本发明涉及医学领域，具体而言涉及镇痛药物。
背景技术：
：镇痛药作为非麻醉性镇痛药而出名，比如阿司匹林、安乃近和其他[1]。表1中是已知药物在乙酸诱导的扭体实验(ED50)和急性毒性(LD50)的活性数据[2]。表1已知药物的毒性和镇痛作用[2]药物ED50,mg/kgLD50,mg/kg阿司匹林1551600安乃近553300双氯芬酸钠5370阿司匹林的缺点是活性低和肠胃毒性；安乃近则可能引发造血功能障碍，直到引发粒细胞减少症。选择双氯芬酸钠[3]作为对照。双氯芬酸钠的缺点是不良的肠胃反应(肠胃毒性)。技术实现要素：本发明的目的是开发具有镇痛作用的新的低毒性药物。通过使用通式1的混合物来实现目标。其中R1、R2、R3可以相同也可以不相同，并且可以是氢原子、烷基、硝基、卤素，作为镇痛剂即包括它们的空间异构体，也包括旋光异构体。化合物1a(R1＝R2＝R3＝Н)初期合成是通过微波辐射，在改性蒙脱土Н-К10粘土的存在下，由异蒲勒醇2与噻吩-2-甲醛的相互作用生成的，产量为50％[4]。化合物1a的衍生物，包括杂芳环中含有取代基，在现有文献中没有描述。我们已经证明，通过市售的蒙脱石K10黏土在未经过预先化学改性和不使用微波辐射的情况下，将异蒲勒醇2与噻吩-2-甲醛通过无溶剂的、简单的混合反应，经过1-2小时可以产生78％的化合物1a。化合物1a的衍生物包括杂芳环中含有取代基，可以在蒙脱石K10黏土存在下由异蒲勒醇2与取代的噻吩-2-甲醛反应生成为了制备作为不同立体异构体(包括旋光异构体)的通式1的化合物，可以使用化合物2的不同空间异构体(包括旋光异构体)作为原料。为了研究了通式1的化合物的镇痛作用，以内脏疼痛模型(乙酸诱导的扭体实验)和热刺激实验(电热板)，在体重为20-22g的白远交鼠中，每组8只，单次给药0.05mg/kg。通过向动物腹膜内施用0.1ml的0.75％乙酸来进行乙酸诱导的扭体试验。通过3分钟内扭体运动的量来评估活性。热板实验的特征是热刺激。将动物置于铜板上，温度54℃(T＝54℃)，通过动物在热板上第一次发声之前停留的持续时间来评价该效果。试验证明，在10mg/kg剂量下，通式1化合物在乙酸诱导的扭体试验中具有效的镇痛作用。在以相同剂量服用(表2)，化合物1a(R1＝R2＝R3＝Н)和1d(R1＝Н,R2＝Br,R3＝Н)比双氯芬酸钠更有效。表2在10mg/kg剂量下，通式1化合物在乙酸诱导的扭体试验中的镇痛作用注：a％疼痛减低率＝(t对照-t处理)/t对照·100％；*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001表3是热板试验中镇痛活性的数据，从表中可发现，化合物1a(R1＝R2＝R3＝Н)具有明显的镇痛作用。表3：在10mg/kg剂量下通式1化合物在热板试验的镇痛作用注：a％保护效果＝(t处理-t对照)/t对照·100％；*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001化合物1a的剂量反应在两个试验中都显示了高活性(表4)。数据表明，,即使在1mg/kg剂量下，化合物1a在两种试验中都具有效的镇痛作用，与10mg/kg剂量的参考药物双氯芬酸钠一样有效(表2和3)。表4不同剂量下化合物1a在醋酸扭体试验和热板试验的镇痛作用注：a％疼痛减低率＝(t对照-t处理)/t对照·100％；b％保护效果＝(t处理-t对照)/t对照·100％；*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001为研究化合物1a的急性毒性，使用Kerber法给在体重20-22g白色远交鼠单次灌胃.试验证明，化合物1a是中等毒性化合物：急性毒性(LD50)超过1500mg/kg，而治疗指数(IS50)超过1500。因此，化合物1a的毒性远远低于比双氯芬酸钠(LD50370mg/kg[2])，并且具有更好的治疗指数(IS50，双氯芬酸钠是74[2])。基于以上数据可以得出，通式1化合物在乙酸诱导的扭体试验展示了更有效的镇痛作用。化合物1a在醋酸诱导扭体试验和热板试验中同时表现有效镇痛作用和低的急性毒性。在详细的药理学研究之后，通式1的化合物既可以以纯形式使用，也可以新的，低毒的，高效的镇痛剂型的组分使用。具体实施方式本发明以下例来说明。实例1：化合物1a(4,7-二甲基-2-(噻吩-2-基)八氢-2H-色烯-4-醇)的合成将0.29g噻吩-2-甲醛和3mlCH2Cl2制成的溶液加入到由1.3gК10粘土和5mlCH2Cl2制成的悬浮液中，然后加入由0.400g异蒲勒醇2和3mlCH2Cl2制成的溶液。蒸发溶剂，将反应混合物在室温下保持60分钟。然后加入10mlEtOAc，过滤催化剂，蒸发溶剂。将所得混合物在13g硅胶柱上分离(洗脱液：乙酸乙酯含量在0至100％的己烷溶液)。反应得到0.543g化合物1a(产率78％)。化合物1a的核磁共振氢谱(NMR1H)与文献[4]中发表的光谱相符。实例2：化合物1b(4,7-二甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)八氢-2H-色烯-4-醇)的合成类似于实施例1，在1.1gК10粘土存在下，将0.300g异胡薄荷醇2与0.25g3-甲基噻吩-2-甲醛的相互作用120分钟，可以得到0.381g的化合物1b(产率70％)。核磁共振氢谱(NMR1H)(CDCl3):0.88-0.97(m,1H,Ha-8)；0.92(d,J(16,9a)＝6.6Hz,3H,H-16)；1.03(dddd,J(7a,7e)＝J(7a,8a)＝12.8Hz,J(7a,6a)＝12.1Hz,J(7a,8e)＝3.3Hz,1H,Ha-7)；1.11(ddd,J(10a,10e)＝J(10a,9a)＝12.2Hz,J(10a,1a)＝10.8Hz,1H,Ha-10)；1.28(d,J(15,4a)＝0.7Hz,3H,H-15)；1.31(ddd,J(6a,7a)＝12.1Hz,J(6a,1a)＝10.2Hz,J(6a,7e)＝3.3Hz,1H,Ha-6)；1.40-1.53(m,2H,Ha-9,OH)；1.72(ddddd,J(8e,8a)＝12.9Hz,J(8e,7a)＝J(8e,9a)＝J(8e,7e)＝3.3Hz,J(8e,10e)＝2.0Hz,1H,He-8)；1.85(ddq,J(4a,4e)＝12.7Hz,J(4a,3a)＝11.7Hz,J(4a,15)＝0.7Hz,1H,Ha-4)；1.91-1.97(m,1H,He-7)；1.95(dd,J(4e,4a)＝12.7Hz,J(4e,3a)＝2.4Hz,1H,He-4)；1.99(dm,J(10e,10a)＝12.2Hz,1H,He-10)；2.19(s,3H,H-17)；3.26(ddd,J(1a,10a)＝10.8Hz,J(1a,6a)＝10.2Hz,J(1a,10e)＝4.3Hz,1H,Ha-1)；4.71(dd,J(3a,4a)＝11.7Hz,J(3a,4e)＝2.4Hz,1H,Ha-3)；6.75(d,J(13,12)＝5.0Hz,1H,H-13)；7.09(d,J(12,13)＝5.0Hz,1H,H-12).核磁共振碳谱(NMR13С)(CDCl3):77.63(d,C-1)；71.09(d,C-3)；49.70(t,C-4)；70.64(s,C-5)；51.91(d,C-6)；22.94(t,C-7)；34.26(d,C-9)；41.32(t,C-10)；138.34(s,C-11)；122.92(d,C-12)；129.72(d,C-13)；133.29(s,C-14)；21.09(q,C-15)；22.03(q,C-16)；13.63(q,C-17).高分辨率质谱仪(HR-MS)：280.1488(M+,C16H24O2S+；calc.280.1492).实例3：化合物1c(4,7-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)八氢-2H-色烯-4-醇)的合成。与实施例1类似，在1.1gK10粘土存在下，将0.300g异胡薄荷醇2与0.25g5-甲基噻吩-2-甲醛的相互作用在120分钟，产生0.386g化合物1c(产率71％)。核磁共振氢谱(NMR1H)(CDCl3):0.87-0.96(m,1H,Ha-8)；0.92(d,J(16,9a)＝6.6Hz,3H,H-16)；1.02(dddd,J(7a,7e)＝J(7a,8a)＝12.8Hz,J(7a,6a)＝12.2Hz,J(7a,8e)＝3.3Hz,1H,Ha-7)；1.09(ddd,J(10a,10e)＝J(10a,9a)＝12.3Hz,J(10a,1a)＝10.8Hz,1H,Ha-10)；1.25(d,J(15,4a)＝0.8Hz,3H,H-15)；1.28(ddd,J(6a,7a)＝12.2Hz,J(6a,1a)＝10.2Hz,J(6a,7e)＝3.3Hz,1H,Ha-6)；1.39-1.52(m,2H,Ha-9,OH)；1.72(ddddd,J(8e,8a)＝12.8Hz,J(8e,7a)＝J(8e,9a)＝J(8e,7e)＝3.3Hz,J(8e,10e)＝2.0Hz,1H,He-8)；1.86(ddq,J(4a,4e)＝12.7Hz,J(4a,3a)＝11.7Hz,J(4a,15)＝0.8Hz,1H,Ha-4)；1.93(dddd,J(7e,7a)＝12.8Hz,J(7e,6a)＝J(7e,8a)＝J(7e,8e)＝3.3Hz,1H,He-7)；1.99(dm,J(10e,10a)＝12.3Hz,1H,He-10)；2.01(dd,J(4e,4a)＝12.7Hz,J(4e,3a)＝2.2Hz,1H,He-4)；2.42(d,J(17,13)＝1.1Hz,3H,H-17)；3.24(ddd,J(1a,10a)＝10.8Hz,J(1a,6a)＝10.2Hz,J(1a,10e)＝4.3Hz,1H,Ha-1)；4.59(dd,J(3a,4a)＝11.7Hz,J(3a,4e)＝2.2Hz,1H,Ha-3)；6.56(dq,J(13,14)＝3.4Hz,J(13,17)＝1.1Hz,1H,H-13)；6.73(d,J(14,13)＝3.4Hz,1H,H-14).核磁共振碳谱(NMR13С)(CDCl3):77.43(d,C-1)；72.54(d,C-3)；49.58(t,C-4)；70.69(s,C-5)；51.89(d,C-6)；22.93(t,C-7)；34.26(t,C-8)；31.38(d,C-9)；41.35(t,C-10)；142.89(s,C-11)；139.12(s,C-12)；124.26(d,C-13)；123.50(d,C-14)；21.17(q,C-15)；22.04(q,C-16)；15.16(q,C-17).高分辨率质谱仪(HR-MS):280.1491(M+,C16H24O2S+；calc.280.1492).实例4：化合物1d(4,7-二甲基-2-(4-溴噻吩-2-基)八氢-2H-色烯-4-醇)的合成。与实施例1类似，在1.4gК10粘土存在下，将0.300g异胡薄荷醇2与0.37g4-溴噻吩-2-甲醛的相互作用120分钟，产生0.499g化合物1d(产率74％)。核磁共振氢谱(NMR1H)(CDCl3):0.87-0.96(m,1H,Ha-8)；0.93(d,J(16,9a)＝6.6Hz,3H,H-16)；1.02(dddd,J(7a,7e)＝J(7a,8a)＝12.8Hz,J(7a,6a)＝12.1Hz,J(7a,8e)＝3.2Hz,1H,Ha-7)；1.10(ddd,J(10a,10e)＝J(10a,9a)＝12.2Hz,J(10a,1a)＝11.1Hz,1H,Ha-10)；1.26(d,J(15,4a)＝0.7Hz,3H,H-15)；1.29(ddd,J(6a,7a)＝12.1Hz,J(6a,1a)＝10.1Hz,J(6a,7e)＝3.2Hz,1H,Ha-6)；1.39-1.50(m,1H,Ha-9)；1.56(br.s,OH)；1.72(dm,J(8e,8a)＝12.8Hz,othersJ<3.5Hz,1H,He-8)；1.82(ddq,J(4a,4e)＝12.7Hz,J(4a,3a)＝11.7Hz,J(4a,15)＝0.7Hz,1H,Ha-4)；1.93(dddd,J(7e,7a)＝12.8Hz,J(7e,6a)＝J(7e,8a)＝J(7e,8e)＝3.2Hz,1H,He-7)；1.99(dddd,J(10e,10a)＝12.8Hz,J(10e,1a)＝4.3Hz,J(10e,9a)＝3.7Hz,J(10e,8e)＝2.0Hz,1H,He-10)；2.01(dd,J(4e,4a)＝12.7Hz,J(4e,3a)＝2.2Hz,1H,He-4)；3.26(ddd,J(1a,10a)＝11.1Hz,J(1a,6a)＝10.1Hz,J(1a,10e)＝4.3Hz,1H,Ha-1)；4.62(ddd,J(3a,4a)＝11.7Hz,J(3a,4e)＝2.2Hz,J(3a,14)＝0.8Hz,1H,Ha-3)；6.86(dd,J(14,12)＝1.5Hz,J(14,3a)＝0.8Hz,1H,H-14)；7.11(d,J(12,14)＝1.5Hz,1H,H-12).核磁共振碳谱(NMR13С)(CDCl3):77.65(d,C-1)；72.07(d,C-3)；49.54(t,C-4)；70.52(s,C-5)；51.82(d,C-6)；22.89(t,C-7)；34.20(t,C-8)；31.36(d,C-9)；41.22(t,C-10)；146.74(s,C-11)；121.72(d,C-12)；108.88(s,C-13)；126.11(d,C-14)；21.16(q,C-15)；22.02(q,C-16).高分辨率质谱仪(HR-MS):345.0445(M+,C15H21O2SBr+；calc.345.0440)。实例5：化合物1e(4,7-二甲基-2-(5-溴噻吩-2-基)八氢-2H-色烯-4-醇)的合成。与实施例1类似，在1.4gK10粘土存在下，0.300g异胡薄荷醇2与0.37g5-溴噻吩-2-甲醛的相互作用120分钟，产生0.512g化合物1e(产率76％)。核磁共振氢谱(NMR1H)(CDCl3):0.87-0.96(m,1H,Ha-8)；0.92(d,J(16,9a)＝6.6Hz,3H,H-16)；1.02(dddd,J(7a,7e)＝J(7a,8a)＝12.8Hz,J(7a,6a)＝12.2Hz,J(7a,8e)＝3.3Hz,1H,Ha-7)；1.09(ddd,J(10a,10e)＝J(10a,9a)＝12.2Hz,J(10a,1a)＝10.8Hz,1H,Ha-10)；1.25(d,J(15,4a)＝0.8Hz,3H,H-15)；1.28(ddd,J(6a,7a)＝12.2Hz,J(6a,1a)＝10.2Hz,J(6a,7e)＝3.3Hz,1H,Ha-6)；1.37-1.50(m,2H,Ha-9,OH)；1.72(dm,J(8e,8a)＝12.8Hz,othersJ<3.5Hz,1H,He-8)；1.81(ddq,J(4a,4e)＝12.7Hz,J(4a,3a)＝11.8Hz,J(4a,15)＝0.8Hz,1H,Ha-4)；1.92(dddd,J(7e,7a)＝12.8Hz,J(7e,6a)＝J(7e,8a)＝J(7e,8e)＝3.3Hz,1H,He-7)；1.98(dddd,J(10e,10a)＝12.2Hz,J(10e,1a)＝4.3Hz,J(10e,9a)＝3.7Hz,J(10e,8e)＝2.0Hz,1H,He-10)；2.01(dd,J(4e,4a)＝12.7Hz,J(4e,3a)＝2.2Hz,1H,He-4)；3.24(ddd,J(1a,10a)＝10.8Hz,J(1a,6a)＝10.2Hz,J(1a,10e)＝4.3Hz,1H,Ha-1)；4.59(ddd,J(3a,4a)＝11.8Hz,J(3a,4e)＝2.2Hz,J(3a,14)＝0.8Hz,1H,Ha-3)；6.68(dd,J(14,13)＝3.8Hz,J(14,3a)＝0.8Hz,1H,H-14)；6.86(d,J(13,14)＝3.8Hz,1H,H-13).核磁共振碳谱(NMR13С)(CDCl3):77.58(d,C-1)；72.53(d,C-3)；49.42(t,C-4)；70.54(s,C-5)；51.84(d,C-6)；22.89(t,C-7)；34.20(t,C-8)；31.35(d,C-9)；41.23(t,C-10)；147.17(s,C-11)；111.45(s,C-12)；129.01(d,C-13)；123.55(d,C-14)；21.16(q,C-15)；22.02(q,C-16)；高分辨率质谱仪(HR-MS):345.0442(M+,C15H21O2SBr+；calc.345.0440).实例6：化合物1f(4,7-二甲基-2-(5-硝基噻吩-2-基)八氢-2H-色烯-4-醇)的合成。类似于实施例1，在1.6gK10黏土的存在下，将0.400g异胡薄荷醇2与0.407g5-硝基噻吩-2-甲醛相互作用60分钟内，产生0.400g化合物1f(产率50％)。核磁共振氢谱(NMR1H)(CDCl3):0.86-0.95(m,1H,Ha-8)；0.93(d,J(16,9a)＝6.6Hz,3H,H-16)；1.01(dddd,J(7a,7e)＝J(7a,8a)＝12.8Hz,J(7a,6a)＝12.1Hz,J(7a,8e)＝3.4Hz,1H,Ha-7)；1.09(ddd,J(10a,10e)＝J(10a,9a)＝12.2Hz,J(10a,1a)＝10.9Hz,1H,Ha-10)；1.26(d,J(15,4a)＝0.7Hz,3H,H-15)；1.29(ddd,J(6a,7a)＝12.1Hz,J(6a,1a)＝10.2Hz,J(6a,7e)＝3.2Hz,1H,Ha-6)；1.39-1.50(m,1H,Ha-9)；1.72(dm,J(8e,8a)＝12.8Hz,othersJ<3.5Hz,1H,He-8)；1.75(ddq,J(4a,4e)＝12.8Hz,J(4a,3a)＝11.9Hz,J(4a,15)＝0.7Hz,1H,Ha-4)；1.92(dddd,J(7e,7a)＝12.8Hz,J(7e,6a)＝J(7e,8a)＝J(7e,8e)＝3.2Hz,1H,He-7)；1.99(dddd,J(10e,10a)＝12.2Hz,J(10e,1a)＝4.3Hz,J(10e,9a)＝3.7Hz,J(10e,8e)＝1.9Hz,1H,He-10)；2.04(dd,J(4e,4a)＝12.8Hz,J(4e,3a)＝2.2Hz,1H,He-4)；3.27(ddd,J(1a,10a)＝10.9Hz,J(1a,6a)＝10.2Hz,J(1a,10e)＝4.3Hz,1H,Ha-1)；4.65(ddd,J(3a,4a)＝11.9Hz,J(3a,4e)＝2.2Hz,J(3a,14)＝0.9Hz,1H,Ha-3)；6.82(dd,J(14,13)＝4.2Hz,J(14,3a)＝0.9Hz,1H,H-14)；7.75(d,J(13,14)＝4.2Hz,1H,H-13).核磁共振碳谱(NMR13С)(CDCl3):77.81(d,C-1)；72.38(d,C-3)；49.42(t,C-4)；70.25(s,C-5)；51.68(d,C-6)；22.78(t,C-7)；34.09(t,C-8)；31.25(d,C-9)；41.04(t,C-10)；154.79(s,C-11)；150.56(s,C-12)；128.17(d,C-13)；121.75(d,C-14)；21.01(q,C-15)；21.95(q,C-16),高分辨率质谱仪(HR-MS):311.1185(M+,(C15H21O4NS)+；calc.311.1186)。实例7：研究通式1化合物在醋酸扭体试验中的镇痛作用。本试验选用体重22-25g的远交雄性鼠，每组8只。采用腹部注射，每只鼠注射0.75％的乙酸0.1ml。在施用乙酸之前1小时内，一次性地施用测试化合物。以仅注射乙酸的动物用作对照，通过在3分钟期间的扭转量来评估活性。试验结果见表2和表4。试验证明，通式1化合物在醋酸扭体试验中具有镇痛作用。实例8：研究通式1化合物在热板试验中的镇痛作用。本试验选用体重22-25g的远交雄性鼠，每组8只。将动物放在温度54℃的热板上，通过动物在热板上，在第一次“发声”之前停留的时间来评估效果，时间以秒计。在试验前1小时内胃内施用测试化合物，对照动物接受相应的溶剂。结果详见表3和4中。试验中证明，通式1a的化合物在热板具有强效的镇痛作用。参考文献1.MashkovskyM.D.Drugs.V.1.M.:Medicine.2007.2.ShubaevR.D.,MashkovskyM.D.,SchwartzG.Y.,PokryshkinV.I.Comparativepharmacologicalactivityofmodernnonsteroidalanti-inflammatorydrugs.Chem.Pharm.Journal.1986.V.20.№1.P.33-39.3.VidalReferencebook.DrugsinRussia:Referencebook.М.:AstraPharmService.2002.З-90.4.BaishyaG.,SarmahB.,HazarikaN.Synlett2013,Vol.24,P.1137-1141.当前第1页1 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