg/kg之抗体，或接着每隔一周维持剂量约1mg/kg。然而，可使用其他剂量疗法，取决于临床医师期望达成之药代动力学衰减轮廓。举例而言，考虑每周一至四次之投剂。在一些具体实施例中，可使用之剂量范围约3μg/mg至约2mg/kg(如约3μg/mg、约10μg/mg、约30μg/mg、约100μg/mg、约300μg/mg、约1mg/kg、及约2mg/kg)。在一些具体实施例中，投剂频率系每周、每2周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、或每10周一次；或者每月、每2个月、或每3个月、或更久一次。此治疗之进程系易于由常规技术及试验监测。剂量疗法(包括使用之抗体)可随时间改变。就本发明之目的，本文所述抗体之适用剂量将取决于采用之特定抗体(或其组合物)、癌症之类型及严重度、抗体之投予是否用于预防或治疗目的、先前之治疗、病患之临床病史及对抗体之反应、及主治医师之裁量。本文所述抗体之投予基本上可持续一段预选时间或可为一系列之间隔剂量，如罹患癌症之前、期间、或之后。本文使用之“治疗”乙词是指施加或投予含有一或多个活性试剂之组合物至个体，其具癌症、癌症症状、或癌症倾向，目的在于治疗、治愈、缓解、解除、改变、矫正、缓解、改进、或影响癌症、癌症相关症状、或癌症倾向。缓解癌症包括推迟癌症之发展或进程，或降低癌症严重度。缓解癌症并不一定需要治疗结果。本文使用之“推迟”癌症发展是指推迟、阻碍、减缓、推迟、稳定、及/或推迟癌症进展。此推迟可为改变时间长度，取决于癌症病史及/或欲治疗之个体。当与其他方法相较时，“推迟”或缓解癌症发展、或推迟癌症发生之方法系于一给定时间内降低一或多个癌症症状发展机率(风险)及/或于一给定时间内减低症状程度之方法。此模拟较典型上基于临床研究，其系使用多个足以取得统计上显著结果之个体数目。癌症之“发展”或“进展”意指癌症之最初表现及/或后续进展。癌症之发展可以本领域习知之标准临床技术检测及评估。然而，发展亦指无法检测之进展。就本发明之目的，发展或进展意指症状之生物过程。“发展”包括发生、复发、及开始。本文使用之癌症之“开始”或“出现”包括初发及/或复发。医学领域中普通技术人员习知之常规方法可用于投予医药组合物至个体，其系取决于欲治疗之疾病种类或发病部位。此组合物亦可经由其他常规途径投予，如口服、非经口、藉吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道、或经由植入储器投予。本文使用之“非经口”乙词包括皮下、皮内、静脉、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、及颅内注射或输注技术。此外，可经由注射贮库投予途径如使用1-、3-、或6个月注射贮库或生物可降解材料及方法投予至个体。可注射组合物可包含各种载体，如植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉荳蔻酸异丙酯、乙醇、多元醇(甘油、丙二醇、液态聚乙二醇、及其类似物)。针对静脉注射，可藉由滴注法投予水溶性抗体，其中系注入含抗体及生理上可接受赋形剂之医药配方。生理上可接受之赋形剂可包括例如，5％葡萄糖、0.9％盐液、林格氏液、或其他适用之赋形剂。肌内注射制备物，如抗体之适用可溶性盐类形式之无菌配方，可溶解于医药赋形剂如注射用水、0.9％盐液、或5％葡萄糖液，并投予。乳癌本发明证实，经放大之IL-17RB及/或IL-17B(IL-17RB/IL-17B)自泌传讯促进乳癌细胞之肿瘤形成。IL-17RB/IL-17B转导传讯通过TRAF6以活化NF-κB，其反之向上调节抗细胞凋亡基因Bcl-2之表现，导致依托泊苷(etoposide)抗性。以IL-17RB或IL-17B抗体阻断此路径可降低乳癌致肿瘤性(图3E)。该些结果显示，IL-17RB/IL-17B传讯于乳腺肿瘤形成具重要角色，且可作为表现IL-17RB之乳癌之潜在治疗标靶。介白素习知经由引发发炎性微环境而促进恶性细胞转形及转移。IL-17(IL-17A)习知经由在肿瘤部位及髓源抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcells)诱发适当微环境而促进肿瘤发展。小鼠丧失IL-17A系始终与减少之Stat3调节之细胞激素表现及减少之肿瘤形成有关。有趣的是，于鼠科结肠癌细胞源肿瘤中，IL-17A亦显示减少肿瘤生长及转移28，可能是经由促进肿瘤免疫之细胞毒性T细胞活化2，显示配体-受体之交互作用可能以时间及空间方式发挥不同角色。另一方面，IL-17B似乎可促进乳腺肿瘤形成。尽管IL-17B之表现，其系IL-17RB之同源配体，于正常及癌性乳腺上皮细胞系低，过度表现IL-17B受体之癌细胞可通过IL-17RB/IL-17B自泌传讯途径获得其生长优势。IL-17配体与受体间之交互作用系纠结。原因在于，IL-17RB之下游传讯极大地取决于配体及其作用蛋白。IL-17RB可藉与IL-17RA异二聚体化(heterodimerization)传递IL-17E传讯。IL-17E与IL-17RB/IL-17RA之结合可诱发乳癌细胞之细胞凋亡。反之，IL-17RB/IL-17B经由招募TRAF6而转导原存活(pro-survival)传讯以活化NF-κB及经由向上调节Bcl-2而诱发抗细胞凋亡过程。然而，IL-17B以同型二聚体形式结合至IL-17RB以传递细胞内部传讯之详尽分子机制仍待厘清。正常乳腺上皮细胞之IL-17RB表现几乎无法检测。此膜受体之向上调节发生于约20％之乳癌(图4)。利用特别检测IL-17RB1之Q-PCR分析及膜结合型IL-17RB之IHC染色，发明人之数据显示，乳癌之IL-17RB1表现与预后差之间具显著相关。该些观察系与先前之发现一致，亦即IL-17RB于鼠科白血病细胞过度表现且可能为致癌性。然而，Ma等人报导，HOXB13/IL-17RB之表现比例于早期阶段ER+/淋巴结乳癌接受辅助性他莫昔芬(tamoxifen)单一治疗后具较佳之临床结果，代表IL-17RB之过度表现本文类乳癌可为良好预后标记。尽管此差异之确切原因仍待厘清，应注意到，Ma等人检测之IL-17RB异型体系总IL-17RB异型体，包括膜结合型及分泌型，而发明人之数据指出，仅膜结合型IL-17RB异型体1促进乳腺肿瘤形成。重要的是，IL-17RB之表现系与HER2放大高度相关，且具IL-17RB与HER2过度表现之病患具有最短存活率(图5)。HER2系过度表现于20～25％之乳癌，且与预后差及抗药性相关。HER2系EGFR之酪胺酸激酶(tyrosinekinase)，其系协同其他受体，及传递外来传讯，以启动许多涉及增生及存活之基因。以单株抗体(如曲妥珠单抗)靶向HER2可成功改进预后；然而，常发生该治疗之抗性。于发明人之发现中，曲妥珠单抗抗性细胞之IL-17RB消耗明显降低肿瘤形成活性，使得IL-17RB成为HER2阳性乳癌，具体而言该些曲妥珠单抗抗性者，之潜在治疗标靶。胰腺癌本发明证实，IL-17B/RB之自泌/旁泌传讯于胰腺癌转移具基本角色。重要的是，以特定辨识原始型IL-17RB之单株抗体处理，可成功抑制表现IL-17RB之胰腺癌转移，且明显延长动物存活率。于许多癌症，包括胰腺癌，癌细胞趋化介素之向上调节归因于持续活化之NF-κB(FarrowandEvers,2002；RayetandGelinas,1999)。除了趋化介素以外，发现NF-κB之许多标靶基因涉及促进细胞周期活性、血管生成(angiogenesis)、抗细胞凋亡、转移、及肿瘤进展(Baldwin,2001；Karin,2006；TakandFirestein,2001；YamamotoandGaynor,2001)。于发明人之发现中，IL-17B/RB传讯驱使NF-κB之转录活性及三个致癌性转录因子ATF-2、AML-1、及AP-1，以经由ERK1/2路径协同诱发多个趋化介素表现，将传讯置于胰腺癌转移之多方面调控网络之关键位置。IL-17RB之表现系独立于本文所述之整个自泌环路回馈调节(loopfeedbackregulation)。IL-17RB之向上调节有助于主要转移表型。因此，IL-17RB之量似乎为此整个自泌回路之关键转换子(switcher)。IL-17RB之向上调节可能肇因于基因及/或表基因事件。由于IL-17RB之基因放大未于该些过度表现之癌细胞检测出(http://www.oncomine.org)，表基因因子及其他转译后机制可能为促使其向上调节之主因。此可能性已在严谨调查中。有趣的是，数个第I型受体酪胺酸激酶家族蛋白(HER1、2、及3)之过度表现显示明显与乳癌恶性程度相关(Wittonetal.,2003)。其他IL-17受体蛋白之向上调节是否亦可能与胰腺癌恶性程度相关仍待厘清。胰腺癌于转移前仅可于早期阶段治愈，且仅手术能完全移除肿瘤。不幸的是，由于缺乏早期症状及胰脏肿瘤之侵袭性本质，胰腺癌病患常于晚期才诊断出，而转移已发生。该些病患无法手术治疗，因此常进行化疗以尽可能延长寿命。最常用之化疗及辅助试剂包括吉西他滨(gemcitabine)、厄洛替尼(erlotinib)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、菊白叶酸(leucovorin)、伊立替康(irinotecan)、及奥沙利铂(oxaliplatin)(FOLFIRINOX)(NationalCancerInstituteU.S.A.，http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/pancreatic/HealthProfessional，12032013)。其中，吉西他滨已经核准为胰腺癌之第一线化疗试剂；但其反应率低(10-11％)且治疗对存活率仅具边际效果(Casperetal.,1994；Rothenbergetal.,1996)。许多临床试验亦探讨结合疗法，以达到最佳临床结果。然而，相较于单独之吉西他滨，无单一试剂或结合试剂证实有较大之临床效益或显著延长之中位数存活率(Berlinetal.,2002；Burrisetal.,1997；Coluccietal.,2002；Louvetetal.,2002；McKennaandEatock,2003；Oettleetal.,2000；Philipetal.,2001；Renietal.,2001；Ryanetal.,2002)。系因该些化疗试剂主要靶向快速增生之细胞，而非阻断转移，特定地靶向转移之新颖佐剂可能为有效之胰腺癌治疗之根本。发明人发现，IL-17RB于胰腺癌恶性程度(尤其是转移)扮演关键角色，且以D9单株抗体治疗可有效延长患病动物寿命，证实靶向IL-17RB可能适合作为有效之佐剂治疗。总之，本文所呈数据定义一新颖之自泌调节途径，其围绕在胰腺癌细胞之IL-17B/RB。IL-17B/RB传讯向上调节至少二组趋化介素，以促进转移表型。决定IL-17RB于胰腺癌细胞之向上调节、确定涉及转移之额外下光标靶、及厘清IL-17B/RB参与胰腺癌微环境之重塑，使能建立以此IL-17B/RB为中心之调节网络之更完整了解。此信息系用于进一步发展治疗胰腺癌之治疗策略。下列实施例之涵盖系旨在证实本发明之较佳具体实施例。本领域之技术人员应理解到，实施例揭示之技术系遵循发明人发现之代表技术，以良好运行而实施本发明，从而可视为构成该实施之较佳模式。然而，鉴于本发明，本领域之技术人员应理解到，特定具体实施例可能有许多更动，其系经揭示且仍取得类似或相似之结果而不背离本发明之精神及范畴。实施例1：IL-17RB之高度表现促进乳腺肿瘤形成于高度表现IL-17RB之细胞株MDA-MB-361中，藉由IL-17RB相应之shRNA使其消耗，造成软琼脂集落形成(soft-agarcolonyformation)明显减少(图1A)。IL-17RB消耗于使用NOD/SCID/γnull小鼠之异体移植模式亦明显推迟肿瘤生长(图1B)。于第一周，对照组(shLacZ)及IL-17RB消耗细胞(sh17RB)两者观察到可触知之肿瘤。然而，第20至36天，对照组细胞之肿瘤生长比IL-17RB消耗细胞的更快且更大。IL-17RB消耗细胞之肿瘤净重系仅对照组细胞的40％，显示IL-17RB之高度表现促进肿瘤生长。实施例2：IL-17B经由IL-17RB增进肿瘤形成活性藉由RT-PCR发现，正常及肿瘤细胞两者皆表现IL-17B，其系IL-17RB之配体；然而，ELISA几乎无法检测分泌性配体之量。欲测试IL-17B之异位添加是否增进乳癌细胞之肿瘤形成活性，发明人以哺乳动物细胞表现系统产生重组型IL-17B(rIL-17B)蛋白。补充rIL-17B可增加MDA-MB-361细胞之集落形成，其系以剂量依赖方式表现高之内源性IL-17RB。另一方面，处理rIL-17B无法增进MDA-MB-231细胞之集落形成，其系表现低量之IL-17RB。于M10细胞，其系表现IL-17RB-FL，亦观察到类似结果，但对照组则否。反之，于MDA-MB-361细胞，内源性IL-17B之消耗不仅抑制集落形成(图3A)，亦减少NF-κB受体活性(图3B)及Bcl2表现。于异体移植模式，相较于shLacZ对照组，IL-17B敲落细胞之肿瘤尺寸与重量两者皆一致地减少(图3C及3D)。这些发现显示，IL-17B有助于乳腺肿瘤形成，特定地经由IL-17RB。实施例3：靶向IL-17RB/IL-17B之抗体抑制表现IL-17RB之乳癌细胞之致肿瘤性欲进一步评估IL-17RB/IL-17B传讯之重要性，发明人使用IL-17RB及IL-17B之特异性抗体，以检验其生物性结果。将IL-17B抗体加入表现IL-17RB之M10细胞或MDA-MB-361细胞可抑制其集落形成活性(图3A及3B)。同样地，加入IL-17RB抗体可抑制MDA-MB-361细胞之集落形成(图3C)。重要的是，MDA-MB-231细胞之集落形成能力，其表现少量或不表现IL-17RB，系不受处理IL-17B或IL-17RB抗体之影响。此外，于异体移植模式，处理IL-17RB抗体可推迟MDA-MB-361细胞之肿瘤生长(图3D)。这些结果显示，破坏IL-17RB/IL-17B传讯可抑制乳腺致肿瘤性，且使用特异性抗体可提供治疗IL-17RB阳性乳癌之潜在治疗策略(图3E)。实施例4：IL-17RB阳性乳癌标本之鉴定经由免疫性蛋白重组型IL-17RB细胞外结构域产生小鼠单株抗体A81系用于鉴定IL-17RB阳性乳癌标本(图4A)。实施例5：升高之IL-17RB表现与预后差之相关性比HER2阳性乳癌的强于一有限之病患数目(69位病患)之世代研究中，显示升高之IL17RB表现与预后差相关。欲确认此先前之观察，以免疫组织化学法(IHC)进一步检验一独立之179位乳癌病患之大型世代研究。一致地，升高之IL-17RB表现与预后差相关(图4A及4B，p＝0.02)。IL-17RB表现与预后差间之相关性具统计上显著性，即使以数个临床参数包括年龄、肿瘤尺寸、淋巴结状态、及ER表现调整亦然(图4C)。此外，发明人亦进行Q-PCR，测定另一独立之104个临床乳癌标本之世代研究之IL-17RB异型体1转录子量，并以(-ΔCt＝-7.55)作为以接收器操作特征(Receiveroperatingcharacteristic；ROC)曲线分析为主之截止值(cut-offvalue)，以定义“高或低”之IL-17RB1表现。卡本-麦尔(Kaplan-Meier；KM)分析显示，相较于低IL-17RB1表现之病患，高IL-17RB1表现之病患具有较短之存活率。于调整年龄、肿瘤尺寸、淋巴结状态、等级、及ER表现之后，IL-17RB1表现与预后差之关联据统计上显著性。这些结果显示，IL-17RB1之高度表现可作为乳癌病患之预后差之指标。有趣的是，发明人发现，乳癌标本之IL-17RB表现系与HER2放大相关联。于依序石蜡包埋之乳癌组织切片中，进一步以IHC确认IL-17RB与HER2过度表现之共存(图5A)。同时有高度IL-17RB表现及HER2放大之病患具有最短之存活率。有趣的是，当发明人比较IL-17RB或HER2阳性组与双阴性组病患时，升高之IL-17RB表现显示，与预后差之相关性比HER2放大的强。当将三重阴性病患(其具最差之预后)排除于世代研究之外时，该二相关性增强。这些发现显示，IL-17RB可作为同时具HER2放大及IL-17RB表现之病患之替代标靶。欲解决此问题，发明人采用曲妥珠单抗(trastuzumab)(a.k.a.Herceptin)抗性乳癌细胞。有趣的是，相较于亲代细胞，该些细胞保有IL-17RB表现。欲测试是否剩余之IL-17RB可供进一步治疗之替代标靶，发明人消耗IL-17RB亲代SKBR3与SKBR3-hr细胞。如图5B所示，亲代细胞之IL-17RB消耗减少其集落形成效率至约对照组之50％，而SKBR3-hr细胞之IL-17RB消耗彻底废除其集落形成能力。这些结果显示，IL-17RB于乳癌之角色独立于HER2之外，且靶向IL-17RB可提供治疗曲妥珠单抗抗性细胞之可行方法。实施例6：IL-17RB于胰脏肿瘤形成及转移上具重要角色欲探讨IL-17RB于胰腺癌之潜在角色，发明人首先检验一类人类胰腺癌细胞株之IL-17RB蛋白质表现。于HPAFII、BxPC3、Capan2、及CFPAC-1细胞检测到高度IL-17RB表现。反之，于HPAC、SU.86.86、及MIA-PaCa2细胞观察到低度表现。欲评估该些胰腺癌细胞之IL-17RB之功能，进行一系列体外及异体移植实验，其系使用具扰动之IL-17RB表现之细胞。CFPAC-1及BxPC3细胞之IL-17RB消耗可减少软琼脂集落形成及侵袭能力。反之，当异位表现全长之IL-17RB时，增进SU.86.86及HPAC细胞之集落形成及侵袭。然而，表现缺乏配体结合结构域(ΔLBD)之IL-17RB则不具效用。利用IL-17RB消耗之CFPAC-1细胞之皮下异体移植试验证实，相较于对照组(shLacZ)，IL-17RB消耗造成肿瘤生长抑制(图6A)。与此一致的是，IL-17RB消耗之CFPAC-1细胞之正位异体移植亦形成较小之肿瘤(图6B)。正位肿瘤之IL-17RB表现系以免疫组织化学法(IHC)确认(图6C)。值得注意的是，以对照组CFPAC-1细胞移植之六只小鼠中有四只发展为肺脏转移，且其中二只亦发展为肝脏转移。反之，IL-17RB消耗之异体移植小鼠未有发展为转移者。与异体移植实验一致的是，以IL-17RB消耗细胞之尾静脉注射导致极低之肺脏转移，而以对照组细胞之注射导致严重肺肿瘤负荷(图6D)。利用BxPC3细胞亦观察到类似结果。总之，该些数据显示，IL-17RB表现系胰脏肿瘤恶性程度及转移不可或缺。实施例7：自泌IL-17B/RB传讯促进胰腺癌转移IL-17RB与其配体间之交互作用于促进胰脏肿瘤细胞恶性程度至关重要，系因ΔLBD之过度表现无法促进体外集落形成及侵袭。发现到，具高度IL-17RB表现之肿瘤细胞亦表现IL-17B，其系IL-17RB之配体。肿瘤细胞之IL-17B消耗废除体外集落形成及侵袭，且抑制异体移植小鼠模式之肿瘤生长及转移(图6E-F)。肺脏转移之抑制系进一步以尾静脉注射实验确认(图6G)。利用BxPC3细胞亦观察到类似结果。因此，IL-17B过度表现亦促进肿瘤恶性程度及转移。欲进一步评估IL-17B/RB传讯之角色，发明人以重组型IL-17B(rIL17B)处理表现IL-17RB之CFPAC-1及BxPC3细胞。当加入rIL17B时，集落形成及侵袭能力系进一步增进。与此一致的是，处理rIL17B之过度表现IL-17RB之SU.86.86及HPAC细胞亦增加集落形成及侵袭能力。然而，于过度表现ΔLBD之细胞，处理rIL17B无法促进集落形成或侵袭。这些数据证实自泌IL-17B/RB传讯于胰脏肿瘤恶性程度之重要角色。实施例8：IL-17RB阳性胰腺癌标本之鉴定经由免疫性蛋白重组型IL-17RB细胞外结构域产生小鼠单株抗体A81系用于鉴定IL-17RB阳性胰腺癌标本(图7A)。实施例9：IL-17RB之过度表现与胰腺癌病患转移及差之临床结果相关联欲进一步探讨是否该些体外发现反映于临床结果，发明人进行IHC以分析IL-17RB于111个胰腺癌标本之表现(图7A)。标本可根据细胞表现IL-17RB之百分比分成三类：阴性(0％)、低阳性(<10％)、及高阳性(≥10％)。IL-17RB之高度表现系正相关于差之分化(p＝0.049)、转移(p＝0.009)、及肿瘤阶段，其系使用TNM(肿瘤、结、转移)阶段系统(p＝<0.001)。此外，高度IL-17RB表现系与操作后转移相关(p＝0.029，图7B)、与复发轻度相关(p＝0.057，图7B)、及与预后差相关(IL-17RB阳性与阴性：p＝0.035，图7C；IL-17RB高阳性与阴性：p＝0.007)。于调整年龄、性别、肿瘤位置、分化状态、病理型态、阶段、及辅助疗法之后，具高度IL-17RB表现之病患之危险比(hazardratio)系该些未测出IL-17RB表现者之1.5倍(95％C.I.：1.03-2.27，p＝0.034)(图7D)。此外，发明人发现IL-17RB与TFF1表现之间存在显著正相关，其系作为IL-17RB下游趋化介素之实例。总之，该些结果皆支持一模式，其中升高之自泌IL-17B/RB传讯增进胰腺癌之肿瘤恶性程度。该些结果显示，IL-17RB系治疗之有利标靶。实施例10：于异体移植模式以新开发之抗IL-17RB单株抗体治疗可阻断肿瘤生长、抑制转移、及促进存活率欲开发适用及特异性之抗IL-17RB抗体供治疗之目的，发明人使用重组型IL-17RB细胞外结构域(胺基酸18-289)。处理单株抗体(D9)，其辨识原始IL-17RB，可体外抑制表现IL-17RB之胰腺癌细胞之集落形成及侵袭能力(图8A、8B)。欲测试其体内功效，发明人正位移植荧光素酶标记之CFPAC-1细胞至NOD/SCID/γnull小鼠，其系以静脉注射进行8剂之D9及对照组IgG处理(每剂20μg)(图8C)。处理D9明显减少肿瘤尺寸(图8D、8E)且抑制肺脏转移(图8F)。重要的是，以抗IL17RB、D9连续处理该些疾病动物，明显延长其寿命(p<0.001)约1.5个月(图8G)。该些结果显示，以特异性抗体靶向IL-17RB系消除表现IL-17RB之胰腺癌之肿瘤形成及转移之有效策略。实施例11：抗IL17RB嵌合性D9抗体之特异性及结合效率(cD9)利用FACS分析，抗IL17RB嵌合性D9抗体(cD9)之特异性(图9A)及结合效率(图9B)类似小鼠单株D9抗体(D9)。该些结果显示，cD9可具如同mD9之类似生物作用。实施例12：靶向IL-17RB之嵌合性D9抗体(cD9)抑制胰腺癌细胞株之肿瘤形成活性欲进一步评估源自D9之嵌合性D9抗体(cD9)对肿瘤形成活性之抑制效用，进行集落形成能力试验。表现IL-17RB之胰腺癌细胞、CFPAC-1(图10A)、及HPAF-II(图10B)系进行软琼脂集落形成试验。相较于IgG对照组，加入cD9可明显抑制两癌细胞之集落数目。抑制效率类似D9。该些结果强烈显示，嵌合性D9抗体(cD9)提供潜在治疗策略以治疗IL-17RB阳性癌症。材料及方法(乳癌)细胞株人类乳癌细胞株MDA-MB-231、MDA-MB-361、SKBR3、及SKBR3-hr系培养于补充10％胎牛血清及抗生素/抗霉菌剂之DMEM培养基(Dulbecco’smodifiedEagle’smedium)。非恶性乳腺上皮细胞株H184B5F5/M10(M10)及MCF10A细胞系培养于补充10％胎牛血清之最小基础培养基(MinimalEssentialMedium)及补充5％马血清、20ng/ml表皮生长因子、0.5μg/ml氢皮质酮、100ng/ml霍乱毒素、10μg/ml胰岛素、及抗生素/抗霉菌剂之DMEM培养基/F12，系置于补充5％CO2且加湿之37℃培养箱。H184B5F5/M10细胞株系购自台湾之BioresourceCollectionandResearchCenter(BCRC)，且其余者系购自ATCC。临床标本所有人类样本系取自NationalTaiwanUniversityHospital(NTUH)。样本系经编码，以保护病患隐私，并于InstitutionalReviewBoardofHumanSubjectsResearchEthicsCommitteeofAcademiaSinica(AS-IRB02-98042)及台湾台北NTUH(#200902001R)之核可协议下使用。临床信息系取自病理报告。具至少5年之追踪研究之病患亦纳入本研究。软琼脂集落形成试验于12孔培养盘之1孔中，将2500个细胞种植于培养基，该培养基含有0.35％琼脂，其系位于含有0.5％琼脂层之培养基上方(M10细胞于软集落形成试验中亦使用MCF10A培养基)。细胞系于加湿之37℃培养箱中维持16天，且集落系以含0.05％结晶紫之乙醇固定以进行定量。针对添加rIL-17B蛋白或IL-17B/IL-17RB中和试验，抗人类IL-17B(R&DSystems)、抗人类IL-17RB抗体、或rIL-17B系每隔2天加入软琼脂培养基。NOD/SCID/γnull小鼠之异体移植试验动物照护及实验系由InstitutionalAnimalCareandUtilizationCommitteeofAcademiaSinica(IACUC#080085)核可。将等量混合之2X106MDA-MB-361乳癌细胞与Matrigel(BDbioscience)注射至NOD/SCID/γnull脂肪垫(fatpads)。于初步检测后，每隔4天评估肿瘤体积。以Student氏t检定测试shLacZ、shIL-17RB、及shIL-17B细胞衍生之肿瘤生长间之显著差异。当到达50-100mm3时，开始体内投予IL-17RB抗体，并以可比之肿瘤尺寸将小鼠分至相同组别。针对各肿瘤，以瘤内注射(intratumoralinjection)投予溶于20μl无菌PBS之10μgIL-17RB抗体。以非线性回归(曲线适化法)评估对照组与各组经处理小鼠间之肿瘤生长统计显著性。IL-17RB多株抗体重组型IL-17RB细胞外结构域系藉由HEK293细胞之异位过度表现而产生。经由此免疫原(immunogen)产生之多株抗体系于整个工作中使用。免疫组织化学使用福尔马林固定之石蜡包埋之原发性肿瘤组织切片。以微波加热10分钟之EDTA缓冲液(Trilogy)进行抗原提取(antigenretrieval)。以3％H2O2消除内源性过氧化酶活性。玻片系以含10％FBS之PBS阻断，随即于4℃下以纯化之小鼠抗IL17RB多株抗体(1:100)或抗HER2兔抗体(1:100)培养隔夜。以HRP共轭结合之兔/小鼠聚合物(DakoREALEnVision)及液态二胺基联苯胺四盐酸盐加上受质(DAB色素原(chromogen))，其系用于显色。所有玻片皆以苏木精(hematoxylin)复染，并以AperioDigitalPathologySystem撷取影像。若5％以上之肿瘤细胞于膜染色时呈阳性，则样本鉴定为IL-17RB阳性。NF-κB报导试验以Lipofectamine2000(Invitrogen)转染80％满之细胞。针对NF-κB报导试验，将0.5μg之NF-κB荧光素酶报导质体及50ng之pGL4-74Renilla荧光素酶质体(最为转染效率之对照组)共转染至各孔(24孔培养盘)之细胞。于转染后24小时制备细胞萃取物，并以Dual-GloLuciferase试验System(Promega)测定荧光素酶活性，其系遵照制造商之说明。材料及方法(胰腺癌)细胞培养人类胰腺癌细胞株BxPC-3及CFPAC-1细胞系取自ATCC，且培养于ATCC建议之完全生长培养基，其系置于补充5％CO2且加湿之37℃培养箱。软琼脂集落形成试验软琼脂集落形成试验之进行如前述(Hwang-Versluesetal.,2009)。简言之，于12孔培养盘之孔中，将2500个细胞种植于含有0.35％琼脂层/完全生长培养基，其系位于含有0.5％琼脂层/完全生长培养基之上方。每周加入额外之50μl之含50ngrIL17B或1μg抗IL-17RB抗体之无血清培养基。于第14或28天，于种植后，计数经结晶紫染色之集落。IL-17RB单株抗体HEK293细胞以异位过度表现产生重组型IL-17RB细胞外结构域。经由此免疫原产生之单株抗体A81及D9对内源性IL-17RB展现高度特异性。嵌合性单株抗体D9(cD9)之产生将D9可变区之cDNA选殖至人类Fc之IG载体(cD9质体)。嵌合性抗体系制自cD9质体DNA转染之Expi293F细胞。FACS分析细胞系于4℃下以抗IL-17RB小鼠单株抗体及Alexa488共轭结合之抗小鼠抗体培养30分钟。Alexa488阳性细胞系以FACSCanto细胞分选仪(BDBioscience，SanJose，CA，USA)分析。免疫组织化学法(IHC)以福尔马林固定之石蜡包埋之原发性肿瘤组织切片用于IHC。以0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH6.0)进行热诱发抗原提取，并高压蒸汽灭菌20分钟。以3％H2O2消除内源性过氧化酶。玻片系于4℃下以自制之溶于PBS/10％FBS之抗IL-17RB抗体及溶于PBS/5％FBS之抗TFF1抗体(1:100，EPR3972，Genetex)或抗CD31兔多株抗体(1:50，GTX81432)阻断隔夜。于清洗后，玻片于液态二胺基联苯胺四盐酸盐加上受质DAB色素原(购自DakoREALEnVision(Carpinteria，CA))显色前以HRP兔/小鼠聚合物培养。所有玻片皆以苏木精复染。以AperioDigitalPathologySystem撷取影像。针对CD31+内皮细胞计数，使用四切片之各切片之四个视场(fields)。小鼠致肿瘤性及转移试验动物照护及实验系由InstitutionalAnimalCareandUtilizationCommitteeofAcademiaSinica(IACUC#10-04-065)核可。以IVIS动力学造影系统(CaliperLifeSciences)监控肿瘤生长及转移。针对致肿瘤性试验，非糖尿病/严重联合免疫缺乏(NOD/SCID/γnull)小鼠系正位注射2.5×105个GFP-LUC标记之CFPAC-1。针对皮下移植，注射1×106个GFP-LUC标记之CFPAC-1细胞。每7天评估肿瘤体积。于正位移植后56天或皮下注射后42天牺牲小鼠。将肿瘤秤重以评估肿瘤形成，并检验肝脏与肺脏之转移癌细胞。针对体内转移试验，静脉注射5×105个GFP-LUC标记之CFPAC-1细胞。于注射后70天，检查肺脏之肿瘤负荷。统计分析除了临床相关性及特定免疫印渍量化以外，所有数据皆以平均值±SD呈现，并以Student氏t检定比较对照组及处理组。星号(*)及(**)代表统计显著性，其中p值分别为<0.05及<0.01。下列分析系以SPSS统计软件进行：卡方检定(Chi-square(χ2)test)系用于检验111个胰腺癌案例之IL-17RB表现与临床参数间之相关性。卡本-麦尔评估法系用于整体进展之自由存活分析，且对数秩检定(log-ranktest)系用于比较差异。进行单变量及多变量Cox回归分析，评估IL-17RB表现对术后胰腺癌病患临床结果之影响。参考资料ZhuX,MulcahyLA,MohammedRA,LeeAH,FranksHA,KilpatrickL,etal.IL-17expressionbybreast-cancer-associatedmacrophages:IL-17promotesinvasivenessofbreastcancercelllines.BreastCancerRes2008；10:R95.WangL,YiT,KortylewskiM,PardollDM,ZengD,YuH.IL-17canpromotetumorgrowththroughanIL-6-Stat3signalingpathway.JExpMed2009；206:1457-1464.FurutaS,JengYM,ZhouL,HuangL,KuhnI,BissellMJ,etal.IL-25CausesApoptosisofIL-25R-ExpressingBreastCancerCellsWithoutToxicitytoNonmalignantCells.SciTranslMed2011；3:78ra31.RickelEA,SiegelLA,YoonBR,RottmanJB,KuglerDG,SwartDA,etal.IdentificationoffunctionalrolesforbothIL-17RBandIL-17RAinmediatingIL-25-inducedactivities.JImmunol2008；181:4299-4310.Acharyya,S.,Oskarsson,T.,Vanharanta,S.,Malladi,S.,Kim,J.,Morris,P.G.,Manova-Todorova,K.,Leversha,M.,Hogg,N.,Seshan,V.E.,etal.(2012).ACXCL1paracrinenetworklinkscancerchemoresistanceandmetastasis.Cell150,165-178.Arumugam,T.,Brandt,W.,Ramachandran,V.,Moore,T.T.,Wang,H.,May,F.E.,Westley,B.R.,Hwang,R.F.,andLogsdon,C.D.(2011).Trefoilfactor1stimulatesbothpancreaticcancerandstellatecellsandincreasesmetastasis.Pancreas40,815-822.Baldwin,A.S.,Jr.(2001).Seriesintroduction:thetranscriptionfactorNF-kappaBandhumandisease.TheJournalofclinicalinvestigation107,3-6.Berlin,J.D.,Catalano,P.,Thomas,J.P.,Kugler,J.W.,Haller,D.G.,andBenson,A.B.,3rd(2002).PhaseIIIstudyofgemcitabineincombinationwithfluorouracilversusgemcitabinealoneinpatientswithadvancedpancreaticcarcinoma:EasternCooperativeOncologyGroupTrialE2297.Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology20,3270-3275.Burris,H.A.,3rd,Moore,M.J.,Andersen,J.,Green,M.R.,Rothenberg,M.L.,Modiano,M.R.,Cripps,M.C.,Portenoy,R.K.,Storniolo,A.M.,Tarassoff,P.,etal.(1997).Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology15,2403-2413.Campbell,A.S.,Albo,D.,Kimsey,T.F.,White,S.L.,andWang,T.N.(2005).Macrophageinflammatoryprotein-3alphapromotespancreaticcancercellinvasion.TheJournalofsurgicalresearch123,96-101.Casper,E.S.,Green,M.R.,Kelsen,D.P.,Heelan,R.T.,Brown,T.D.,Flombaum,C.D.,Trochanowski,B.,andTarassoff,P.G.(1994).PhaseIItrialofgemcitabine(2,2'-difluorodeoxycytidine)inpatientswithadenocarcinomaofthepancreas.Investigationalnewdrugs12,29-34.Clark,C.E.,Hingorani,S.R.,Mick,R.,Combs,C.,Tuveson,D.A.,andVonderheide,R.H.(2007).Dynamicsoftheimmunereactiontopancreaticcancerfrominceptiontoinvasion.Cancerresearch67,9518-9527.Colucci,G.,Giuliani,F.,Gebbia,V.,Biglietto,M.,Rabitti,P.,Uomo,G.,Cigolari,S.,Testa,A.,Maiello,E.,andLopez,M.(2002).Gemcitabinealoneorwithcisplatinforthetreatmentofpatientswithlocallyadvancedand/ormetastaticpancreaticcarcinoma:aprospective,randomizedphaseIIIstudyoftheGruppoOncologiadell'ItaliaMeridionale.Cancer94,902-910.Farrow,B.,andEvers,B.M.(2002).Inflammationandthedevelopmentofpancreaticcancer.Surgicaloncology10,153-169.Fernando,R.I.,Castillo,M.D.,Litzinger,M.,Hamilton,D.H.,andPalena,C.(2011).IL-8signalingplaysacriticalroleintheepithelial-mesenchymaltransitionofhumancarcinomacells.Cancerresearch71,5296-5306.Frick,V.O.,Rubie,C.,Wagner,M.,Graeber,S.,Grimm,H.,Kopp,B.,Rau,B.M.,andSchilling,M.K.(2008).EnhancedENA-78andIL-8expressioninpatientswithmalignantpancreaticdiseases.Pancreatology8,488-497.Hong,S.M.,Park,J.Y.,Hruban,R.H.,andGoggins,M.(2011).Molecularsignaturesofpancreaticcancer.Archivesofpathology&laboratorymedicine135,716-727.Huang,C.K.,Yang,C.Y.,Jeng,Y.M.,Chen,C.L.,Wu,H.H.,Chang,Y.C.,Ma,C.,Kuo,W.H.,Chang,K.J.,Shew,J.Y.,andLee,W.H.(2013).Autocrine/paracrinemechanismofinterleukin-17BreceptorpromotesbreasttumorigenesisthroughNF-kappaB-mediatedantiapoptoticpathway.Oncogene.Jones,S.,Zhang,X.,Parsons,D.W.,Lin,J.C.,Leary,R.J.,Angenendt,P.,Mankoo,P.,Carter,H.,Kamiyama,H.,Jimeno,A.,etal.(2008).Coresignalingpathwaysinhumanpancreaticcancersrevealedbyglobalgenomicanalyses.Science321,1801-1806.Karin,M.(2006).NF-kappaBandcancer:mechanismsandtargets.Molecularcarcinogenesis45,355-361.Kleeff,J.,Kusama,T.,Rossi,D.L.,Ishiwata,T.,Maruyama,H.,Friess,H.,Buchler,M.W.,Zlotnik,A.,andKorc,M.(1999).DetectionandlocalizationofMip-3alpha/LA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