用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法与流程

技术特征：

1.一种组合，其包含：

(i)有效量的抗癌靶向治疗剂；以及

(ii)有效量的能够活化人浆细胞样树突细胞、髓样树突细胞或NK细胞或者它们的组合的免疫治疗剂。

2.如权利要求1所述的组合，其中，所述靶向治疗剂能够特异性结合肿瘤细胞或者相对于非肿瘤细胞能够优先结合肿瘤细胞。

3.如权利要求2所述的组合，其中，所述肿瘤细胞为癌细胞、肉瘤细胞、淋巴瘤细胞、骨髓瘤细胞或中枢神经系统癌症细胞。

4.如权利要求1至3中任一项所述的组合，其中，所述靶向治疗剂能够特异性结合肿瘤抗原或者相对于非肿瘤抗原能够优先结合肿瘤抗原。

5.如权利要求4所述的组合，其中，所述肿瘤抗原选自：CD2,CD19,CD20,CD22,CD27,CD33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79和CD137。

6.如权利要求4所述的组合，其中，所述肿瘤抗原选自：4-1BB,5T4，AGS-5,AGS-16,血管生成素2,B7.1,B7.2,B7DC,B7H1,B7H2,B7H3,BT-062,BTLA,CAIX,癌胚抗原,CTLA4,Cripto,ED-B,ErbB1,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7,EpCAM,EphA2,EphA3,EphB2,FAP,纤连蛋白,叶酸盐受体,神经节苷酯GM3,GD2,糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR),gp100,gpA33,GPNMB,ICOS,IGF1R,整联蛋白αν,整联蛋白ανβ,KIR,LAG-3,Lewis Y,间皮素,c-MET,MN碳酸酐酶IX,MUC1,MUC16,粘连蛋白-4,NKGD2,NOTCH,OX40,OX40L,PD-1,PDL1,PSCA,PSMA,RANKL,ROR1,ROR2,SLC44A4,多配体蛋白聚糖-1,TACI,TAG-72,腱生蛋白,TIM3,TRAILR1,TRAILR2,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3和它们的变体。

7.如权利要求1至6中任一项所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含免疫球蛋白、蛋白质、肽、小分子、纳米颗粒或核酸。

8.如权利要求1至6中任一项所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含抗体或其功能片段。

9.如权利要求8所述的组合，其中，所述抗体选自：美罗华(利妥昔单抗)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、爱必妥(西妥昔单抗)、维克替比(帕尼单抗)、Arzerra(奥法木单抗)(Ofatumumab)、Benlysta(贝利木单抗)、Yervoy(伊匹单抗)、Perjeta(帕妥珠单抗)、Tremelimumab、Nivolumab、Dacetuzumab、Urelumab、MPDL3280A、Lambrolizumab、Blinatumomab、CT-011、MK-3475、BMS-936559、MED14736、MSB0010718C和margetuximab(MGAH22)。

10.如权利要求8所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含Fab、Fab’、F(ab’)2、单结构域抗体、T和Abs二聚物、Fv、scFv、dsFv、ds-scFv、Fd、线性抗体、微小抗体、双价抗体、双特异性抗体片段、bibody、tribody、sc-双价抗体、κ(λ)body、BiTE、DVD-Ig、SIP、SMIP、DART或者含有一个或一个以上CDR的抗体类似物。

11.如权利要求1所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含VEGFR的ATWLPPR多肽、血小板反应蛋白-1模拟物、CDCRGDCFCG(环状)多肽、SCH221153片段、NCNGRC(环状)多肽、CTTHWGFTLC多肽、CGNKRTRGC多肽(LyP-1)、奥曲肽、伐普肽、兰乐肽、C-3940多肽、达必佳、利普安、诺雷德或西曲瑞克。

12.如权利要求1所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含细胞外结构域(ECD)或PD-1、PDL-1、CTLA4、BTLA、KIR、TIM3、4-1BB、LAG3的可溶形式、全长的部分表面配体双调蛋白、β动物纤维素、EGF、肝配蛋白、上皮细胞有丝分裂蛋白抗体(epigen)、上皮调节蛋白、IGF、神经调节蛋白、TGF、TRAIL或VEGF。

13.如权利要求1所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含纳米颗粒或适体。

14.如权利要求1至13中任一项所述的组合，其中，所述免疫治疗剂能够特异性结合人TLR7和/或TLR8。

15.如权利要求1至13中任一项所述的组合，其中，所述免疫治疗剂包含：(a)单链RNA(ssRNA)，优选地为ORN02、ORN06、ssPoly(U)、ssRNA40、ssRNA41、ssRNA-DR或Poly(dT)；或者(b)受体配体类似物，优选地为CL075、CL097、CL264、CL307、噶德莫特(Gardiquimod)、洛索立宾、咪喹莫特或瑞喹莫德。

16.如权利要求1至13中任一项所述的组合，其中，所述免疫治疗剂具有下式(I)的结构：

其中，虚线表示存在化学键或不存在化学键，

X是S或-NR₁，R₁是–W₀—W₁—W₂—W₃—W₄；

W₀是化学键，烷基，烯基，炔基，烷氧基或-烷基-S-烷基--，

W₁是化学键，--O--，或–NR₂--，其中，R₂是氢，烷基或烯基，

W₂是化学键，--O--，--C(O)--，--C(S)--或–S(O)₂—，

W₃是化学键，--NR₃--，其中，R₃是氢，烷基或烯基，

W₄为：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，杂芳基或杂环基，它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，--NH₂，硝基，--烷基-羟基，--烷基-芳基，--烷基-杂芳基，--烷基-杂环基，--O-R₄，--O-烷基-R₄，--烷基-O-R₄，--C(O)-R₄，--烷基-C(O)-R₄，--烷基-C(O)-O-R₄，--C(O)-O-R₄，--S-R₄，--S(O)₂-R₄，--NH-S(O)₂-R₄，--烷基-S-R₄，--烷基-S(O)₂-R₄，--NHR₄，--NR₄R₄，--NH-烷基-R₄，卤素，--CN，--NO₂和–SH，其中，R₄独立地为：氢，烷基，烯基，--烷基-羟基，芳基，杂芳基，杂环基或卤代烷基；

Z为：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳基，卤代烷基，杂芳基，杂环基，它们中的每一个可被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基，卤素，氰基，硝基，--N(R₅)₂，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--O-C(O)-烷基，--C(O)-N(R₅)₂，芳基，杂芳基，--CO-芳基和–CO-杂芳基，其中，R₅分别独立地为：氢，烷基，卤代烷基，--烷基-芳基或-烷基杂芳基；

R为：氢，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤素，芳基，杂芳基，杂环基，它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，--NH₂，硝基，--烷基-羟基，--烷基-芳基，--烷基-杂芳基，--烷基-杂环基，--O-R₄，--O-烷基-R₄，--烷基-O-R₄，--C(O)-R₄，--C(O)-NH-R₄，--C(O)-NR₄R₄，--烷基-C(O)-R₄，--烷基-C(O)-O-R₄，--C(O)-O-R₄，--O-C(O)-R₄，--S-R₄，--C(O)-S-R₄，--S-C(O)-R₄，--S(O)₂-R₄，--NH-S(O)₂-R₄，--烷基-S-R₄，--烷基-S(O)₂-R₄，--NHR₄，--NR₄R₄，--NH-烷基-R₄，卤素，--CN和–SH，其中，R₄独立地为：氢，烷基，烯基，烷氧基，--烷基-羟基，芳基，杂芳基，杂环基，或卤代烷基；

n为0，1，2，3或4；

Y为–NR₆R₇，–CR₆R₇R₈或–烷基-NH₂，它们中的每一个可被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，--NH₂，卤素，--N(R₅)₂，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--C(O)-N(R₅)₂，芳基，杂芳基，--CO-芳基和–CO-杂芳基，

其中，R₆，R₇和R₈独立地为：氢，烷基，烯基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，芳硫基，--烷基-羟基，--烷基-C(O)-O-R₉，--烷基-C(O)-R₉或–烷基-O-C(O)-R₉，其中，R₅分别独立地为氢，烷基，卤代烷基，--烷基-芳基或—烷基-杂芳基，其中，R₉为氢，烷基，烯基，卤素或卤代烷基；

任选地，X和Z一同形成5至9元环。

17.如权利要求16所述的组合，其中，所述免疫治疗剂是选自下列的化合物：

2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,

1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,

4-氨基-2-(乙氧基甲基)-a,a-二-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,

1-(4-氨基-2-乙基氨基甲基咪唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇,

N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基-]甲磺酰胺,

4-氨基-2-乙氧基甲基-aa-二甲基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,

4-氨基-aa-二甲基-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,

1-{2-[3-(苄氧基)丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,

N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)丁基]-n'-丁基脲,

N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)乙基]-2-氨基-4-甲基戊酰胺,

N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n'-苯基脲,

1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,

1-{4-[(3,5-二氯苯基)磺酰基]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,

N-(2-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n'-环己基脲,

N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-n'-(3-氰基苯基)硫脲,

N-[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙基]苯甲酰胺,

2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,

N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-1,1-二甲基乙基}-2-乙氧基乙酰胺,

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,

1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,

N-{3-[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]苯基}甲磺酰胺,

1-[4-氨基-7-(5-羟基甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,

3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-1,2-二醇,

1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1,1-二甲基乙基]-3-丙基脲,

1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1,1-二甲基乙基]-3-环戊基脲,

1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-7-(4-羟基甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,

4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺,

2-乙氧基甲基-N1-异丙基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1,4-二胺,

1-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,

N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺,和

N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)丁基]-n'-环己基脲。

18.如权利要求1至13中任一项所述的组合，其中，所述免疫治疗剂具有下式(II)的结构：

其中，V是–NR₆R₇，其中，R₆和R₇分别独立地为氢，烷基，烯基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，芳硫基，--烷基-羟基，--烷基-C(O)-O-R₉，--烷基-C(O)-R₉或–烷基-O-C(O)-R₉，其中，R₉是氢，烷基，烯基，卤素或卤代烷基；

R₁₀和R₁₁独立地为氢，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，杂芳基，杂环基或环烷基，它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，卤素，--N(R₅)₂，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--C(O)-N(R₅)₂，芳基，杂芳基，--CO-芳基，以及–CO-杂芳基，其中，R₅分别独立地为氢，烷基，卤代烷基，--烷基-芳基或-烷基-杂芳基。

19.如权利要求1至18中任一项所述的组合，其还包含有效量的其他治疗剂。

20.如权利要求19所述的组合，其中，所述其他治疗剂为抗癌剂。

21.如权利要求20所述的组合，其中，所述抗癌剂为抗代谢药物、拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的抑制剂、烷基化剂、微管抑制剂、抗雄性激素剂、GNRh调节剂或者它们的混合物。

22.如权利要求21所述的组合，其中，所述其他治疗剂是化疗剂，选自：它莫西芬(tamoxifen)，雷洛昔芬(raloxifene),阿那曲唑(anastrozole),依西美坦(exemestane),来曲唑(letrozole),imatanib,紫杉醇,环磷酰胺,洛伐他汀(lovastatin),minosine,吉西他滨(gemcitabine),阿糖胞苷(cytarabine),5-氟尿嘧啶,甲氨蝶呤,多西他赛(docetaxel),戈舍瑞林(goserelin),长春新碱,长春碱,噻氨酯哒唑(nocodazole),替尼泊苷(teniposide),依托泊苷(etoposide),吉西他滨,埃博霉素,长春瑞滨(vinorelbine),喜树碱,道诺霉素(daunorubicin),放线菌素D,米托蒽醌,吖啶,阿霉素,表柔比星,或去甲氧基柔红霉素。

23.如权利要求1至22中任一项所述的组合，其中，所述免疫治疗剂的量：

(1)能够在富集的人血DC中诱导IFN-α；

(2)能够在富集的人血DC中诱导TNF-α；和/或

(3)能够在富集的人血DC中诱导IL-12-α。

24.一种治疗有此治疗需求的受治者体内的疾病病症的方法，所述方法包括将权利要求1至23中任一项所述的组合给药于所述受治者。

25.如权利要求24所述的方法，其中，所述疾病病症是肿瘤。

26.如权利要求24所述的方法，其中，所述疾病病症包含异常细胞增殖。

27.如权利要求26所述的方法，其中，所述异常细胞增殖包含癌前病变。

28.如权利要求26所述的方法，其中，所述异常增殖的细胞是癌细胞。

29.如权利要求28所述的方法，其中，所述癌症选自：乳腺癌、结肠直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、滤泡性淋巴瘤、胃癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾细胞癌。

30.如权利要求24至29中任一项所述的方法，所述方法包括将包含所述免疫治疗剂的口服制剂以如下剂量每周两次给药于所述受治者，所述剂量为约0.0005mg/kg至约0.02mg/kg、约0.0006mg/kg至约0.02mg/kg、约0.0007mg/kg至约0.02mg/kg、约0.0008mg/kg至约0.02mg/kg、约0.0009mg/kg至约0.02mg/kg、约0.001mg/kg至约0.02mg/kg、约0.002mg/kg至约0.02mg/kg、约0.003mg/kg至约0.02mg/kg、约0.004mg/kg至约0.02mg/kg、约0.005mg/kg至约0.02mg/kg、约0.006mg/kg至约0.02mg/kg、约0.007mg/kg至约0.02mg/kg、约0.008mg/kg至约0.02mg/kg、约0.009mg/kg至约0.02mg/kg或约0.01mg/kg至约0.02mg/kg，包括所有端点值。

31.如权利要求24至29中任一项所述的方法，所述方法包括将包含所述免疫治疗剂的口服制剂以如下剂量每周两次给药于所述受治者，所述剂量为小于或等于约0.0005mg/kg、小于或等于约0.0006mg/kg、小于或等于约0.0007mg/kg、小于或等于约0.0008mg/kg、小于或等于约0.0009mg/kg、小于或等于约0.001mg/kg、小于或等于约0.002mg/kg、小于或等于约0.003mg/kg、小于或等于约0.004mg/kg、小于或等于约0.005mg/kg、小于或等于约0.006mg/kg、小于或等于约0.007mg/kg、小于或等于约0.008mg/kg、小于或等于约0.009mg/kg或者小于或等于约0.01mg/kg。

32.如权利要求24至29中任一项所述的方法，所述方法包括将包含所述免疫治疗剂的静脉用制剂以如下剂量每周一次给药于所述受治者，所述剂量为约0.0005mg/kg至约0.015mg/kg、约0.0006mg/kg至约0.015mg/kg、约0.0007mg/kg至约0.015mg/kg、约0.0008mg/kg至约0.015mg/kg、约0.0009mg/kg至约0.015mg/kg、约0.001mg/kg至约0.015mg/kg、约0.002mg/kg至约0.015mg/kg、约0.003mg/kg至约0.015mg/kg、约0.004mg/kg至约0.015mg/kg、约0.005mg/kg至约0.015mg/kg或者约0.006mg/kg至约0.015mg/kg，包括所有端点值。

33.如权利要求24至29中任一项所述的方法，所述方法包括将包含所述免疫治疗剂的静脉用制剂以如下剂量每周一次给药于所述受治者，所述剂量为小于或等于约0.003mg/kg、小于或等于约0.004mg/kg、小于或等于约0.005mg/kg或者为约0.006mg/kg至约0.01mg/kg。

34.如权利要求24至33中任一项所述的方法，其中，所述受治者体内的免疫治疗剂的局部浓度为约0.005μg/ml至约12μg/ml。

35.如权利要求24至33中任一项所述的方法，其中，所述受治者体内的免疫治疗剂的局部浓度为约0.05μg/ml至约0.5μg/ml、约0.1μg/ml至约0.5μg/ml、约0.15μg/ml至约0.5μg/ml、约0.2μg/ml至约0.5μg/ml、约0.3μg/ml至约0.5μg/ml或者约0.4μg/ml至约0.5μg/ml。

36.一种试剂盒，其包含权利要求1至23中任一项所述的组合。