肌醇和益生菌及其用途的制作方法

本发明涉及肌醇和一种或多种益生菌，所述肌醇和一种或多种益生菌用于在个体中使脂肪蓄积最小化和/或治疗或预防个体超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防葡萄糖耐量受损和/或II型糖尿病和/或预防心血管疾病和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症。
背景技术：
：葡萄糖是一种关键的营养物质，其为我们器官中的活细胞提供生命能量。葡萄糖可来源于食物，也可在空腹条件下由肝脏和肾脏从头合成。消化过程中，来自糖类食物的碳水化合物转化成葡萄糖，葡萄糖穿过肠壁进入血液。葡萄糖流入血液导致血糖水平升高。血糖水平由激素、胰岛素严格调控。当血糖水平升高时，胰腺分泌胰岛素。胰岛素是负责促使葡萄糖进入胰岛素敏感组织(诸如，肝脏、肌肉和脂肪组织)从而降低血液中的血糖水平的激素。然而，一些个体不能对胰岛素产生充分应答。这些个体具有胰岛素抗性或低胰岛素敏感性。这可能是因为胰岛素敏感组织中的胰岛素受体不能对胰岛素产生充分应答。响应于对胰岛素的不充分应答，胰腺可分泌更多胰岛素来进行补偿。这些个体可被认为葡萄糖耐量受损(以下称为IGT)。最终，胰腺可能无法与身体对胰岛素的增加需求保持一致，从而导致II型糖尿病。据世界卫生组织报告，全世界至少有1.71亿人患有II型糖尿病。该病的发病率正在快速增长，估计到2030年这一数字将几乎翻倍。IGT(也被称为前驱糖尿病)甚至更常见，在美国估计已有三分之一以上的成年人处于“前驱糖尿病”状态或患有IGT。IGT和/或II型糖尿病与多种疾病如血管疾病(在下文中称为CVD)的风险增大相关。CVD占每年全球死亡总人数的大约20％，并且一直是发达国家和发展中国家死亡的首要原因之一。改变饮食和生活方式(包括使饮食习惯更健康和增加运动)可以非常有效地改善IGT并预防II型糖尿病，但患者依从性可能存在问题。药物如双胍类和噻唑烷二酮类可用于改善胰岛素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病。然而，这些药物许多具有不希望的副作用。此外，将此类药物用来预防IGT还没有加以实践。因此，需要找到替代方法来在个体中改善胰岛素敏感性和治疗或预防IGT和/或II型糖尿病，和/或预防与任何前述各项相关的病症。已经确定体脂沉积、肥胖、胰岛素敏感性、葡萄糖耐量受损和II型糖尿病之间存在关联性。因此，在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗个体超重或肥胖可改善胰岛素敏感性和/或预防和/或治疗葡萄糖耐量受损和II型糖尿病和/或预防与这些疾病相关的病症(如CVD)。本发明人惊讶地发现，将肌醇和一种或多种益生菌的组合施用于个体可使脂肪蓄积(脂肪贮存)最小化并可增加所述个体的瘦肌肉量。令人惊奇的是，这些成分的组合的效果比基于单独使用这些成分时可预期的效果更好。这种更好的效果可能超过累加效果。此外，还发现将肌醇和一种或多种益生菌的组合施用于个体可增加所述个体胰腺中的胰岛素量。这可能会导致胰岛素对葡萄糖负荷的应答得到改善，因此可在个体中改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项(IGT、II型糖尿病和CVD)相关的病症。技术实现要素：
发明内容在权利要求书中陈述。肌醇和一种或多种益生菌可用于在个体(例如哺乳动物，诸如人、猫或狗)中使脂肪蓄积最小化和/或治疗或预防超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项(IGT、II型糖尿病和CVD)相关的病症。低胰岛素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病和/或CVD与多种病症的风险增加相关，所述多种病症为例如中风、在极端情况下可导致截肢的血液循环问题、糖尿病性视网膜病变、肾衰竭、听力丧失以及认知能力受损。通过改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防II型糖尿病和/或预防CVD，肌醇和一种或多种益生菌还可用于治疗或预防个体患相关病症，诸如所列出的那些病症。当与维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种组合使用时，肌醇和一种或多种益生菌的组合可特别有效地在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD。肌醇和一种或多种益生菌(任选地进一步与维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种组合)可经肠施用于个体。肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种，可以适于个体摄取的任何形式施用或利用，例如以组合物形式，所述组合物为例如营养产品、食物产品、功能性食物产品、健康老化产品、乳制品、营养补充剂、药物制剂、饮料产品或宠物食物产品。肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种可用于药物制造中，所述药物用于在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症。肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种，可与指示剂量需求的标签一起在套装产品中提供，以用于在个体中改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症。附图说明图1是示出10周后肌醇和益生菌的组合对大鼠的脂肪量百分比变化的影响的图表。图2是示出10周后肌醇和益生菌的组合对大鼠的脂肪增量与体重增量之比的影响的图表。图3是示出肌醇和益生菌的组合在怀孕GotoKakizaki大鼠妊娠第19.5天时对胰腺中胰岛素量的影响的图表。图4是示出肌醇和益生菌的组合在怀孕GotoKakizaki大鼠妊娠第16.5天对胰岛素曲线下面积(AUC)增加的影响的图表。图5是示出肌醇和益生菌的组合对腓肠肌中SLC5A11转录的影响的图表。具体实施方式在本发明的第一方面，提供了肌醇和一种或多种益生菌，所述肌醇和一种或多种益生菌用于在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症。如本文所用的术语“个体”是指哺乳动物，更具体地讲是指猫、狗或人。人可以是成年人、儿童或婴儿(包括早产儿)。在一个具体实施方案中，个体并非计划怀孕、已怀孕或哺乳期的哺乳动物。如果哺乳动物的体脂百分比过高，则认为其超重或肥胖。如果人类女性的体脂百分比大于37％，则认为其肥胖。如果人类男性的体脂百分比为21％至24％，则认为其超重。如果人类男性的体脂百分比大于24％，则认为其肥胖。人类儿童可取决于其落入何种百分位而被认为超重或肥胖。例如，如果人类儿童的体脂落入第85百分位至第95百分位，则认为其超重。例如，如果人类儿童的体脂落入第95百分位或更高，则认为其肥胖。体脂百分比可通过对个体进行生物电阻抗分析(以下称为BIA)或通过使个体经受核磁共振(下文称为NMR)来测量。通过测量哺乳动物的空腹血糖和/或HbA1c浓度，或通过进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)可确定哺乳动物是否患有IGT或患有II型糖尿病。技术人员将熟悉这些试验以及用于诊断IGT或II型糖尿病的标准。对于人类而言，美国糖尿病学会(AmericanDiabetesAssociation)在《糖尿病医学诊疗标准(2014)》(Standardsofmedicalcareindiabetes)中阐述了用于诊断IGT或II型糖尿病的标准。如果人类个体的空腹血糖浓度等于5.6mmol/L或更高，或者如果其空腹HbA1C水平介于5.7％至6.4％之间，或者在饮用75g葡萄糖2小时后的血糖水平介于7.8mmol/L至11.0mmol/L之间的范围内，则认为该人类个体患有IGT(或前驱糖尿病病症)。如果人类个体的空腹血糖浓度等于7.0mmol/L或更高，或者如果空腹HbA1c高于6.5％，或者在饮用75g葡萄糖2小时后的血糖水平高于11.1mmol/L，则认为该人类个体患有II型糖尿病。如本文所用的术语“治疗”还涵盖改善和/或缓解病症，即改善和/或缓解病症症状。其可例如涵盖降低个体的病症严重程度。如本文所用的术语“预防”是指预防个体发生病症或降低个体发生病症的风险。适于个体摄取的任何来源或形式的肌醇均可用于本发明中。如本文所用的术语“肌醇”是指肌醇(顺式-1,2,3,5-反式-4,6-环己六醇)和/或其代谢物。如本文所用的术语“代谢物”是指在施用(如摄取)具体化合物之后由个体的身体从该具体化合物产生和/或形成的任何物质。其包括化合物的活性形式和分解代谢物。肌醇的代谢物可选自D-手性肌醇和L-手性肌醇。具体地讲，代谢物是D-手性肌醇。如本文所用的术语“益生菌”是指活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌、益生菌的片段如DNA、益生菌的代谢物、益生菌的细胞质化合物、益生菌的细胞壁材料、益生菌的培养上清液以及任何前述物质的组合。具体地讲，益生菌是活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌以及它们的任何组合。更具体地讲，益生菌是活益生菌。一种或多种益生菌可以是任何乳酸菌、双歧杆菌(Bifidobacteria)或它们的组合，其中已经确定了所述乳酸菌和双歧杆菌的益生特性。乳酸菌菌株的非限制性实例包括：尤其是可从芬兰维利奥公司(ValioOy,Finland)购得的商标为LGG的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)ATCC53103，以及由雀巢研发上海有限公司(NestléR&DcentreShanghaiLtd)(中国上海市嘉定区曹安路13号桥南，邮编201812)保藏在中国普通微生物菌种保藏中心(CGMCC)并且可以保藏号CGMCC1.3724获得的鼠李糖乳杆菌。双歧杆菌菌株的非限制性实例包括：尤其是在法国国家微生物保藏中心(CNCM)保藏为CNCMI-3446且由丹麦科汉森集团公司(ChristianHansencompany,Denmark)以商标Bb12出售的乳双歧杆菌(Bifidobacteriumlactis)、由日本森永乳业株式会社(MorinagaMilkIndustryCo.Ltd.,Japan)以商标BB536出售的长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)ATCCBAA-999、由丹尼斯克公司(Danisco)以商标Bb-03出售的短双岐杆菌菌株(Bifidobacteriumbreve)、由森永乳业株式会社以商标M-16V出售的短双歧杆菌菌株，以及由拉曼集团罗塞尔研究所(InstitutRosell,Lallemand)以商标R0070出售的短双歧杆菌菌株。在一个具体实施方案中，一种或多种益生菌是鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724和乳双歧杆菌CNCMI-3446的混合物。鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724和乳双歧杆菌CNCMI-3446可以1:99至99:1的比例使用，但更具体地讲，它们将以1:2至2:1、甚至更具体地以1:1的比例使用。当进一步与维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种组合时，肌醇和一种或多种益生菌的组合可特别有效地在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症。当进一步与这些列出成分中的一种或多种组合时，肌醇和一种或多种益生菌的组合可在以下方面提供相对于基于单独使用肌醇和一种或多种益生菌或者维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种时可预期的效果的改善效果：在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症。因此，在一个实施方案中，肌醇和一种或多种益生菌的组合进一步与维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种组合。具体地讲，肌醇和一种或多种益生菌进一步与维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D组合。适于个体摄取的任何来源或形式的维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D均可用于本发明中。如本文所用的术语“维生素B2”是指维生素B2和/或其代谢物。适于个体摄取的任何来源或形式的维生素B2均可使用。具体地讲，维生素B2可以是核黄素，例如以商标RiboflavinUniversal出售的核黄素。维生素B2的代谢物可选自黄素单核苷酸(下文称为FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(下文称为FAD)以及它们的盐(例如，核黄素-5'-磷酸钠盐)。如本文所用的术语“维生素B12”是指维生素B12和/或其代谢物。如本文所用的术语“维生素B6”是指维生素B6和/或其代谢物。如本文所用的术语“维生素D”是指维生素D、其前体和/或其代谢物。如本文所用的术语“前体”是指所施用(例如，由个体摄取)并由所述个体的身体使用以产生和/或形成具体化合物的任何物质。具体地讲，维生素B6可以是盐酸吡多醇，和/或选自5'-磷酸吡哆醛(下文称为PLP)的维生素B6代谢物。具体地讲，维生素B12可以是氰钴胺素，和/或选自羟钴胺素、甲基钴胺素、腺苷钴胺素的维生素B12代谢物，以及它们的组合。具体地讲，维生素D可以是维生素D2，维生素D3，选自7-脱氢胆钙化醇的维生素D前体，选自25-羟基维生素D3、1,25-二羟基维生素D3、25-羟基维生素D2和1,25-二羟基维生素D2的维生素D代谢物，以及它们的组合。更具体地讲，维生素D是维生素D3，选自25-羟基维生素D3、1,25-二羟基维生素的维生素D代谢物，以及它们的组合。甚至具体地讲，维生素D3是胆钙化醇。肌醇和一种或多种益生菌(任选地进一步与维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种组合)可以任何有效剂量利用，所述剂量能够在使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖方面和/或在改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病方面提供益处。就脂肪蓄积、超重和肥胖而言，有效剂量可以是与不施用所述剂量相比能够降低脂肪蓄积的任何剂量。就改善胰岛素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病而言，有效剂量可以是在任何程度上改善个体的胰岛素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病的任何剂量。确定有效剂量完全在本领域技术人员的能力范围内。就使脂肪蓄积、超重和/或肥胖最小化而言，有效剂量可例如在服用所述剂量一段时间之前和之后通过对个体进行生物电阻抗分析(下文称为BIA)或通过使个体经受核磁共振(下文称为NMR)来确定。所述时间段可以是10天至3个月。就改善胰岛素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病而言，有效剂量可例如通过测试剂量对个体的空腹血糖浓度或空腹HbA1c浓度的影响，或者通过进行OGTT来确定。有效剂量应改善个体的空腹血糖浓度和/或HbA1c浓度，和/或减少个体的血糖应答。通常，有效剂量将取决于个体的类型、年龄、体型和健康状态，取决于个体的生活方式，以及取决于个体的遗传基因。特别有用的肌醇剂量可以是0.2mg至5mg、1.5mg至5mg、2g至4g，或2g。特别有用的维生素B2(如果存在)剂量可以是0.14mg至14mg、1mg至2.5mg、1.5mg至2mg，或1.8mg。特别有用的一种或多种益生菌(如果存在)剂量是10e5至10e12个菌落形成单位(cfu)，或10e7至10e11个cfu。特别有用的维生素B6(如果存在)剂量是0.19mg至19mg，或2.6mg。特别有用的维生素B12(如果存在)剂量是0.26μg至26μg，或5.2μg。特别有用的维生素D(如果存在)剂量是1.5μg至100μg，或10μg。如本文所用的术语“剂量”是指施用于个体的每日量。每日量或剂量可一次性全部施用，或者可在一天内分若干次施用。剂量可通过任何已知的方法施用，尤其是经肠施用，例如口服。一种或多种剂量可在任何时间施用，例如白天或夜间。如果在个体食用食物或饮用饮料(例如，食用正餐或零食)之前施用，则剂量可特别有效。在一个实施方案中剂量分2次施用，具体地讲，剂量分2次施用，早上一次，晚上一次，具体为在早餐前和晚餐前。如本文所用的术语“早餐”是指当天的第一餐。如本文所用的术语“晚餐”是指当天的最后一餐。在一个具体实施方案中，施用不在子宫内或不通过母乳喂养进行。在本发明的另一方面，提供了一种套装产品，所述套装产品用于在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖和/或改善葡萄糖敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症，所述套装产品包含：a.肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种；b.指示个体的剂量需求的标签。剂量需求可以是每天施用2次，具体地讲，每天在食用任何食物或饮用任何饮料之前施用2次。更具体地讲，每天施用2次，其中早上一次，晚上一次。甚至更具体地讲，每天施用2次，其中早上早餐前一次，晚上晚餐前一次。肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种，均可以提供所述维生素或一种或多种益生菌的持续释放的形式提供。这样，可降低消耗这些化合物的频率，同时仍能持续供给身体足量的这些化合物。肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种可同时施用，例如在同一组合物中同时施用。或者，所述肌醇和/或一种或多种益生菌和/或任选的维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种可彼此分开施用，例如肌醇(任选地含有维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种)可与一种或多种益生菌分开施用。分开施用可以是依次或同时但分开施用，例如肌醇(任选地含有维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种)可与所述一种或多种益生菌同时但分开施用，例如以两种片剂施用。肌醇(任选地含有维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种)可例如在施用所述一种或多种益生菌5、4、3、2、1分钟内紧接着分开但连续施用。肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种，以及本文所述的任何其他任选成分，可以适于个体摄取的任何形式施用或利用。它们可例如以组合物的形式利用，所述组合物为例如营养产品、食物产品、功能性食物产品、健康老化产品、乳制品、营养补充剂、药物制剂、饮料产品、膳食或宠物食物产品。如本文所用的术语“食物产品”是指可供人类或动物安全食用的任何种类的产品。所述食物产品可以是固体、半固体或液体形式，并且可包含一种或多种营养物质、食物或营养补充剂。例如，食物产品可另外包含以下营养物质和微量营养物质：蛋白质来源、脂质来源、碳水化合物来源、维生素和矿物质。该组合物还可包含抗氧化剂、稳定剂(以固体形式提供时)或乳化剂(以液体形式提供时)。如本文所用的术语“功能性食物产品”是指为个体提供额外的促进健康或疾病预防功能的食物产品。如本文所用的术语“健康老化产品”可以指旨在作为延长个体寿命的手段的膳食或营养补充剂。此类产品可另外含有抗氧化剂或其他化合物，所述其他化合物为例如催产素、胰岛素、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、促红细胞生成素(EPO)、膳食纤维、植物甾醇、PUFA以及它们的组合。如本文所用的术语“抗氧化剂”是指能够减缓或防止其他分子氧化的分子。优选地，抗氧化剂选自β-胡萝卜素、维生素C、维生素E、硒、类胡萝卜素、辅酶Q10、黄酮类、谷胱甘肽、叶黄素、番茄红素、多酚类、维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、玉米黄质、硫辛酸、肌肽、N-乙酰半胱氨酸或它们的组合。如本文所用的术语“营养补充剂”或“饮食补充剂”是指为个体提供所述个体可能无法以其他方式足量消耗的营养物质的营养产品。例如，营养补充剂可包括维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸。如本文所用的术语“乳制品”是指由动物如牛、山羊、绵羊、牦牛、马、骆驼以及其他哺乳动物生产的食物产品。乳制品的示例是低脂乳(例如，0.1％、0.5％或1.5％的脂肪)、无脂乳、乳粉、全脂乳、全脂乳制品、黄油、酪乳、酪乳制品、脱脂乳、脱脂乳制品、高乳脂产品、炼乳、鲜奶油、奶酪、冰淇淋和甜食产品、益生菌饮料或益生菌酸奶型饮料。如本文所用的术语“药物制剂”是指包含至少一种药物活性剂、化学物质或药物的组合物。药物制剂可以是固体或液体形式，并且可包含至少一种本领域技术人员可识别的附加活性剂、载剂、溶媒、赋形剂或助剂。如本文所用的术语“饮料产品”是指可以由个体安全食用的液体或半液体形式的营养产品。如本文所用的术语“宠物食物产品”是指旨在由宠物食用的营养产品。如本文所提及的宠物或伴侣动物，应理解为选自狗、猫、鸟、鱼、啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠和豚鼠、兔子)等的动物。肌醇与一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种的组合，也可以与其他维生素和矿物质组合使用，所述其他维生素和矿物质为例如钙、镁、磷、铁、锌、铜、碘、硒、维生素A或视黄醇活性等同物(RAE)(例如，β胡萝卜素，或类胡萝卜素的混合物)、维生素C、维生素B1、烟酸、叶酸、生物素、维生素E。如果肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种，与以下量的一种或多种下列微量营养素组合使用，则可为特别有益的：100至2500mg钙、35至350mg镁、70至3500mg磷、2.7至45mg铁、1.1至40mg锌、0.1至10mg铜、22至1100μg碘、6至400μg硒、77至3000μg维生素A或例如呈β-胡萝卜素或类胡萝卜素混合物形式的视黄醇活性等同物(RAE)、8.5至850mg维生素C、0.14至14mg维生素B1、1.8至35mg烟酸、60至1000μg叶酸、3至300μg生物素、1.9至109μg维生素E。肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种，也可以有利地与至少一种寡糖和/或至少一种长链多不饱和脂肪酸(例如，花生四烯酸(ARA)、二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA))组合使用。寡糖和长链多不饱和脂肪酸可以对个体施用安全的任何浓度使用。肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种，也可以与其他常用成分以所采用的组合物形式组合使用，所述组合物形式为例如粉状营养补充剂、食物产品或乳制品。此类成分的非限制性示例包括：其他营养物质，例如选自脂质(除DHA和ARA之外的任选脂质)、碳水化合物和蛋白质、微量营养素(除了上面列出的那些之外)或药物活性剂；常规食物添加剂，例如抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或用于pH调节的试剂、螯合剂、着色剂、赋形剂、调味剂、渗透剂、药学上可接受的载剂、防腐剂、糖、甜味剂、质构剂、乳化剂、水、以及它们的任何组合。然而尽管上文有所描述，但高脂肪摄入可能是不期望的并且与超重和肥胖的风险增加相关。因此，在一个具体实施方案中，肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种不与长链多不饱和脂肪酸和/或动物脂肪和/或植物脂肪组合使用。在另一个具体实施方案中，肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种不与寡糖组合使用。在一个具体实施方案中，肌醇仅与一种或多种益生菌组合使用。在一个具体实施方案中，肌醇仅与维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种组合使用。在一个具体实施方案中，肌醇仅与一种或多种益生菌以及维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种组合使用。如上所述，个体的低胰岛素敏感性和/或II型糖尿病与影响个体的多种病症(例如，CVD)相关。如果低胰岛素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病增大了个体在其一生中患某一病症或进展成某一病症的风险，则认为低胰岛素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病与该病症相关。与低胰岛素敏感性和/或II型糖尿病相关的病症的非限制性示例包括：CVD、中风、在极端情况下可导致截肢的循环问题、糖尿病性视网膜病、肾衰竭、听力丧失以及认知能力受损。在本发明的另一方面，提供了肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种用于制备药物，所述药物用于在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症，其中所述药物施用于所述个体。在另一方面，提供了一种在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症的方法，所述方法包括：向所述个体施用肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种。低胰岛素敏感性、IGT和II型糖尿病在超重或肥胖的个体或者如果存在II型糖尿病家族史的个体中更为普遍。因此，肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种可能尤其有益于在这些个体子集中的一个或多个中改善低胰岛素敏感性和/或治疗和/或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症。如对于本领域中的技术人员将清楚的是，本发明提供了一种组合物，该组合物包含肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种，以用于在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症。如本领域中的技术人员还将清楚的是，结合肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种公开的用于在个体中使脂肪蓄积最小化和/或预防或治疗超重或肥胖和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防CVD和/或与低胰岛素敏感性和/或任何前述各项相关的病症的所有特征和实施方案对于所述组合物同样有效，例如所述组合物可包含可以与肌醇和一种或多种益生菌一起使用的任何成分。如本领域中的技术人员还将理解，包含肌醇和一种或多种益生菌以及任选地维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的一种或多种的所述组合物可以在本文所述的任何方法或用途中替代肌醇和一种或多种益生菌。本领域的技术人员将理解，他们可以自由地组合本文所公开的本发明的所有特征。具体地讲，可将针对本发明不同实施方案所描述的特征进行组合。对于具体的特征如果存在已知的等同物，则这些等同物被纳入，如同在本说明书中明确提到这些等同物。根据附图和非限制性实施例，本发明的其他优点和特征将显而易见。现在将通过以下实施例更详细地描述本发明。实施例实施例1包含肌醇与维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D以及鼠李糖乳杆菌GG1和乳双歧杆菌BB122的示例性组合物列于表1中。表1中的组合物用于粉末形式的营养补充剂，该粉末形式的营养补充剂旨在喷洒到食物上。表1：实施例1的组合物成分每日剂量中的含量肌醇4g维生素D10μg维生素B62.6mg维生素B125.2μg维生素B21.8mg锌10mgβ-胡萝卜素720μg叶酸400μg铁12μg钙150μg碘150μg鼠李糖乳杆菌GG1)1×109cfu乳双歧杆菌BB122)1×109cfu1)以名称CGMCC1.3724保藏的菌株2)以名称CNCMI-3446保藏的菌株该组合物可以作为套装产品提供，该套装产品包含在一个小袋中的益生菌粉末和在第二小袋中的所有其他成分。实施例2提供将在水中重构的用于人类个体的奶粉饮料，每份奶粉饮料由30g奶粉与表1中提及量的一半的表1所列成分混合构成。将组合物每天施用于人类个体两次。实施例3将从查尔斯河实验室(CharlesRiver)(法国和美国)购得的80只体重相近的4-5周龄雌性未交配GotoKakizaki(GK)大鼠在控温室(22±1℃)中以12小时的光照/黑暗循环单独笼养，并持续喂食AIN-93G啮齿动物生长膳食(研究膳食，美国，表2)。驯化一周后，在基于AUC葡萄糖值和体重进行随机化后将GK大鼠分成4组(n＝20)并接受如下相应处理10周：1.对照组：GK雌性大鼠自由采食AIN-93G膳食+对照明胶(表3)。2.肌醇组：GK雌性大鼠自由采食补充有肌醇膳食的AIN93-G膳食(每100g饲料中1g肌醇*)+对照明胶(表3)。3.益生菌组：GK雌性大鼠自由采食AIN93-G+含有109个LPRCFU和109个乳双歧杆菌CFU的明胶(表3)。4.混合组：GK雌性大鼠自由采食补充有肌醇膳食的AIN93G膳食(每100g饲料中1g肌醇)+含有109个LPRCFU和109个乳双歧杆菌CFU的明胶(表3)。*柯驰医药有限公司(KirshPharma)在15周龄时，将雌性大鼠与Wistar雄性大鼠(法国查尔斯河实验室(CharlesRivers,France))合笼，直到观察到阴道栓，这指示妊娠第0.5天。雌性大鼠在整个妊娠期间保持喂食为其所分配的实验膳食。在妊娠16.5天对所有雌性(每组n＝20)进行OGTT，在妊娠19.5天在禁食6小时后处死一半动物(每组n＝9-11)。表2：AIN-93G研究膳食表3：实验明胶的组成处理对照明胶(g)1212糖精(mg)0.060.06益生菌(g)*7.70麦芽糖糊精混合物(g)06.7总干物质+水(mL)80.281.2总计(mL)99.9699.96测量和分析生理测量和样品收集：●将5周龄和妊娠16.5天的所有动物在白天食物剥夺6小时(从上午7:30至下午13:30)后进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在OGTT期间，从尾静脉采集两个基线血样，其中在取样(时间-10和0)之间间隔至少10分钟，随后以1.5g/Kg体重的剂量经口灌服葡萄糖溶液(20％重量体积比(wt/v))。然后在施用葡萄糖后15、30、45、60、90和120分钟时从尾部切口收集另外的血样。使用ContourNext血糖仪(瑞士苏黎世的拜耳公司(BayerAG,Zurich,Switzerland))直接分析所有血样的血糖水平。●在整个研究中每周测量动物的体重和食物摄取量2次。●在治疗10周之前和之后通过使用核磁共振仪(EchoMRITM2004，美国休斯顿声望科技医疗公司(EchoMedicalSystems,Houston,USA))测量身体组成(体脂率、瘦体质量和身体水分含量)。从这些收集的数据，可以如下计算脂肪百分比变化和脂肪增量/体重增量：●脂肪百分比变化：(治疗结束时的脂肪百分比-治疗开始前的脂肪百分比)●脂肪增量/体重增量：(治疗期结束时的脂肪(g)-治疗开始前的脂肪(g))/(治疗期结束时的体重(g)-治疗开始前的体重(g))●瘦体增量/体重增量：(治疗期结束时的瘦体(g)-治疗开始前的瘦体(g))/(治疗期结束时的体重(g)-治疗开始前的体重(g))●脂肪增量：治疗期结束时的脂肪(g)-治疗开始前的脂肪(g)●瘦体增量：治疗期结束时的瘦体(g)-治疗开始前的瘦体(g)●脂肪质量百分比：脂肪质量(g)/体重●瘦体质量百分比：瘦体质量(g)/体重处死：在白天食物剥夺6小时(从上午7:30至下午13:30)之后，将雌鼠斩首，通过解剖收集器官，称重并立即在液氮中冷冻。将其保存在-80℃直至分析。●胰腺胰岛素测量：。在处死期间将胰腺称重，并保存在酸-乙醇-H2O溶液中，直至提取胰岛素以测定胰腺胰岛素，将胰腺用酸-乙醇(溶液体积比(v/v)：75％乙醇，1.5％的37％HCl和23.5％蒸馏水)匀浆化，并在-20℃下培育过夜。使用购自美国伊利诺伊州晶体化学公司(CrystalChem.Inc(IL,USA))的试剂盒，通过ELISA方法测量上清液中的胰岛素含量。每次测量的平均值示于表4中。在图1至图3中还可以看到脂肪百分比变化、脂肪增量/体重增量、μg胰腺胰岛素/g胰腺的结果。表4每次测量的平均值示于表11中。结果也可以在图2至图12中看到。实施例4肌醇和益生菌的补充如何影响怀孕期间大鼠腓肠肌中的SLC5A11转录的测量。对实施例4中描述的每组10只雌鼠的肌肉(腓肠肌)组织样品进行基因表达分析。在妊娠19.5天时，将大鼠禁食6小时后在麻醉条件(异氟烷)下处死。使用超过31,000个探针组，使用全面覆盖转录大鼠基因组的大鼠基因组2302.0阵列(RatGenome2302.0Array)进行此分析，从而分析来自超过28,000个完全证实的大鼠基因的30,000多个转录物和变体。对每个样品执行如下步骤：1)用于微阵列分析的样品制备。首先，使用CovariscryoPREPTMCP02(Covaris公司)将组织粉碎，然后取10-20mg粉末移入冷冻于液氮中的试管内以避免解冻样品。然后，使用FastPrep和AgencourtRNAdvance组织试剂盒方案(2015年1月版本)进行裂解和提取。使用Quant-itQuant-iTTMRNA试剂和试剂盒对提取的RNA定量后，使用标准灵敏度RNA分析试剂盒和片段分析仪(先进分析技术公司(AdvancedAnalyticalTechnologies,Inc))进行质量控制。RQN>7.5的所有样品适合用于cRNA合成。使用TotalPrepTM-96RNA扩增试剂盒进行cRNA合成，所述合成以在9μL不含核酸酶的水中的300ng总RNA起始，并对商业方案进行修改以使用AgencourtRNAcleanXP试剂盒执行纯化步骤，而非使用IlluminaTotalPrep-96试剂盒的两步纯化步骤。然后，分别使用Quant-itQuant-iTTMRNA试剂和试剂盒以及标准灵敏度RNA分析试剂盒对cRNA进行定量和质量控制。使用片段分析仪(先进分析技术公司(AdvancedAnalyticalTechnologies,Inc))，并且预期的平均大小应当为1580个核苷酸(nt)或更大。最后，使用5X阵列片段化缓冲液(Affymetrix试剂盒IVT)将cRNA片段化，并将样品在94℃下培育35分钟。最后，进行杂交，首先制备主混合物，所述主混合物含有每个样品3.7μL的对照寡核苷酸B2(3nM)、11μL的20X杂交对照(必须先在65℃下加热5分钟)、110μL的2X杂交混合物、22μL的DMSO以及43.9μL的不含核酸酶的水。对于每个样品，将29.4μL片段化的cRNA+190.6μL杂交混合物加入250μLPCR板中，并将这些杂交混合物保存在-20℃下直至使用，或者如果不在一周内使用则保存在-80℃下。2)微阵列杂交对于此步骤，使用杂交洗涤和染色试剂盒(产品编号：900720，美国昂飞公司(Affymetrix,Inc.))。首先，在PCR仪中将杂交混合物加热至99℃保持5分钟，再冷却至45℃保持另外5分钟。同时，对于每个阵列(大鼠基因组2302.0阵列，2pk基因芯片，产品编号：900505，美国昂飞公司(Affymetrix,Inc.))，使用200μL的预杂交混合物填充探针阵列，然后在45℃的杂交炉(Affymetrix杂交炉645，美国昂飞公司(Affymetrix,Inc.))中旋转培育10分钟。接着，从杂交炉中取出阵列，去除预杂交溶液，再用200μL杂交混合物重新填充。最后，将探针阵列置于杂交炉中，设定为45℃，杂交16小时。3)微阵列染色和扫描对于此表达洗涤，严格遵循如制造商所述的染色和扫描方案。使用Affymetrix流控技术工作站450、Affymetrix基因芯片自动装片机和Affymetrix基因芯片扫描仪处理阵列。提取基因表达水平数据，并使用来自专用商业软件的工作流程进行分析。结果示于图5中。当前第1页1 2 3