本发明涉及以预防和/或治疗例如动脉粥样硬化、高胆固醇血症等血脂异常状态为目的的组合物以及它们的组合使用，所述组合物含有(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸以及统称为维生素PP(ナイアシン)的烟酸(ニコチン酸)和烟酰胺或它们的酯衍生物等。
背景技术：
近年来，由于饮食的欧美化，属于所谓生活习惯病范畴的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇血症等有增加的倾向。同时，最近，患有高胆固醇血症与高甘油三酯血症两者的混合型或复合型血脂异常症正在增加。尤其是混合型血脂异常症患者，LDL胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)升高、HDL胆固醇(HDL-C)降低，此种高TG、低HDL-C的状态也可见于具有代谢症候群或糖尿病的患者。已证明，高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症是冠状动脉疾病(coronary artery disease：CAD)或脑血管障碍等的危险因子，日本动脉硬化学会的《动脉硬化性疾病预防指南2012年版》中，也显示这些血脂异常症的管理的重要性。
由于他汀类的出现，血脂异常症、特别是高胆固醇血症已成为医疗满足度高的疾病领域。但是，从多数大规模临床试验的结果表明，血中LDL胆固醇的进一步降低与冠状动脉疾病的预防密切相关(越低越好)，要求更严格的血脂调控。仅服用他汀类不能达到血中LDL-C目标值的患者也较多，从而也要求多种药剂组合使用(非专利文献1)。
PPAR属于核内受体家族的受体之一。已知该受体存在3个亚型(α、γ、δ)(非专利文献2)。其中，PPARα主要在肝脏中表达，如果PPARα被激活，则抑制载脂蛋白C-III的产生，接着，脂蛋白脂肪酶(LPL)被激活，其结果，脂肪被分解。作为PPARα激动剂，已知有不饱和脂肪酸、非诺贝特(Fenofibrate)、苯扎贝特(Bezafibrate)、吉非罗齐(Gemfibrozil)等贝特类药剂等(非专利文献3)。同时，近年来，报告有比以往的贝特类药剂更强有效且具有选择性的PPARα激活作用的化合物(专利文献1)。
维生素PP是由烟酸和烟酰胺构成的属于复合维生素B的水溶性维生素，也会在人体内生物合成。维生素PP广泛存在于动植物中，通常通过食品来摄取。维生素PP、维生素PP酯衍生物(烟酸戊四醇酯)具有作为能量代谢中的氧化还原酶的辅酶(NAD；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的作用，数十年来，被用于糖质/脂质代谢的疗法(非专利文献4和非专利文献5)。
如此，其中，已进行通过PPARα激动剂与维生素PP组合使用来改善血脂异常症的研究。有报告称，就使用胆固醇饮食负荷或Triton负荷高脂血大鼠的研究中，与间歇性经口给予相比，苯扎贝特和维生素PP的持续性十二指肠内给药造成血中总胆固醇、甘油三酯的降低和HDL胆固醇的升高(非专利文献6)。有报告称，就使用正血脂大鼠(正脂血ラット)或果糖负荷高脂血症大鼠的研究中，相比单独给药而言，氯贝特(clofibrate)与烟酸的组合使用，确认到血中甘油三酯的协同性降低(非专利文献7)。但是，这2个报告中，前者是药物缓释化对药效提升起了作用的报告，后者是通过组合使用所致的药代动力学的变化为主的报告。同时，两篇文献皆未记载LDL胆固醇的降低作用。另一方面，有报告称，对于罹患心肌梗塞者，与仅有减少血浆脂质的规定食的组相比，氯贝特与烟酸的组合使用降低血中总胆固醇和甘油三酯，显著减少缺血性心脏疾病所致的死亡(非专利文献8)。然而，没有与贝特或烟酸单独使用的效果的比较，并且未确认LDL胆固醇的降低作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2005/023777号小册子
非专利文献
非专利文献1：日薬理誌，129,267-270(2007)
非专利文献2：J.Lipid Research,37,907-925(1996)
非专利文献3：Trends in Endocrinology and Metabolism,15(7),324-330(2004)
非专利文献4：British Journal of Pharmacology,153,S68-S75(2008)
非专利文献5：Metabolism,46(4),355-358(1997)
非专利文献6：J Pharm Sci,89(8),1046-53(2000)
非专利文献7：Biochemical Pharmacology,28,1163-1167(1979)
非专利文献8：Atherosclerosis,37,129-138(1980)
技术实现要素：
发明要解决的技术问题
本发明的课题是提供用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症等血脂异常症状态的组合医药组合物和药剂的组合使用。
解决技术问题的技术手段
本发明人鉴于该情况而深入研究的结果发现，通过作为选择性PPARα激活作用剂被报告的(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸(专利文献1的实施例85。以下，简称化合物A)与维生素PP组合使用，发挥强有效的血中LDL胆固醇降低作用的事实，完成本发明。
即，本发明提供血脂异常症的预防和/或治疗用医药组合物，其中，所述医药组合物含有：
a)(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸或其盐、或它们的溶剂合物；以及
b)维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物。
更详细而言，提供高LDL胆固醇血症的预防和/或治疗用医药组合物，其中，所述医药组合物含有：
a)(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸或其盐、或它们的溶剂合物；以及
b)维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物。
如果更详细地进行说明，本发明如下。
(1)血脂异常症的预防和/或治疗用医药组合物，其中，所述医药组合物含有：
(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)或其盐、或它们的溶剂合物；以及
维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物。
(2)如前述(1)所记载的医药组合物，其中，血脂异常症是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(3)如前述(1)或(2)所记载的医药组合物，其中，化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物的质量比为1:1至1:10000。
(4)如前述(1)至(3)中任一项所记载的医药组合物，其中，维生素PP为烟酸。
(5)如前述(1)至(3)中任一项所记载的医药组合物，其中，维生素PP为烟酰胺。
(6)用于降低LDL胆固醇(LDL-C)的医药组合物，其中，所述医药组合物含有：
化合物A或其盐、或它们的溶剂合物；以及
维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物。
(7)如前述(6)所记载的医药组合物，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(8)如前述(6)或(7)所记载的医药组合物，其中，维生素PP为烟酸。
(9)如前述(6)或(7)中任一项所记载的医药组合物，其中，维生素PP为烟酰胺。
(10)如前述(6)至(9)中任一项所记载的医药组合物，其中，化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物的质量比为1:1至1:10000。
(11)用于降低LDL胆固醇(LDL-C)的医药，其中，所述医药由下述医药组合物组合使用而形成：
含有化合物A或其盐、或它们的溶剂合物以及制药上可接受的载体的医药组合物；以及
含有维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物以及制药上可接受的载体的医药组合物。
(12)如前述(11)所记载的医药，其中，维生素PP为烟酸。
(13)如前述(11)所记载的医药，其中，维生素PP为烟酰胺。
(14)如前述(11)至(13)中任一项所记载的医药，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(15)如前述(11)至(14)中任一项所记载的医药，其中，化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物的质量比为1:1至1:10000。
(16)预防和/或治疗患者的血脂异常症的方法，其中，所述方法包括：对血脂异常症的患者或有可能成为血脂异常症的患者给予有效量的医药组合物，该医药组合物含有：
化合物A或其盐、或它们的溶剂合物；以及
维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物。
(17)如前述(16)所记载的方法，其中，血脂异常症是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(18)如前述(16)或(17)所记载的方法，其中，医药组合物中的化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物的质量比为1:1至1:10000。
(19)如前述(16)至(18)中任一项所记载的方法，其中，维生素PP为烟酸。
(20)降低患者的LDL胆固醇(LDL-C)的方法，其中，所述方法包括：对需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的患者给予有效量的医药组合物，该医药组合物含有：
化合物A或其盐、或它们的溶剂合物；以及
维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物。
(21)如前述(20)所记载的方法，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(22)如前述(20)或(21)所记载的方法，其中，维生素PP为烟酸。
(23)用于预防和/或治疗血脂异常症的医药组合物，其中，所述医药组合物以用于与维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物组合使用的化合物A或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
(24)如前述(23)所记载的医药组合物，其中，血脂异常症是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(25)如前述(23)或(24)所记载的医药组合物，其中，化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物的质量比为1:1至1:10000。
(26)如前述(23)至(25)中任一项所记载的医药组合物，其中，维生素PP为烟酸。
(27)用于降低LDL胆固醇(LDL-C)的医药组合物，其中，所述医药组合物以用于与维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物组合使用的化合物A或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
(28)如前述(27)所记载的医药组合物，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(29)如前述(27)或(28)所记载的医药组合物，其中，维生素PP为烟酸。
(30)化合物A或其盐、或它们的溶剂合物的用途，其中，所述用途是用于与维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物进行组合以制造用于预防和/或治疗血脂异常症的医药组合物。
(31)如前述(30)所记载的用途，其中，血脂异常症是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(32)如前述(30)或(31)所记载的用途，其中，化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物的质量比为1:1至1:10000。
(33)如前述(30)至(32)中任一项所记载的用途，其中，维生素PP为烟酸。
(34)化合物A或其盐、或它们的溶剂合物的用途，其中，所述用途是用于与维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物进行组合以制造用于降低LDL胆固醇(LDL-C)的医药组合物。
(35)如前述(34)所记载的用途，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(36)如前述(34)或(35)所记载的用途，其中，维生素PP为烟酸。
(37)用于预防和/或治疗血脂异常症的医药组合物，其中，所述医药组合物含有用于与化合物A或其盐、或它们的溶剂合物以及制药上可接受的载体的医药组合物进行组合而使用的维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
(38)如前述(37)所记载的医药组合物，其中，血脂异常症是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(39)如前述(37)或(38)所记载的医药组合物，其中，维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物与化合物A或其盐、或它们的溶剂合物的质量比为1:1至10000:1。
(40)如前述(37)至(39)中任一项所记载的医药组合物，其中，维生素PP为烟酸。
(41)用于降低LDL胆固醇(LDL-C)的医药组合物，其中，所述医药组合物含有用于与化合物A或其盐、或它们的溶剂合物以及制药上可接受的载体的医药组合物进行组合而使用的维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
(42)如前述(41)所记载的医药组合物，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(43)如前述(41)或(42)所记载的医药组合物，其中，维生素PP为烟酸。
(44)维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物的用途，其中，所述用途是用于与化合物A或其盐、或它们的溶剂合物进行组合以制造用于预防和/或治疗血脂异常症的医药组合物。
(45)如前述(44)所记载的用途，其中，血脂异常症是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(46)如前述(44)或(45)所记载的用途，其中，维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物与化合物A或其盐、或它们的溶剂合物的质量比为1:1至10000:1。
(47)如前述(44)至(46)中任一项所记载的用途，其中，维生素PP为烟酸。
(48)维生素PP或其酯衍生物、或它们的盐、或它们的溶剂合物的用途，其中，所述用途是用于与化合物A或其盐、或它们的溶剂合物进行组合以制造用于降低LDL胆固醇(LDL-C)的医药组合物。
(49)如前述(48)所记载的用途，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病是高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
发明效果
本发明的药剂和医药组合物具有优异的降低血中LDL胆固醇的作用，对血脂异常症、尤其高LDL-C血症的预防和/或治疗是有用的。
附图说明
图1表示单独的化合物A(0.1mg/kg)、单独的烟酸(100mg/kg)、化合物A(0.1mg/kg)与烟酸(100mg/kg)组合使用时的血浆中LDL-C的图。
具体实施方式
本发明所使用的化合物A例如可依据WO2005/023777号小册子等所记载的方法进行制造。同时，也可按照文献中所记载的方法进行制造。
将化合物A以化学结构式记载如下。
[化1]
同时，就本发明而言，也可使用化合物A的盐或溶剂合物。盐和溶剂合物可以通过常规方法进行制造。
作为化合物A的盐，只要是药学上可接受的，没有特别限制，可以列举，例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土族金属盐；铵盐、三烷基胺盐等有机碱盐；盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐；乙酸盐等有机酸盐等。
作为化合物A或其盐的溶剂合物，可以列举：水合物、醇合物(例如：乙醇合物)等。
维生素PP也被称为吡啶-3-甲酸(烟酸)、吡啶-3-甲酰胺(烟酰胺)、维生素B3的化合物。就本发明中的维生素PP而言，可以列举：烟酸与烟酰胺。同时，就维生素PP的酯衍生物而言，可以列举烟酸戊四醇酯，它们的化合物也包含在本发明的概念中。
将烟酸、烟酰胺、烟酸戊四醇酯以化学结构式记载如下。
[化2]
作为维生素PP、维生素PP的酯衍生物的盐，只要是药学上可接受的，没有特别限制，可以列举，例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土族金属盐；铵盐、三烷基胺盐等有机碱盐；盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐；乙酸盐等有机酸盐等。
作为化合物A或其盐的溶剂合物，可以列举：水合物、醇合物(例如：乙醇合物)等。
如后述的实施例所示，通过将化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与统称为维生素PP的烟酸和烟酰胺、或其酯衍生物、或其盐组合使用，在使用SD大鼠的评估体系中，特别显示强有效的LDL-C降低作用。因此，本发明的药剂对于高胆固醇血症、高LDL-C血症等血脂异常症的预防和/或治疗是有用的。
在使用本说明书时，血脂异常症是指：血液中的总甘油三酯(TG)量、总胆固醇(TC)量、VLDL胆固醇(VLDL-C)量、LDL胆固醇(LDL-C)量或HDL胆固醇(HDL-C)量的任一种或它们的2种以上超出正常值的范围的情形。作为本发明中的血脂异常症，可以列举以LDL胆固醇(LDL-C)量超出正常值的范围的情形作为优选对象。同时，本发明中的需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病是指血液中的LDL-C量比正常值升高的情形。
本发明的医药组合物可单独或使用药学上可接受的载体作成锭剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、乳剂、软膏剂、注射剂、栓剂等剂型。这些制剂可以通过公知的方法制造。例如，在作为经口给药用制剂时，可使用将黄蓍胶、阿拉伯胶、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄榄油、大豆油、PEG400等溶解剂；淀粉、甘露糖醇、乳糖等赋形剂；甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等粘合剂；结晶纤维素、羧甲基纤维素钙等崩解剂；滑石、硬脂酸镁等润滑剂；轻质无水硅酸等流动性改进剂等适当组合成配方而进行制造。
本发明的医药组合物的使用形态可将下述a)和b)组合而使用：a)化合物A或其盐、或它们的溶剂合物；以及b)统称为维生素PP的烟酸和烟酰胺、或其酯衍生物、或它们的盐或它们的溶剂合物，除了药剂各自的作用以外，使用两种药剂给予的协同性的血中HDL-C升高作用，可作为例如可以得到高胆固醇血症、高LDL-C血症等血脂异常症的预防和/或治疗效果等实施方式而使用，然而，不限于这些使用实施方式。化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与统称为维生素PP的烟酸和烟酰胺、或其酯衍生物、或它们的盐或它们的溶剂合物可同时给予，也可设置间隔而分别给予。
可将化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与统称为维生素PP的烟酸和烟酰胺、或其酯衍生物、或它们的盐或它们的溶剂合物进行单一制剂化而使用，或者也可将两种药剂分别制剂化并作为套装使用。即，本发明的医药组合物可以是含有选自化合物A或其盐、或它们的溶剂合物的至少1种作为有效成分的药剂与统称为维生素PP的烟酸和烟酰胺、或其酯衍生物、或它们的盐或它们的溶剂合物的至少1种的药剂进行组合而成的套装。
在本发明中，将上述两种药剂作成单一制剂给予时，化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与统称为维生素PP的烟酸和烟酰胺、或其酯衍生物、或它们的盐或它们的溶剂合物的配比可在各自有效成分的有效给予量范围内适当选择，一般而言，作为烟酸，按照质量比，优选1:1至1:10000的范围，较优选1:5至1:4000的范围，同时，特别优选1:10至1:2000的范围。
在将化合物A或其盐、或它们的溶剂合物与统称为维生素PP的烟酸和烟酰胺、或其酯衍生物、或它们的盐或它们的溶剂合物分别制剂化时，上述两种药剂的剂型可相同也可不同。同时，各成分的给予次数也可不同。
本发明的化合物A或其盐、或它们的溶剂合物通过经口给予或非经口给予进行给药。本发明的医药的给药量因患者的体重、年龄、性别、症状等而异，一般在成人的情况下，作为化合物A，给药量为每日0.001至100mg，优选为0.01至10mg，特别优选将0.1至0.4mg，分成1至3次给药。另外，对于烟酸或它们的溶剂合物，作为烟酸，给药量为0.01至800mg，优选为0.1至400mg，特别优选为1至100mg，分成每日1至3次给药。
实施例
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1针对大鼠LDL-C的化合物A与维生素PP的组合使用效果
1.方法
将雄性大鼠(6周龄，Jcl:SD，日本クレア(株))供实验使用。在饱食下从颈静脉采血，依据血浆中TG、TC和体重分为4组(N＝8)。从次日起，1天1次持续1周经口给予：溶剂(0.5％甲基纤维素水溶液：MC)、单独的化合物A、单独的烟酸、化合物A与烟酸的组合使用。在药物最终给予4小时后，在异氟烷麻醉下采血，根据Usui等人的方法(Usui S等人，Clin Chem.46,63-72,2000.)使用高效液相色谱法测定血浆中的LDL-C。
2.组的构成
第1组：对照
第2组：化合物A 0.1mg/kg
第3组：烟酸 100mg/kg
第4组：化合物A 0.1mg/kg和烟酸100mg/kg
3.统计分析和数据处理方法
结果以平均值±标准偏差表示。通过Dunnett多重比较检验进行对照组与药物给予组的比较，显著性水平小于5％，判定为有显著性差异。
4.结果
将测定LDL-C的结果在图1表示。对于LDL-C，化合物A和烟酸在单剂时未显示明显的作用，然而，通过组合使用，显示26％的降低作用。不仅与对照组相比，而且与单剂给药组相比，组合使用组都显示有显著的降低作用(Tukey检验)，从而表明，通过两种化合物的给予，对于LDL-C显示特异性且强有效的血脂降低作用。
上述结果显示，关于化合物A和烟酸，即使是在单剂时未确认到药物治疗所致的作用的用量，通过组合而发挥效力。即显示，通过作为本发明的药剂和医药组合物的化合物A与烟酸的组合，发挥更强有效的血脂异常改善作用。
工业实用性
本发明的药剂和医药组合物具有优异的血中LDL-C降低作用，在血脂异常症中、特别对高LDL胆固醇血症的预防和/或治疗是有用的，因而具有工业实用性。