本发明涉及含有具有广泛的抗菌谱、特别是对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示强抗菌活性的头孢烯化合物的稳定性优异的制剂。
背景技术：
：迄今为止，各种β-内酰胺药的开发得到进行，β-内酰胺药成为临床上非常重要的抗菌药。但是，通过产生分解β-内酰胺药的β-内酰胺酶而获得对于β-内酰胺药的耐性的菌种不断增加。为了解决这一问题，已找到了对于包含革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌在内的各种细菌显示出强力的抗菌谱的下述式(I)所示的化合物、或其可药用的盐或它们的溶剂合物(专利文献1)。式(I)：[化学式1]然而，关于式(I)所示的化合物、或其可药用的盐或它们的溶剂合物，已发现，在进行经时稳定性试验时，会产生类似物、残存率降低。作为使头孢烯类化合物这样的抗生物质稳定化的制剂的例子，已公开了：含有乳糖及氯化钠作为添加物的制剂(专利文献2)；含有乳糖、氯化钠及柠檬酸的制剂(专利文献3)；含有葡萄糖的制剂(专利文献4、5)；含有葡萄糖、果糖、麦芽糖中的任意糖并含有碱金属盐的制剂(专利文献6)；含有卤化物离子的制剂(专利文献7)；含有麦芽糖及氯化钠的制剂(专利文献8)；含有阳离子选自钠、钙、镁、阴离子选自氯、溴、碘的盐的制剂(专利文献9)；含有氯化钠或蔗糖的制剂(非专利文献1)，但对于上述式(I)所示的化合物、或其可药用的盐或它们的溶剂合物而言，均不具有足够的稳定性。作为得到了稳定化的注射剂的例子，已公开了：含有阿拉曲沙星、氯化钠、蔗糖等作为抗菌物质的制剂(专利文献10)、含有盐酸尼卡地平、葡糖酸钠及氯化钠作为有效成分的制剂(专利文献11)。然而，阿拉曲沙星及盐酸尼卡地平与式(I)所示的化合物、或其可药用的盐或它们的溶剂合物在化学结构上存在显著差异，不一定会有利于稳定性。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开小册子WO2010/050468专利文献2：日本特开昭63-17827专利文献3：日本特开平3-173822专利文献4：日本特开昭58-113125专利文献5：日本特开平7-82149专利文献6：日本特开昭60-45514专利文献7：日本特开2004-269401专利文献8：日本特开2009-286738专利文献9：日本特开昭63-208522专利文献10：日本特开2000-219628专利文献11：日本特开2001-316266非专利文献1：药学杂志110卷3号191‐201页(1990)技术实现要素：发明要解决的问题因此，要求含有式(I)所示的化合物、或其可药用的盐或它们的溶剂合物的稳定的制剂。解决问题的方法本发明人等进行了深入研究，结果发现，通过含有1)式(I)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂合物、优选为式(II)所示的钠盐、2)选自碱金属氯化物、碱土金属氯化物、过渡金属氯化物及氯化镁中的1种或2种以上、以及3)糖和/或糖醇，能够制造出经时稳定性得到提高的含有式(I)所示的化合物、或其可药用的盐或它们的溶剂合物的制剂(以下称为“本发明制剂”)。即，本发明涉及下述技术方案。(1)一种药物组合物，其至少含有以下成分：1)式(I)所示的化合物、或其可药用的盐或它们的溶剂合物；[化学式2]2)选自碱金属氯化物、碱土金属氯化物、过渡金属氯化物及氯化镁中的1种或2种以上；以及3)糖和/或糖醇。(2)上述(1)所述的药物组合物，其中，成分1)为式(II)所示的钠盐。[化学式3](3)上述(1)或(2)所述的药物组合物，其中，该成分1)是无定形态。(4)上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其进一步含有有机酸或无机酸的碱金属盐、碱土金属盐、过渡金属盐或镁盐、或其水合物。(5)上述(4)所述的药物组合物，其中，该酸为选自对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、盐酸及氢溴酸中的1种或2种以上。(6)上述(4)所述的药物组合物，其中，该酸为对甲苯磺酸和/或硫酸。(7)上述(4)～(6)中任一项所述的药物组合物，其中，该盐为钠盐。(8)上述(1)～(7)中任一项所述的药物组合物，其含有碱金属氯化物，该碱金属氯化物为氯化钠或氯化钾。(9)上述(8)所述的药物组合物，其含有碱金属氯化物，该碱金属氯化物为氯化钠。(10)上述(1)～(7)中任一项所述的药物组合物，其含有碱土金属氯化物，该碱土金属氯化物为氯化钙。(11)上述(1)～(7)中任一项所述的药物组合物，其含有过渡金属氯化物，该过渡金属氯化物为氯化锌。(12)上述(1)～(11)中任一项所述的药物组合物，其中，糖或糖醇为选自单糖类、二糖类及多糖类中的1种或2种以上。(13)上述(12)所述的药物组合物，其中，糖或糖醇为选自葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇及海藻糖中的1种或2种以上。(14)上述(12)所述的药物组合物，其含有糖或糖醇，该糖或糖醇为蔗糖。(15)上述(1)～(14)中任一项所述的药物组合物，其含有碱金属氯化物及糖或糖醇，该碱金属氯化物为氯化钠，该糖或糖醇为蔗糖。(16)上述(15)所述的药物组合物，其中，相对于该成分1)，含有0.7～5.0摩尔当量的氯化钠作为碱金属氯化物、含有0.3～4.0摩尔当量的蔗糖作为糖或糖醇。(17)上述(16)所述的药物组合物，其中，相对于该成分1)，进一步含有0.25～2.5摩尔当量的对甲苯磺酸的碱金属盐及0.05～2.0摩尔当量的硫酸的碱金属盐。(18)上述(15)所述的药物组合物，其中，相对于该成分1)的钠盐，含有0.7～5.0摩尔当量的氯化钠作为碱金属氯化物、含有0.3～4.0摩尔当量的蔗糖作为糖或糖醇。(19)上述(18)所述的药物组合物，其中，相对于该成分1)的钠盐，进一步含有0.25～2.5摩尔当量的对甲苯磺酸钠及0.05～2.0摩尔当量的硫酸钠。(20)上述(16)～(19)中任一项所述的药物组合物，其中，于40℃保存2周时，该药物组合物中的式(III)所示的化合物的增加量相对于保存开始时低于0.4％。[化学式4](21)上述(16)～(19)中任一项所述的药物组合物，其中，于25℃保存2周时，该药物组合物中的式(III)所示的化合物的增加量相对于保存开始时低于0.05％。(22)上述(16)～(19)中任一项所述的药物组合物，其中，于25℃保存2周时，该药物组合物中的式(IV)所示的化合物的增加量相对于保存开始时低于0.05％。[化学式5](23)上述(16)～(19)中任一项所述的药物组合物，其中，于25℃保存2周时，该药物组合物中的式(III)所示的化合物的增加量相对于保存开始时低于0.05％、式(IV)所示的化合物的增加量相对于保存开始时低于0.05％。(24)上述(1)～(23)中任一项所述的药物组合物，其进一步含有葡糖酸钠。(25)一种药物组合物，其含有成分1)，其中，于40℃保存2周时，该药物组合物中的式(III)所示的化合物的增加量相对于保存开始时低于0.4％(其中，成分1)与上述(1)中同义)。[化学式6](26)一种药物组合物，其含有成分1)，其中，于25℃保存2周时，该药物组合物中的式(III)所示的化合物的增加量相对于保存开始时低于0.05％(其中，成分1)与上述(1)中同义)。(27)一种药物组合物，其含有成分1)，其中，于25℃保存2周时，该药物组合物中的式(IV)所示的化合物的增加量相对于保存开始时低于0.05％(其中，成分1)与上述(1)中同义)。[化学式7](28)一种药物组合物，其含有成分1)，其中，于25℃保存2周时，该药物组合物中的式(III)所示的化合物的增加量相对于保存开始时低于0.05％，该药物组合物中的式(IV)所示的化合物的增加量相对于保存开始时低于0.05％(其中，成分1)与上述(1)中同义)。(29)上述(1)～(28)中任一项所述的药物组合物，其为冷冻干燥物。(30)上述(1)～(29)中任一项所述的药物组合物，其为注射剂。(31)一种制剂制造法，其至少包括以下工序：a)将含有式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物的液体利用碱性物质调整为pH5～6的工序；[化学式8]b)将该工序a)中制造的液体、该成分2)及该成分3)混合的工序；以及c)对该工序b)中制造的混合物进行冷冻干燥的工序。(其中，成分2)及3)与上述(1)中同义)。(32)上述(31)所述的制剂制造法，其至少包括以下工序：a)将式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物的悬浮液利用氢氧化钠调整为pH5～6的工序、b)将该工序a)中制造的液体、该成分2)及该成分3)混合的工序、以及c)对该工序b)中制造的混合物进行冷冻干燥的工序。(33)一种药物组合物，其是利用上述(31)或(32)的制剂制造法而制造的。发明的效果对本发明制剂进行经时稳定性试验的结果，能够提高式(I)所示的化合物、或其可药用的盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐的稳定性。具体实施方式本发明制剂的有效成分在本说明书中如式(I)所示，但实质上也能够取式(I’)的状态，因此包含这两种结构。[化学式9][化学式10]式(I)所示的化合物的钠盐包含：[化学式11]及[化学式12]式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、以及式(II)所示的钠盐也可以是无定形态(非晶质)的。另外，式(I)所示的化合物的分子量为752.21，式(II)所示的钠盐的分子量为774.20。本发明制剂中，为了使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化，含有选自碱金属氯化物、碱土金属氯化物、过渡金属氯化物及氯化镁中的1种以上、以及糖和/或糖醇。作为碱金属氯化物，可使用使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化，收录于日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准及食品添加物公定书中的那些。具体为氯化钠、氯化锂、氯化钾等，优选为氯化钠。作为碱土金属氯化物，可使用使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化，收录于日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准及食品添加物公定书中的那些。具体为氯化铍、氯化钙等，优选为氯化钙。作为过渡金属氯化物，可使用使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化，收录于日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准及食品添加物公定书中的那些。具体为氯化铬、氯化锌等，优选为氯化锌。另外，为了使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化，可以含有氯化镁。作为氯化镁，可使用收录于日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准及食品添加物公定书中的那些。作为糖和/或糖醇，可使用使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化，收录于日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准及食品添加物公定书中的那些。具体为单糖类、二糖类、多糖类，优选为葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖等，更优选为蔗糖。进一步，为了使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化，也可以含有有机酸或无机酸的碱金属盐、碱土金属盐、过渡金属盐或镁盐或其水合物。作为上述的有机酸或无机酸，具体为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、盐酸、氢溴酸，优选为对甲苯磺酸、硫酸。作为上述的有机酸或无机酸的碱金属盐、碱土金属盐、过渡金属盐或镁盐或其水合物，具体可列举：钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、锌盐等、镁盐，但优选为钠盐、镁盐，更优选为钠盐。作为具体的更优选的盐，为对甲苯磺酸钠、对甲苯磺酸镁、硫酸钠、硫酸镁。作为具体的特别优选的盐，为对甲苯磺酸钠、硫酸钠。除上述添加物以外，可以添加使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化，收录于日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准及食品添加物公定书中、能够用于注射剂的抗氧剂、缓冲剂、无痛剂及保存剂等。具体而言，作为抗氧剂，包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸等。作为缓冲剂，包括柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐等。作为无痛剂，包括普鲁卡因盐酸盐、利多卡因盐酸盐、氯丁醇、苄醇等。作为保存剂，包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯酚、甲酚、苄醇、氯丁醇、氯甲酚等。作为选自碱金属氯化物、碱土金属氯化物、过渡金属氯化物及氯化镁中的1种或2种以上、以及糖和/或糖醇的组合，可使用能够使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化的那些。作为具体的组合，可以是如下的组合：a)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化钠、蔗糖；b)式(II)所示的钠盐、氯化钠、蔗糖；c)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化镁、蔗糖；d)式(II)所示的钠盐、氯化镁、蔗糖。优选为a)、b)，更优选为b)。相对于式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物，含有氯化钠作为碱金属氯化物、含有蔗糖作为糖或糖醇的情况下，其含量为氯化钠0.7～5.0摩尔当量、蔗糖0.3～4.0摩尔当量，优选为氯化钠1.25～4.5摩尔当量、蔗糖0.75～3.5摩尔当量，更优选为氯化钠1.5～4.0摩尔当量、蔗糖1.0～3.0摩尔当量。相对于式(II)所示的钠盐，含有氯化钠作为碱金属氯化物、含有蔗糖作为糖或糖醇的情况下，其含量为氯化钠0.7～5.0摩尔当量、蔗糖0.3～4.0摩尔当量，优选为氯化钠1.25～3.5摩尔当量、蔗糖0.75～3.5摩尔当量，更优选为氯化钠1.5～4.0摩尔当量、蔗糖1.0～3.0摩尔当量。作为选自碱金属氯化物、碱土金属氯化物、过渡金属氯化物及氯化镁中的1种或2种以上、糖和/或糖醇、以及有机酸或无机酸的碱金属盐、碱土金属盐、过渡金属盐或镁盐或其水合物的组合，可使用能够使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化的那些。作为具体的组合，可以是如下的组合：a)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸的碱金属盐；b)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化钠、蔗糖、硫酸的碱金属盐；c)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸的碱金属盐、硫酸的碱金属盐；d)式(II)所示的钠盐、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸的碱金属盐；e)式(II)所示的钠盐、氯化钠、蔗糖、硫酸的碱金属盐；f)式(II)所示的钠盐、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸的碱金属盐、硫酸的碱金属盐；g)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸的碱金属盐；h)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化镁、蔗糖、硫酸的碱金属盐；i)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸的碱金属盐、硫酸钠；j)式(II)所示的钠盐、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸的碱金属盐；k)式(II)所示的钠盐、氯化镁、蔗糖、硫酸的碱金属盐；l)式(II)所示的钠盐、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸的碱金属盐、硫酸的碱金属盐。优选为c)、f)，更优选为f)。相对于式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物，含有氯化钠作为碱金属氯化物、含有蔗糖作为糖或糖醇、并含有对甲苯磺酸的碱金属盐、硫酸的碱金属盐的情况下，其含量为氯化钠0.7～5.0摩尔当量、蔗糖0.3～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸盐的碱金属盐0.25～2.5摩尔当量、硫酸的碱金属盐0.05～2.0摩尔当量，优选氯化钠为1.25～4.5摩尔当量、蔗糖0.5～4摩尔当量、对甲苯磺酸盐的碱金属盐0.5～2.25摩尔当量、硫酸的碱金属盐0.075～1.5摩尔当量，更优选氯化钠为1.5～4.0摩尔当量、蔗糖1.0～3.0摩尔当量、对甲苯磺酸盐的碱金属盐0.75～2.0摩尔当量、硫酸的碱金属盐0.1～1.0摩尔当量。相对于式(II)所示的钠盐，含有氯化钠作为碱金属氯化物、含有蔗糖作为糖或糖醇、并含有对甲苯磺酸的碱金属盐、硫酸的碱金属盐的情况下，其含量为氯化钠0.7～5.0摩尔当量、蔗糖0.3～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸的碱金属盐0.25～2.5摩尔当量、硫酸的碱金属盐0.05～2.0摩尔当量，优选为氯化钠1.25～4.5摩尔当量、蔗糖0.5～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸的碱金属盐0.5～2.25摩尔当量、硫酸的碱金属盐0.075～1.5摩尔当量，更优选为氯化钠1.5～4.0摩尔当量、蔗糖1.0～3.0摩尔当量、对甲苯磺酸的碱金属盐0.75～2.0摩尔当量、硫酸的碱金属盐0.1～1.0摩尔当量。作为选自碱金属氯化物、碱土金属氯化物、过渡金属氯化物及氯化镁中的1种或2种以上、糖和/或糖醇、以及有机酸或无机酸的碱金属盐、碱土金属盐、过渡金属盐或镁盐或其水合物的组合，可使用能够使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、式(II)所示的钠盐稳定化的那些。作为具体的组合，可以是如下的组合：a)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸钠；b)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化钠、蔗糖、硫酸钠；c)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸钠、硫酸钠；d)式(II)所示的钠盐、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸钠；e)式(II)所示的钠盐、氯化钠、蔗糖、硫酸钠；f)式(II)所示的钠盐、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸钠、硫酸钠；g)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸钠；h)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化镁、蔗糖、硫酸钠；i)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸钠、硫酸钠；j)式(II)所示的钠盐、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸钠；k)式(II)所示的钠盐、氯化镁、蔗糖、硫酸钠；l)式(II)所示的钠盐、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸钠、硫酸钠。优选为c)、f)，更优选为f)。相对于式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物，含有氯化钠作为碱金属氯化物、含有蔗糖作为糖或糖醇、含有对甲苯磺酸钠作为对甲苯磺酸的碱金属盐、含有硫酸钠作为硫酸的碱金属盐的情况下，其含量为氯化钠0.7～5.0摩尔当量、蔗糖0.3～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.25～2.5摩尔当量、硫酸钠0.05～2.0摩尔当量，优选为氯化钠1.25～4.5摩尔当量、蔗糖0.5～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.5～2.25摩尔当量、硫酸钠0.075～1.5摩尔当量，更优选为氯化钠1.5～4.0摩尔当量、蔗糖1.0～3.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.75～2.0摩尔当量、硫酸钠0.1～1.0摩尔当量。相对于式(II)所示的钠盐，含有氯化钠作为碱金属氯化物、含有蔗糖作为糖或糖醇、并含有对甲苯磺酸钠、硫酸钠的情况下，其含量为氯化钠0.7～5.0摩尔当量、蔗糖0.3～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.25～2.5摩尔当量、硫酸钠0.05～2.0摩尔当量，优选为氯化钠1.25～4.5摩尔当量、蔗糖0.5～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.5～2.25摩尔当量、硫酸钠0.075～1.5摩尔当量，更优选为氯化钠1.5～4.0摩尔当量、蔗糖1.0～3.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.75～2.0摩尔当量、硫酸钠0.1～1.0摩尔当量。进一步，作为添加物，也可以含有葡糖酸钠。作为选自碱金属氯化物、碱土金属氯化物、过渡金属氯化物及氯化镁中的1种或2种以上、糖和/或糖醇、有机酸或无机酸的碱金属盐、碱土金属盐、过渡金属盐或镁盐或其水合物、以及葡糖酸钠的组合，可使用能够使式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、及式(II)所示的钠盐稳定化的那些。作为具体的组合，可以是如下的组合：a)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸钠、葡糖酸钠；b)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化钠、蔗糖、硫酸钠、葡糖酸钠；c)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸钠、硫酸钠、葡糖酸钠；d)式(II)所示的钠盐、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸钠、葡糖酸钠；e)式(II)所示的钠盐、氯化钠、蔗糖、硫酸钠、葡糖酸钠；f)式(II)所示的钠盐、氯化钠、蔗糖、对甲苯磺酸钠、硫酸钠、葡糖酸钠；g)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸钠、葡糖酸钠；h)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化镁、蔗糖、硫酸钠、葡糖酸钠；i)式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸钠、硫酸钠、葡糖酸钠；j)式(II)所示的钠盐、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸钠、葡糖酸钠；k)式(II)所示的钠盐、氯化镁、蔗糖、硫酸钠、葡糖酸钠；l)式(II)所示的钠盐、氯化镁、蔗糖、对甲苯磺酸钠、硫酸钠、葡糖酸钠。优选为c)、f)，更优选为f)。相对于式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物，含有氯化钠作为碱金属氯化物、含有蔗糖作为糖或糖醇、含有对甲苯磺酸钠作为对甲苯磺酸的碱金属盐、含有硫酸钠作为硫酸的碱金属盐的情况下，其含量为氯化钠0.7～5.0摩尔当量、蔗糖0.3～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.25～2.5摩尔当量、硫酸钠0.05～2.0摩尔当量、葡糖酸钠0.05～1.0摩尔当量，优选为氯化钠1.25～4.5摩尔当量、蔗糖0.5～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.5～2.25摩尔当量、硫酸钠0.075～1.5摩尔当量、葡糖酸钠0.075～0.75摩尔当量，更优选为氯化钠1.5～4.0摩尔当量、蔗糖1.0～3.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.75～2.0摩尔当量、硫酸钠0.1～1.0摩尔当量、葡糖酸钠0.1～0.5摩尔当量。相对于式(II)所示的钠盐，含有氯化钠作为碱金属氯化物、含有蔗糖作为糖或糖醇、并含有对甲苯磺酸钠、硫酸钠的情况下，其含量为氯化钠0.7～5.0摩尔当量、蔗糖0.3～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.25～2.5摩尔当量、硫酸钠0.05～2.0摩尔当量、葡糖酸钠0.05～1.0摩尔当量，优选为氯化钠1.25～4.5摩尔当量、蔗糖0.5～4.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.5～2.25摩尔当量、硫酸钠0.075～1.5摩尔当量、葡糖酸钠0.075～0.75摩尔当量，更优选为氯化钠1.5～4.0摩尔当量、蔗糖1.0～3.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠0.75～2.0摩尔当量、硫酸钠0.1～1.0摩尔当量、葡糖酸钠0.1～0.5摩尔当量。本发明制剂是将式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、或式(II)所示的钠盐、及添加物溶解或悬浮于水中并进行干燥而成的制剂，作为该干燥法，只要是式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、或式(II)所示的钠盐稳定的干燥法即可。具体包括：利用蒸发器的吸引干燥法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等，优选为冷冻干燥法，本发明制剂优选为冷冻干燥物。含有式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、或式(II)所示的钠盐的本发明制剂可以以注射剂的形式给药。本发明制剂的工序至少包括以下工序：a)将含有式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物的液体利用碱性物质调整为pH5～6的工序；[化学式13]b)将该工序a)中制造的液体、该成分2)及该成分3)混合的工序；以及c)对该工序b)中制造的混合物进行冷冻干燥的工序。(其中，成分2)及3)与权利要求1中同义。)。利用上述工序，可以将所得药物组合物制成本发明制剂。进一步优选至少包括以下工序：a)将含有式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物的液体利用碱性物质调整为pH5.5～6的工序；b)将该工序a)中制造的液体、该成分2)及该成分3)混合的工序；以及c)对该工序b)中制造的混合物进行冷冻干燥的工序。(其中，成分2)及3)与权利要求1中同义。)。利用上述工序，可以将所得药物组合物制成本发明制剂。更优选至少包括以下工序：a)将式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物的悬浮液利用氢氧化钠调整为pH5～6的工序；b)将该工序a)中制造的液体、该成分2)及该成分3)混合的工序；以及c)对该工序b)中制造的混合物进行冷冻干燥的工序。(其中，成分2)及3)与权利要求1中同义。)。利用上述工序，可以将所得药物组合物制成本发明制剂。进一步优选至少包括以下工序：a)将式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物的悬浮液利用氢氧化钠调整为pH5.5～6的工序；b)将该工序a)中制造的液体、该成分2)及该成分3)混合的工序；以及c)对该工序b)中制造的混合物进行冷冻干燥的工序。(其中，成分2)及3)与权利要求1中同义。)。利用上述工序，可以将所得药物组合物制成本发明制剂。更优选至少包括以下工序：a)将式(I)所示的化合物的甲苯磺酸盐、硫酸盐的悬浮液利用氢氧化钠调整为pH5.5～6的工序；b)将该工序a)中制造的液体、该成分2)及该成分3)混合的工序；以及c)对该工序b)中制造的混合物进行冷冻干燥的工序。(其中，成分2)及3)与权利要求1中同义。)。利用上述工序，可以将所得药物组合物制成本发明制剂。作为具体的本发明制剂的制造方法，1)向注射用水中投入式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、优选投入式(I)所示的化合物的甲苯磺酸盐、硫酸盐，从而制备酸性的浆液，2)在上述1)的浆液中添加氢氧化钠水溶液而调整至pH5.5～6，并添加上述用于进行稳定化的添加剂，3)追加添加注射用水而将浓度调整至5w/w％，进行无菌过滤，得到制剂液，4)将上述3)的制剂液的一定量分注至管形瓶或安瓿等，进行冷冻干燥而制造。本发明制剂的制造优选在密封条件下进行。作为冷冻干燥机，可使用真空冷冻干燥机。作为进行冷冻干燥的条件，作为冷冻的条件，于-50～-3℃冷冻0.5～5小时、优选于-40～-5℃冷冻1～4小时；作为一次干燥的条件，于-50～-10℃干燥0.1～150小时、真空压力为5～20Pa，优选于-40～-20℃干燥0.5～130小时、真空压力为7.5～15Pa；作为二次干燥的条件，于15～70℃干燥1～7小时、真空压力为5～20Pa，优选于20～65℃干燥1.5～6.5小时、真空压力为5～20Pa。对于冷冻干燥后的本发明制剂，在使用时加入注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖液等溶解液并进行溶解而给药。本发明制剂对革兰氏阳性菌、阴性菌显示出强的抗菌谱，特别是，不仅对于产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强的抗菌活性，而且与现有的头孢烯药物、碳青霉烯药物不显示交叉耐性。在含有上述式(I)所示的化合物的组合物中，有时会产生类似物，而在经时保存的情况下，类似物的量会进一步增加。作为类似物，主要会产生式(III)所示的化合物。[化学式14]考虑到毒性，优选式(III)所示的化合物的增加量低。如果是本发明的组合物，则在40℃保存2周时，该药物组合物中的式(III)所示的化合物相对于试验开始时的增加量低于0.45％、优选低于0.425％、更优选低于0.4％。另外，如果是本发明的组合物，则在25℃保存2周时，该药物组合物中的式(III)所示的化合物相对于试验开始时的增加量低于0.06％、优选低于0.055％、更优选低于0.05％、特别优选低于0.04％。含有上述式(I)所示的化合物的组合物中，会产生式(I)化合物的二聚体，而在经时保存的情况下，该二聚体的量会进一步增加。作为二聚体，主要会产生式(IV)所示的化合物。[化学式15]考虑到毒性，优选式(IV)所示的化合物的增加量低。如果是本发明的组合物，则在25℃保存2周时，式(IV)所示的化合物相对于试验开始时的增加量低于0.06％、优选低于0.055％、更优选低于0.05％、特别优选低于0.04％。实施例以下，结合实施例及比较例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不限定于这些。1.式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物(1.3甲苯磺酸盐/0.4硫酸盐)的制造方法<式(I)所示的化合物的2摩尔当量对甲苯磺酸盐的晶种A的合成>室温下利用超声波将式(I)(100mg)溶解于1.0mol/L的对甲苯磺酸水溶液(2mL)，于4℃静置4日。过滤析出物，得到了晶种A(73mg)。通过显微镜确认其为针状晶体。<式(I)所示的化合物的1.3摩尔当量对甲苯磺酸及0.35摩尔当量硫酸的混合酸盐的水合物晶体(以下称为“I型晶体”)的合成>工序1：晶种C的合成将晶种A(50mg)于室温在超声波浴上溶解于6mol/LH2SO4(3mL)，于4℃静置2日。将析出的结晶性固体过滤之后，利用冰冷水洗涤，得到了晶种C(23mg)。工序2：化合物5的合成[化学式16]在氮气氛围中，将化合物1(18.0kg、22.6mol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(41L)，并冷却至0℃。加入碘化钠(6.8kg、45.2mol)、化合物2(13.1kg、24.9mol)、N,N-二甲基乙酰胺(4L)，于0℃进行了6小时搅拌。升温至7℃，进行了16小时搅拌。冷却至0℃，加入碘化钠(5.1kg、33.9mol)之后，于0℃花费90分钟滴加乙酰氯(8.9kg、113.0mol)，于0℃进行了5小时搅拌。在反应液中加入苯甲醚(36L)，将该液体加入至甲乙酮及亚硫酸氢钠水溶液的混合液，进行了萃取。对有机层利用硫酸和食盐水的混合液洗涤2次。加入苯甲醚(90L)，冷却至15℃，加入75％硫酸(36.0kg)，于28℃进行了2小时搅拌。加入水(90L)和乙酸乙酯(36L)，并进行了萃取。对所得水层利用乙酸乙酯洗涤2次之后，利用使用了色谱分离用小粒径合成吸附剂(DIAIONTMHP20SS)的反相柱色谱(乙腈-硫酸水溶液)进行了纯化。向所得洗脱液中加入75％硫酸(33.4kg)和对甲苯磺酸一水合物(16.7kg)的水溶液之后，加入适量晶种C，使固体析出。冷却至5℃，于5℃进行10小时搅拌，并对析出的结晶性固体进行过滤。对该结晶性固体利用冷却至5℃的水进行洗涤，然后进行减压干燥，由此得到了化合物5的I型晶体、即式(I)所示的化合物的对甲苯磺酸盐、硫酸盐((1.3甲苯磺酸盐/0.35硫酸盐)(12.7kg、含量换算收率49％)。I型晶体中对甲苯磺酸及硫酸的含量利用以下方法进行了定量。(对甲苯磺酸含量测定方法)工序1：试样溶液的制备精确称取试样约40mg，并溶解于试样稀释溶剂，准确地制得25mL。准确量取该液体2mL，加入试样稀释溶剂，准确地制得20mL。工序2：标准溶液的制备精确称取在25℃/60％RH的环境中经过了恒湿化的对甲苯磺酸钠标准品约25mg，溶于试样稀释溶剂，准确地制得100mL。准确量取该液体5mL，加入试样稀释溶剂，准确地制得50mL。上述试样稀释溶剂使用了5mmol/L磷酸盐缓冲液/液相色谱用乙腈混液(9:1)。在此，磷酸盐缓冲液使用了水:0.05mol/L磷酸二氢钠试剂:0.05mol/L磷酸氢二钠试剂混液＝18:1:1(pH约7.1)。工序3：测定及定量对于上述试样溶液及标准溶液，在下述试验条件下通过液相色谱法进行测定，并利用自动积分法测定了对甲苯磺酸的峰面积。(试验条件)色谱柱：UnisonUK-C18,3μm、Imtakt制柱温：35℃附近的恒定温度流量：每分钟1.0mL(对甲苯磺酸的保持时间约7分钟)检测器：紫外吸收光度计(测定波长:218nm)流动相A：0.1％三氟乙酸溶液流动相B：液相色谱用乙腈[表1]梯度程序使用以下计算式求出了试样中的对甲苯磺酸的含量。MS：对甲苯磺酸钠标准品的秤取量(mg)MT：试样的秤取量(mg)P：对甲苯磺酸钠标准品的纯度(％)WT：试样的水分(％)AT：由试样溶液得到的对甲苯磺酸的峰面积AS：由标准溶液得到的对甲苯磺酸的峰面积172.20：对甲苯磺酸的分子量194.18：对甲苯磺酸钠的分子量1/4：稀释倍率(硫酸含量测定方法)工序1：标准溶液的制备精确称取无水硫酸钠约50mg，溶于流动相，准确地制得25mL。准确量取该液体2mL，加入流动相，准确地制得50mL。进一步，准确量取该液体2mL，加入流动相，准确地制得20mL。工序2：试样溶液的制备精确称取试样约30mg，溶于流动相，准确地制得25mL。准确量取该液体2mL，加入流动相，准确地制得20mL。工序3：测定及定量对于上述试样溶液及标准溶液，在下述试验条件下通过液相色谱法(离子色谱法)进行测定，并利用自动积分法测定了硫酸离子的峰面积。(试验条件)色谱柱：Shim-packIC-A3,5μm,岛津制作所柱温：40℃附近的恒定温度流量：每分钟1.2mL(硫酸离子的保持时间约15分钟)检测器：电导检测器(非抑制方式)流动相：Bis-Tris约0.67g、硼酸约3.09g、以及精确量取经过了粉碎的对羟基苯甲酸约1.11g并溶于水而准确地制得的1000mL溶液使用以下计算式求出了试样中的硫酸的含量。硫酸的量(％)＝MS/MT×100/(100-WT)×AT/AS×98.08/142.04×1/25×100MS：无水硫酸钠的秤取量(mg)MT：试样的秤取量(mg)WT：试样的水分(％)AS：由标准溶液得到的硫酸离子的峰面积AT：由试样溶液得到的硫酸离子的峰面积98.08：硫酸的分子量142.04：无水硫酸钠的分子量1/25：稀释倍率(结果)对甲苯磺酸：22.2％±0.2％(以脱水物换算)硫酸：4.3％±0.1％(以脱水物换算)元素分析：(作为C30H34N7ClO10S2·1.32C7H8O3S·0.45H2SO4·9.0H2O而计算)计算值：C39.75(％),H5.39(％),N8.27(％),C12.99(％),S10.19(％),H2O13.67(％)实测值：C39.73(％),H5.33(％),N8.53(％),C13.08(％),S10.11(％),H2O(KF法)13.69(％)由以上结果可知，所得晶体是在作为式(I)所示的化合物的1.3摩尔当量对甲苯磺酸及0.35摩尔当量硫酸的混合酸盐的水合物结晶的I型晶体中残留有约0.02摩尔当量对甲苯磺酸及约0.1摩尔当量硫酸的晶体。即使是这样地在I型晶体中进一步残留有对甲苯磺酸和/或硫酸的晶体，I型晶体的特征的粉末X射线衍射图谱未发生变化，能够作为实质上与I型晶体相同的晶体稳定地存在。也有时以残留有约0.01～0.1摩尔当量对甲苯磺酸和/或约0.01～0.1摩尔当量硫酸的形式含有I型晶体。该残留酸可以是附着于晶体或被组入晶体内的形式。I型晶体中优选的对甲苯磺酸含量约为20.2±0.2～23.2±0.2％(以脱水物换算)、优选的硫酸含量约为3.5±0.1～5.0±0.1％(以脱水物换算)。I型晶体中更优选的对甲苯磺酸含量约为21.5±0.2～22.3±0.2％(以脱水物换算)、更优选的硫酸含量约为4.2±0.1～4.9±0.1％(以脱水物换算)。I型晶体中进一步优选的对甲苯磺酸含量约为21.5～22.3％(以脱水物换算)、进一步优选的硫酸含量约为4.2～4.9％(以脱水物换算)。2.式(II)所示的钠盐、对甲苯磺酸钠、硫酸钠的制造方法利用以下方法制造了式(II)所示的钠盐(以下也简称为“式(II)的Na盐”)、对甲苯磺酸钠(以下也简称为“甲苯磺酸Na”)、硫酸钠(以下也简称为“硫酸Na”)。即，量取以式(I)的化合物换算为500mg的式(I)所示的化合物、或其可药用的酸加成盐或它们的溶剂合物、优选为I型晶体，并悬浮于约6mL的注射用蒸馏水。将该液体利用2N氢氧化钠调整至pH5.5～6，使其以式(II)所示的钠盐的形式溶解。添加上述用于稳定化的添加剂，追加添加注射用水，将浓度调整至5w/w％，进行无菌过滤，得到制剂液。将该制剂液的一定量分注至管形瓶或安瓿等，进行冷冻干燥而制造。通过该方法，制造了含有以式(I)的化合物换算为500mg的式(II)所示的钠盐、129.1mg对甲苯磺酸钠、及47.2mg硫酸钠的液体。以下实施例的有效成分以式(II)所示的钠盐形式存在，但在表中，换算为式(I)所示的化合物。3.本发明制剂中碱金属氯化物的含量的考察为了考察作为碱金属氯化物的氯化钠的含量，在制造表2的制剂之后，于40℃放置2周，测定了类似物(式(III)化合物)的增加量。表2的制剂如下所述地制造。测量以式(I)所示的化合物换算为500mg的I型晶体，并将其悬浮于约6mL的注射用蒸馏水。将该悬浮液利用2N氢氧化钠调整至pH5.5～6，使其以式(II)所示的钠盐的形式溶解。在含有以式(I)的化合物换算为500mg的该式(II)所示的钠盐、对甲苯磺酸钠129.1mg、硫酸钠47.2mg的液体中混合给定量的蔗糖(和光纯药工业株式会社制)、氯化钠(Merck公司制)及葡糖酸钠(ROQUETTE公司制、以下也简称为“葡糖酸Na”)，并进行溶解。将该溶液利用0.2μm孔径的PVDF膜进行了除菌过滤。将所得滤液加入至玻璃瓶，进行了冷冻干燥(实施例1、参考例1、比较例1～3)。作为冷冻干燥的条件，1)于5℃冷却、2)于-5℃冷却1小时、3)于-40℃冷却4小时、4)于-22℃、以10Pa真空压力进行129小时一次干燥、5)于60℃、以10Pa真空压力进行6小时二次干燥，制造了冷冻干燥物(实施例1、2、比较例1～4)。[表2](单位：mg)*：以式(I)的化合物换算(作为类似物的式(III)所示的化合物的测定法)(1)试样溶液的制备向一管形瓶本品中加入试样稀释溶剂约8mL并使其溶解，利用移液管转移至50mL的容量瓶。将该操作重复进行4次，将管形瓶中的内容物以不残留的方式洗入，加入试样稀释溶剂，准确地制得50mL。准确量取该液体2mL，加入试样稀释溶剂，准确地制得20mL，得到试样溶液。(2)测定方法在下述的测定条件下，通过液相色谱、并利用自动积分法测定了式(I)所示的化合物的峰面积。(液相色谱的测定条件)检测器：紫外吸收光度计(测定波长:261nm)采样速率：20点/秒色谱柱：YMC-UltraHTProC18、2μm、YMC柱温：35℃附近的恒定温度流动相A：三氟乙酸试剂流动相B：液相色谱用乙腈[表3]梯度程序注入后的时间(分钟)流动相A(vol％)流动相B(vol％)梯度曲线0～0.695→905→1060.6～3.390→8810→1263.3～4.5881264.5～7.088→8712→1367.0～12.487→6513→35712.4～12.565→9535→5612.5～15.09556流量：每分钟0.5mL(式(I)所示的化合物的保持时间约5分钟)面积测定范围：试样注入后15分钟注入量：2μL样品环：10μL、部分定量环(针溢出)弱溶剂：水、600μL强溶剂：水、200μL样品冷却器温度：5℃附近的恒定温度自动进样器清洗液：水(4)计算式Ai：除对甲苯磺酸以外的式(III)所示的化合物的峰面积AT：除系统峰及对甲苯磺酸以外的峰面积的合计利用上述计算式分别计算出试验开始时、以及于40℃保存制剂2周后的制剂中的式(III)所示的化合物的量(％)。从于40℃保存制剂2周后的式(III)所示的化合物的量(％)中减去试验开始时的式(III)所示的化合物的量(％)，将该差作为“式(III)所示的化合物的增加量(％)”。(玻璃化转变温度的测定方法)利用收录于第15版日本药典的一般试验法热分析法的第一法、即差示扫描量热测定法(DSC)测定了玻璃化转变温度。作为类似物的式(III)所示的化合物的增加量如表4所示。其结果，实施例1及2的式(III)所示的化合物的增加量最低，是稳定的。需要说明的是，实施例1中，相对于式(I)所示的化合物，氯化钠为2.8摩尔当量、蔗糖为2.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠为1.0摩尔当量、硫酸钠为0.5摩尔当量、葡糖酸钠为0.2摩尔当量。另外，实施例2中，相对于式(I)所示的化合物，氯化钠为3.9摩尔当量、蔗糖为2.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠为1.0摩尔当量、硫酸钠为0.5摩尔当量、葡糖酸钠为0.2摩尔当量。比较例4中，尽管式(III)所示的化合物的增加量低，但玻璃化转变温度低于-40℃，可认为其无法保持稳定的玻璃态。[表4]5.本发明制剂中糖或糖醇的种类的考察为了考察糖或糖醇的种类，在制造表5的制剂之后，于40℃放置2周，测定了作为类似物的式(III)所示的化合物的增加量(实施例1、比较例5、6)。制剂的制造法及类似物的测定法与实施例1相同。[表5](单位：mg)实施例1比较例5比较例6式(II)所示的Na盐500.0*500.0*500.0*对甲苯磺酸Na129.1129.1129.1硫酸Na47.247.247.2蔗糖450.0--海藻糖-450.0-D-甘露醇--450.0氯化钠108.0108.0108.0葡糖酸Na28.628.628.6*：以式(I)的化合物换算作为类似物的式(III)所示的化合物的增加量的测定结果如表6所示。其结果，含有蔗糖的实施例1的类似物增加量最少，是稳定的。[表6]实施例1比较例5比较例6式(III)所示的化合物的增加量(％)0.30.42.36.本发明制剂中蔗糖的量的考察为了考察蔗糖的量，在制造表7的制剂之后，于40℃放置2周，测定了作为类似物的式(III)所示的化合物的增加量(实施例1、3、4、比较例7、8)。制剂的制造法及类似物的测定法与实施例1相同。[表7](单位：mg)比较例7比较例8实施例3实施例1实施例4式(II)所示的Na盐500.0*500.0*500.0*500.0*500.0*对甲苯磺酸Na129.1129.1129.1129.1129.1硫酸Na47.247.247.247.247.2蔗糖112.5225.0337.5450.0562.5氯化钠108.0108.0108.0108.0108.0葡糖酸Na28.628.628.628.628.6*：以式(I)的化合物换算作为类似物的式(III)所示的化合物的增加量的测定结果如表8所示。其结果，实施例1、3、4的类似物增加量最低，是稳定的。需要说明的是，实施例3中，相对于式(I)所示的化合物，氯化钠为2.8摩尔当量、蔗糖为1.5摩尔当量、对甲苯磺酸钠为1.0摩尔当量、硫酸钠为0.5摩尔当量、葡糖酸钠为0.2摩尔当量。另外，实施例4中，相对于式(I)所示的化合物，氯化钠为2.8摩尔当量、蔗糖为2.5摩尔当量、对甲苯磺酸钠为1.0摩尔当量、硫酸钠为0.5摩尔当量、葡糖酸钠为0.2摩尔当量。[表8]7.本发明制剂中的蔗糖及氯化钠的影响为了考察蔗糖及氯化钠的影响，在制造表9的制剂之后，于40℃放置2周，测定了式(I)所示的化合物的残存率(实施例5、6)。制剂的制造法与实施例1相同。[表9](单位：mg)实施例5实施例6式(II)所示的Na盐500.0*500.0*对甲苯磺酸Na129.1129.1硫酸Na47.247.2蔗糖450.0-氯化钠108.0-*：以式(I)的化合物换算(式(I)所示的化合物的残存率测定方法)(1)试样溶液的制备向一管形瓶本品(本产品)中加入试样稀释溶剂约8mL并使其溶解，利用移液管转移至50mL的容量瓶。将该操作重复进行4次，将管形瓶中的内容物以不残留的方式洗入，加入试样稀释溶剂，准确地制得50mL。准确量取该液体2mL，加入试样稀释溶剂，准确地制得20mL，得到试样溶液。(2)标准溶液的制备精确称取I型晶体的标准品约40mg，溶于试样稀释溶剂，准确地制得25mL，得到标准溶液。(3)测定方法在下述的测定条件下，通过液相色谱、并利用自动积分法测定了式(I)所示的化合物的峰面积。(液相色谱的测定条件)检测器：紫外吸收光度计(测定波长：261nm)采样速率：20点/秒色谱柱：YMC-UltraHTProC18，2μm，YMC柱温：35℃附近的恒定温度流动相A：三氟乙酸试剂流动相B：液相色谱用乙腈梯度程序[表10]注入后的时间(分钟)流动相A(vol％)流动相B(vol％)梯度曲线0～0.695→905→1060.6～3.390→8810→1263.3～4.5881264.5～7.088→8712→1367.0～12.487→6513→35712.4～12.565→9535→5612.5～15.09556流量：每分钟0.5mLmL(式(I)所示的化合物的保持时间约5分钟)注入量：2μL样品环：10μL、部分定量环(针溢出)弱溶剂：水、600μL强溶剂：水、200μL样品冷却器温度：5℃附近的恒定温度自动进样器清洗液：水(4)计算式MS：式(I)所示的化合物的标准品的秤取量(mg)X：每一管形瓶本品的显示量(mg)C：式(I)所示的化合物的标准品的含量(μg/mg)AS：由标准溶液得到的式(I)所示的化合物的峰面积AT：由试样溶液得到的式(I)所示的化合物的峰面积20：稀释倍率式(I)所示的化合物的残存率如表11所示。其结果，含有蔗糖及氯化钠的实施例5与不含有这些的实施例6相比，式(I)所示的化合物的残存率高、稳定。需要说明的是，实施例5中，相对于式(I)所示的化合物，氯化钠为2.8摩尔当量、蔗糖为2.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠为1.0摩尔当量、硫酸钠为0.5摩尔当量。另外，实施例6中，相对于式(I)所示的化合物，对甲苯磺酸钠为1.0摩尔当量、硫酸钠为0.5摩尔当量。[表11]实施例5实施例6式(I)所示的化合物的残存率(％)96.176.88.本发明制剂中的对甲苯磺酸钠、硫酸钠的影响为了考察对甲苯磺酸钠、硫酸钠的影响，在制造表12的制剂之后，于40℃放置2周，测定了式(I)所示的化合物的残存率(实施例6、7、8、比较例9)。式(I)所示的化合物的残存率测定法与实施例5相同。需要说明的是，实施例6如下所述地制造。即，测量以式(I)所示的化合物换算为500mg的I型晶体，并将其悬浮于约6mL的注射用蒸馏水。将该悬浮液利用2N氢氧化钠调整至pH5.5～6，使其以式(II)所示的钠盐的形式溶解。对该含有式(II)所示的钠盐的液体进行冷冻干燥，制造了实施例6。比较例9是将该含有式(II)所示的钠盐的液体进行冷冻干燥的例子。实施例7是在该含有式(II)所示的钠盐的液体中添加对甲苯磺酸并进行冷冻干燥的例子。实施例8是在该含有式(II)所示的钠盐的液体中添加硫酸并进行冷冻干燥的例子。[表12](单位：mg)比较例9实施例6实施例7实施例8式(II)所示的Na盐500.0*500.0*500.0*500.0*对甲苯磺酸Na-129.1129.1-硫酸Na-47.2-47.2*：以式(I)的化合物换算式(I)所示的化合物的残存率如表13所示。其结果，含有对甲苯磺酸钠、硫酸钠的实施例6～8与不含有这些的比较例9相比，式(I)所示的化合物的残存率高、稳定。需要说明的是，实施例7中，相对于式(I)所示的化合物，对甲苯磺酸钠为1.0摩尔当量。另外，实施例8中，相对于式(I)所示的化合物，硫酸钠为0.5摩尔当量。[表13]比较例9实施例6实施例7实施例8式(I)所示的化合物的残存率(％)57.176.874.561.89.有效的制剂的制造为了有效地制造制剂，进行了1)增加一管形瓶中的化合物量、2)减少添加物量的制剂的制造。实施例9的制剂是添加了比上述实施例5的制剂中的活性成分及添加剂多一倍量的活性成分及添加剂的制剂、比较例10的制剂是减少了实施例9的制剂中的氯化钠、蔗糖的量而成的制剂。测定了刚刚制备表14的制剂之后的式(I)所示的化合物的含量、以及将该制剂于25℃放置2周后制剂中的作为式(I)所示的化合物的类似物的式(III)所示的化合物的增加量、作为式(I)所示的化合物的二聚体的式(IV)所示的化合物的增加量。需要说明的是，作为对象，对于实施例5，也在25℃放置2周后分别测定了式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物的增加量。[表14](单位：mg)实施例9比较例10实施例5式(II)所示的Na盐1000.0*1000.0*500.0*对甲苯磺酸Na258.16258.16129.1硫酸Na94.4694.4647.2蔗糖900.0150.0450.0氯化钠216.060.0108.0*：以式(I)的化合物换算(实施例9制剂的制造法)称取以式(I)所示的化合物换算为1000mg的I型晶体，加入管形瓶，悬浮于注射用蒸馏水，并利用3N的氢氧化钠调整至pH5.5～6，使其以式(II)所示的钠盐的形式溶解。在该液体中添加蔗糖(Merck公司制)900mg、氯化钠(Merck公司制)216mg，搅拌溶解后，添加注射用蒸馏水，将浓度调整为以式(I)所示的化合物浓度计为10w/w％，进行无菌过滤，得到了制剂液。将该制剂液的一定量分注至管形瓶或安瓿等，进行了冷冻干燥。作为冷冻干燥的条件，1)于5℃冷却、2)于-5℃冷却2小时、3)于-47.5℃冷冻4小时、4)于-25℃冷冻2小时、5)于-40℃冷却1小时、5)于-20℃、以10Pa真空压力进行130小时以上的一次干燥、6)于60℃以10Pa真空压力进行6小时以上的二次干燥，制造了冷冻干燥物。(比较例10制剂的制造法)称取以式(I)所示的化合物换算为1000mg的I型晶体，加入管形瓶，悬浮于注射用蒸馏水，并利用3N的氢氧化钠调整至pH5.5～6，使其以式(II)所示的钠盐的形式溶解。在该液体中添加蔗糖(和光纯药工业株式会社制)150mg、氯化钠(Merck公司制)60mg，搅拌溶解后，添加注射用蒸馏水，将浓度调整为以式(I)所示的化合物浓度计为17w/w％，进行无菌过滤，得到了制剂液。将该制剂液的一定量分注至管形瓶或安瓿等，进行冷冻干燥而制造。作为冷冻干燥的条件，1)于5℃冷却、2)于-5℃冷却1小时、3)于-40℃冷冻12小时、4)于-10℃冷冻2小时、5)于-40℃冷冻2小时、5)于-5℃、以10Pa真空压力进行50小时以上的一次干燥、6)于60℃、以10Pa真空压力进行3小时以上的二次干燥，制造了冷冻干燥物。(刚刚制备制剂之后的实施例9制剂及比较例10制剂中的式(I)所示的化合物的含量测定方法)(1)试样溶液的制备在刚刚制备制剂之后，向一管形瓶本品中加入试样稀释溶剂约10mL并使其溶解，利用移液管转移至100mL的容量瓶。将该操作重复进行4次，将管形瓶中的内容物以不残留的方式洗入，加入试样稀释溶剂，准确地制得100mL。准确量取该液体2mL，加入试样稀释溶剂，准确地制得20mL。进一步，准确量取该液体2mL，加入试样稀释溶剂，准确地制得20mL，得到了试样溶液。(2)标准溶液的制备精确称量I型晶体约40mg，溶于试样稀释溶剂，准确地制得25mL。准确量取该液体2mL，加入试样稀释溶剂，准确地制得20mL，得到了标准溶液。(3)测定方法在下述的测定条件下，通过液相色谱、并利用自动积分法测定了式(I)的峰面积。(液相色谱的测定条件)检测器：紫外吸收光度计(测定波长:261nm)色谱柱：UnisonUK-C18,3μm,Imtakt柱温：35℃附近的恒定温度流动相：三氟乙酸试剂/乙腈混液(43:7)流量：每分钟1.0mL(式(I)所示的化合物的保持时间约6分钟)注入量：10μL样品冷却器温度：5℃附近的恒定温度自动进样器清洗液：水/乙腈混液(1∶1)(4)计算式MS：式(I)所示的化合物的甲苯磺酸盐、硫酸盐(1.3甲苯磺酸盐/0.4硫酸盐)的标准品的秤取量(mg)1000：每一管形瓶本品的显示量(mg)C：式(I)所示的化合物的甲苯磺酸盐、硫酸盐(1.3甲苯磺酸盐/0.4硫酸盐)的标准品的含量(μg/mg)AS：由标准溶液得到的式(I)所示的化合物的峰面积AT：由试样溶液得到的式(I)所示的化合物的峰面积40：稀释倍率刚刚制备制剂之后的实施例9及比较例10的式(I)所示的化合物的含量如表15所示。其结果，实施例9的制剂中的式(I)所示的化合物的含量基本为100％。另一方面，相比于实施例9，氯化钠、蔗糖的量降低了的比较例9的制剂中的式(I)所示的化合物的含量为约97％，未达到100％。需要说明的是，实施例9中，相对于式(I)所示的化合物，氯化钠为2.8摩尔当量、蔗糖为2.0摩尔当量、对甲苯磺酸钠为1.0摩尔当量、硫酸钠为0.5摩尔当量。[表15]实施例9(n＝30)比较例10(n＝4)式(I)所示的化合物的含量(％)99.2±0.597.0±0.2(实施例9制剂及比较例10制剂中的式(III)所示的化合物及式(IV)所示的化合物的测定方法)(1)试样溶液的制备精确称取本品约40mg，溶于试样稀释溶剂，准确地制得25mL。(2)测定方法在下述的测定条件下，通过液相色谱、并利用自动积分法测定了式(III)所示的化合物及式(IV)所示的化合物的峰面积。(液相色谱的测定条件)检测器：紫外吸收光度计(测定波长：261nm)采样速率：20点/秒色谱柱：CORTECSTMUPLCC18，1.6μm(Waters)柱温：35℃附近的恒定温度流动相A：经过了稀释的三氟乙酸(1→500)/液相色谱用乙腈混液(97∶3)流动相B：液相色谱用乙腈[表16]梯度程序注入后的时间(分钟)流动相A(vol％)流动相B(vol％)0～0.510000.5～4100→890→114～989119～3089→6211→3830～30.0162→10038→030.01～351000流量：每分钟0.3mL样品冷却器温度：5℃附近的恒定温度注入量：2μL面积测定范围：试样注入后约30分钟净化溶剂：水/乙腈混液(9∶1)探针清洗液：水/乙腈混液(9∶1)(3)计算式Ai：除对甲苯磺酸以外的式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物的峰面积AT：除系统峰及对甲苯磺酸以外的峰面积的合计利用上述计算式分别计算出试验开始时、以及于25℃保存制剂2周后的制剂中的式(III)所示的化合物的量(％)、式(IV)所示的化合物的量(％)。从于25℃保存制剂2周后的式(III)或式(IV)所示的化合物的量(％)减去试验开始时的式(III)或式(IV)所示的化合物的量(％)，将该差作为“式(III)所示的化合物的增加量(％)”、“式(IV)所示的化合物的增加量(％)”。将实施例9、比较例10及实施例5制剂于25℃保存14天之后式(III)所示的化合物及式(IV)所示的化合物在制剂中的增加量如表16所示。其结果，实施例9的制剂与减少了氯化钠、蔗糖的量的比较例10的制剂相比，式(III)所示的化合物的增加量、式(IV)所示的化合物的增加量少，与实施例5中的式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物的增加量基本等量，是稳定的。[表17]实施例9比较例10实施例5式(III)所示的化合物的增加量(％)0.020.050.01式(IV)所示的化合物的增加量(％)00.060工业实用性本发明制剂具有广泛的抗菌谱，作为对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌具有高稳定性的抗菌药的注射剂是有用的。当前第1页1 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