病态行为症状改善剂的制作方法

本发明涉及一种病态行为症状改善剂。
背景技术：
：一般而言，已知在罹患感染症或炎症时会诱发食欲降低、体重减少、疲劳感、抑郁、情绪低落等生理及精神上的变化，这些症状被称为病态行为(sicknessbehavior)(非专利文献1和2)。病态行为的原因尚未被完全阐明，其治疗方法也未确立。作为针对病态行为的治疗剂，报告了作为非类固醇性抗炎症剂的扎托布洛芬(zaltoprofen)有效(专利文献1)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2001-233771号公报非专利文献非专利文献1：safampract2003；45(9):15-18非专利文献2：phytomedicine14(2007)；svi27-31技术实现要素：然而，通过给予扎托布洛芬，虽然体重减少、进食量减少及血清中的alt上升得到抑制，但作为病态行为的较重症状的疲劳感、行动力降低、抑郁症状等症状并未得到改善，对于改善患者的qol而言并不充分。另外，在应用帕罗西汀等抗抑郁药的情况下，除了强力的中枢作用以外，还担忧肝损伤等较强副作用，扎托布洛芬虽然副作用较小，但也显示出肝功能损伤等的可能性。因此，本发明的课题在于提供一种安全且能够改善行动力降低或抑郁症状等的新的病态行为症状改善剂。因此，本发明人首先对于动物模型，为了开发不产生明确的肝脏损伤的模型而进行研究，结果使用ddy系雄性小鼠而非balb/c小鼠，并给予一定量的伴刀豆球蛋白a，从而成功地制作出不显示明确的肝脏损伤而抑郁样的自主运动量减少的模型。使用该模型进行努力研究，结果发现肝脏水解物会改善作为病态行为症状之一的抑郁样的自主运动量减少，且会改善作为多巴胺生物合成的限速酶的脑内酪胺酸水解酶活性的降低。基于该知识见解，发现了肝脏水解物作为病态行为症状改善剂、行动力降低的改善剂及脑内酪氨酸羟化酶活化剂有用，从而完成了本发明。即，本发明提供以下的[1]～[12]。[1]一种病态行为症状改善剂，其以肝脏水解物作为有效成分。[2]一种选自抑郁、情绪低落、精神疲劳及行动力下降中的症状的改善剂，其以肝脏水解物作为有效成分。[3]一种脑内酪氨酸羟化酶活化剂，其以肝脏水解物作为有效成分。[4]一种肝脏水解物的用途，其用于制造病态行为症状改善剂。[5]一种肝脏水解物的用途，其用于制造选自抑郁、情绪低落、精神疲劳及行动力下降中的症状的改善剂。[6]一种肝脏水解物的用途，其用于制造脑内酪氨酸羟化酶活化剂。[7]一种肝脏水解物，其用于改善病态行为症状。[8]一种肝脏水解物，其用于改善选自抑郁、情绪低落、精神疲劳及行动力下降中的症状。[9]一种肝脏水解物，其用于活化脑内酪氨酸羟化酶。[10]一种病态行为症状的改善方法，其特征在于，给予有效量的肝脏水解物。[11]一种选自抑郁、情绪低落、精神疲劳及行动力下降中的症状的改善方法，其特征在于，给予有效量的肝脏水解物。[12]一种脑内酪氨酸羟化酶的活化方法，其特征在于，给予有效量的肝脏水解物。根据本发明，能够改善作为病态行为的代表性症状的抑郁样行动力降低、因精神疲劳引起的行动力降低等行动力降低症状。认为该症状改善效果是通过利用脑内酪氨酸羟化酶活化所产生的改善多巴胺的生成降低的作用而产生的。进而，该酪氨酸羟化酶活化作用由于恢复至正常范围，所以也不会过度活化。附图说明图1是表示本发明模型动物的ast及alt水平的变化的图。图2是表示肝脏水解物(lh)针对因给予cona所致的自主运动量降低的效果的图。图3是表示肝脏水解物(lh)针对因给予cona所致的脑内酪氨酸羟化酶(th)活性降低的效果的图。具体实施方式本发明的病态行为症状改善剂的有效成分为肝脏水解物。肝脏水解物也称为肝脏加水分解物、肝脏萃取物、肝脏分解萃取物、肝水解物，其是利用消化酶等将肝脏水解而获得的，用作肝功能的改善药。关于作为原料的肝脏，可使用牛、猪、鲣鱼、鲸鱼等的新鲜肝脏。所获得的水解物优选加以浓缩而使用。优选可列举作为上述医药品规定的肝脏水解物。肝脏水解物中，以低分子肽作为主成分，包含各种氨基酸、核苷酸、维生素、矿物质等。更详细而言，优选包含氨基酸19～78质量％、肽及蛋白质17～73质量％、糖类1.8～11质量％、脂质0.005～0.04质量％、核酸0.7～2.5质量％、无机物1.6～5.4质量％、维生素0.03～0.2质量％、谷胱甘肽0.8质量％以下。另外，更优选包含氨基酸23～65质量％、肽及蛋白质20～61质量％、糖类2.2～8.6质量％、脂质0.006～0.035质量％、核酸0.9～2.1质量％、无机物1.9～4.5质量％、维生素0.04～0.15质量％、谷胱甘肽0.7质量％以下，进一步优选包含氨基酸29～52质量％、肽及蛋白质25～49质量％、糖类2.8～6.9质量％、脂质0.008～0.03质量％、核酸1.1～1.7质量％、无机物2.4～3.6质量％、维生素0.05～0.12质量％、谷胱甘肽0.6质量％以下。在这些成分中，作为氨基酸组成，优选为ala17～68mg/g、arg0.6～4.4mg/g、asp9～48mg/g、胱氨酸5mg/g以下、glu18～63mg/g、gly10～39mg/g、his3～17mg/g、ile14～56mg/g、leu26～98mg/g、lys15～65mg/g、met0.3～20mg/g、phe13～46mg/g、pro10～48mg/g、ser12～49mg/g、thr12～45mg/g、trp3～13mg/g、tyr1.6～41mg/g、val18～71mg/g。另外，更优选为ala21～57mg/g、arg0.8～3.6mg/g、asp11～40mg/g、胱氨酸4mg/g以下、glu22～53mg/g、gly13～32mg/g、his4～14mg/g、ile17～47mg/g、leu32～82mg/g、lys18～54mg/g、met0.4～17mg/g、phe15～38mg/g、pro12～40mg/g、ser15～41mg/g、thr14～38mg/g、trp3.8～11mg/g、tyr1.9～34mg/g、val21～59mg/g，进一步优选为ala26～45mg/g、arg1～2.9mg/g、asp14～32mg/g、胱氨酸3mg/g以下、glu27～42mg/g、gly16～26mg/g、his5～11mg/g、ile21～40mg/g、leu40～66mg/g、lys22～43mg/g、met0.5～14mg/g、phe19～31mg/g、pro15～32mg/g、ser18～33mg/g、thr18～30mg/g、trp4.8～8.4mg/g、tyr2.4～27mg/g、val27～48mg/g。已知肝脏水解物具有肝功能的改善效果，但针对不显示肝脏损伤的模型的作用、即针对病态行为的作用或针对行动力降低的作用完全未知。如下述实施例所示，肝脏水解物在不显示肝脏损伤的病态行为模型动物中具有活化脑的纹状体的酪氨酸羟化酶(th)的作用，且显著改善抑郁样的自主运动量减少。因此，肝脏水解物作为病态行为症状改善剂、选自抑郁、情绪低落、精神疲劳及行动力降低中的症状的改善剂、脑内酪氨酸羟化酶活化剂有用。此处，酪氨酸羟化酶由于为多巴胺生成的限速酶，所以认为上述抑郁样的自主运动量减少的改善效果是因促进脑纹状体内的多巴胺生成而带来的。因此，肝脏水解物对于抑郁、情绪低落、精神疲劳、行动力降低等病态行为的症状有效。此处，所谓精神疲劳是指因压力等社会因素引起的疲劳，不同于肉体上的疲劳。应予说明，由于实施例中所使用的病态行为模型为不产生肝脏损伤的模型，所以肝脏水解物在此种模型中具有改善病态行为症状的效果是出乎预料的。本发明的病态行为症状改善剂等可通过经口给予、经皮给予、经肠给予、经静脉给予等来给药，更优选经口给予。作为经口给予用的制剂，可列举液剂、片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂等，优选液剂、片剂，更优选液剂。为了制成这些经口给予制剂，可使用乳糖、甘露醇、玉米淀粉、结晶纤维素等赋形剂，纤维素衍生物、阿拉伯胶、明胶等粘合剂，羧甲基纤维素钙等崩解剂，滑石粉、硬脂酸镁等润滑剂，非离子表面活性剂等溶解辅剂，矫味剂、甜味剂、稳定化剂、ph调节剂、水、乙醇、丙二醇、甘油等。另外，也可使用羟基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物等被覆剂。另外，在本发明的病态行为症状改善剂等中，也可配合其它有效成分。作为其它有效成分，可列举维生素b1类：硫胺、硝酸硫胺、盐酸硫胺、呋喃硫胺、双苯酰硫胺、苯磷硫胺、二硫化硫胺、乙氧羰硫胺、二硫化丙基硫胺及它们的衍生物；维生素b2类：核黄素及衍生物以及它们的盐；维生素b3类：烟碱酸(niacin)、烟酸(nicotinicacid)、烟酰胺及衍生物以及它们的盐；维生素b5类：泛醇、泛酸及衍生物以及它们的盐；维生素b6类：吡哆醇及衍生物以及它们的盐；维生素b12类：氰钴胺及衍生物以及它们的盐；其它维生素类：维生素a、维生素c、维生素e、维生素k、维生素p；二氯乙酸二异丙胺、牛磺酸、软骨素硫酸、蜂王浆、咖啡因、姜黄、水飞蓟、蒲公英、西洋蒲公英、牛蒡、大蒜、菊花、西洋锯叶草、栀子、芝麻、田七人参、芦笋、洋葱、菊苣、药用鼠尾草、朝鲜蓟(artichoke)、枸杞、豆科-鸢尾科的植物、斑叶兰、ervadepassarinho、香膏萼距花(セテサングリア)、野梧桐、红茶、白藜芦醇、儿茶素类、小蘗碱、迷迭香、豆萃取物、二甲双胍等。另外，本发明的病态行为症状改善剂等除了可用作医药品以外，也可用作准药品、特定保健用食品、功能性食品、运动饮料、康复用饮料、宠物食品等。本发明的病态行为症状改善剂等中的肝脏水解物的含量根据给予方式而异，通常以干燥重量计优选为0.001～10质量％，更优选为0.001～5质量％。另外，本发明的病态行为症状改善剂等中的肝脏水解物的1日给予量以干燥重量计优选为100mg～12000mg，更优选为180mg～6000mg，进一步优选为400～3600mg。另外，肝脏水解物优选为2天以上连续给予。实施例其次，列举实施例详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限定。(1)方法在实验中，使用体重28～32g的ddy系雄性小鼠。自主运动量是使用supermex装置tm(室町机械株式会社制造)进行评价。免疫组织化学染色是利用可使用经荧光色素标记的抗体对小鼠的纹状体内的酪氨酸羟化酶(th)水平同时进行定量及分布测定的mapanalyzertm(大和科学株式会社制造)而进行分析(n＝4～6)。关于给予方法，首先经口给予水或肝脏水解物，30分钟后静脉内给予生理食盐液或伴刀豆球蛋白a(cona)，禁食禁饮24小时。1.5小时后经口给予水或肝脏水解物，60分钟后测定自主运动量(n＝4～6)。(2)结果将本动物模型的ast、alt水平示于图1。根据图1，动物模型未显示肝脏损伤。自主运动量因给予cona(12.5mg/kg，静脉注射)而显著减少，因给予肝脏水解物(30、100mg/kg，经口给予)而改善至对照的生理食盐液给予组的水平(图2)。关于纹状体内的th水平，与生理食盐液给予组相比，在cona给予组中显著减少，因给予肝脏水解物(100mg/kg，经口给予)而改善了因给予cona所致的th水平的降低(图3)。根据以上结果可知，肝脏水解物通过保护脑内的伏核(nucleusaccumbens)及尾状核(caudatenucleus)内的th表达量而改善病态行为。将所使用的肝脏水解物所含的成分及氨基酸组成示于表1。[表1](％)氨基酸、肽及蛋白质的总量75氨基酸34.89肽及蛋白质40.11糖类总量5.7脂质0.02核酸碱基总量1.35无机化合物2.89水分2.08维生素0.1谷胱甘肽0.42氨基酸(mg/g)ala31.8arg1.2asp17.6胱氨酸2.5glu35gly19.7his9ile26leu48.3lys27.3met0.6phe23.7pro18.8ser22.5thr22.4trp7tyr2.9val32.6当前第1页12