含有紫杉烷的用于口服给药的药物组合物的制作方法

本发明涉及作为抗癌剂的含有紫杉烷的用于口服给药的药物组合物，更详细地，涉及含有油酰甘油复合物和选择性地含有聚氧甘油脂肪酸酯的含紫杉烷的用于口服给药的药物组合物。
背景技术：
：紫杉烷(taxanes)是在细胞性细胞骨架系统中作用于微管的组织化而显示出防止增殖效果的抗癌剂(huizingm.t.etal.，cancerinv.，1995，13：381-404)，已知其对于卵巢癌、乳腺癌、食管癌、黑素瘤、白血病等各种癌症显示出显著的细胞毒性。紫杉醇和多烯紫杉醇的非口服给药形态分别以商标名称泰素tm(taxoltm)及泰素帝tm(taxoteretm)在市场上销售。已知紫杉烷对于水的溶解度非常低，例如，含紫杉醇的制剂泰素tm目前已制剂化成乳液预浓缩液(emulsionpreconcentrate)形态，在注射之前进行稀释来使用。但是，为了克服因使用注射剂形态而引起的患者的依从性(patientcompliance)、制剂的稳定性及对人体的安全性等问题，正在对用于口服给药的制剂进行研究。另外，在口服给药紫杉醇等紫杉烷的情况下，有报道称，因向外部的流出泵的作用，显示出低的口服活体利用率(walle等，drugmetabo.disp.26(4)：343-346(1998))，此外，还有报道称，在口服给药时，紫杉醇的吸收非常不完全(1％以下)(eiseman等，secondnciworkshopontaxolandtaxus(sept.1992)，suffness(ed.)等，taxoltmscienceandapplications，crcpress(1995))。为了改善这种低口服活体利用率而进行的尝试有，韩国公开专利第10-2004-0009015号中公开了使用三乙酸甘油酯等中链甘油三酯、单油酸甘油酯(monoolein)等单甘油酯类化合物、吐温等表面活性剂来制剂化的口服用含紫杉烷的可溶化组合物。所述组合物是通过单油酸甘油酯等单甘油酯类化合物来获得高的肠内黏膜吸附性而增加活体利用率的口服用含紫杉烷可溶化组合物。此外，韩国公开专利第10-2007-0058776号中公开了所述口服用含紫杉烷可溶化组合物的得到改善的制备方法，即，包括利用有机溶剂同时溶解紫杉醇与中链甘油三酯、单甘油酯类化合物及表面活性剂的制备方法。软质胶囊剂等固体制剂与脂质溶液形态相比，具有使用简便等优点。在考虑到患者的服药依从性的情况下，需要将软质胶囊剂的大小调节为适当的大小。因此，为了制备出含有治疗学上有效量的紫杉烷的软质胶囊剂，需要制备含有高浓度紫杉烷的脂质溶液。但是，根据现有的制剂化方法(例如，韩国公开专利第10-2004-0009015号及第10-2007-0058776号)来含有高浓度(例如，4重量％以上)的紫杉烷时，从脂质溶液中析出紫杉烷，从而无法获得完全可溶化的脂质溶液，由此存在活体利用率降低的问题。技术实现要素：要解决的技术问题现有的紫杉醇的口服用可溶化组合物(例如，根据韩国公开专利第10-2004-0009015号及10-2007-0058776号制备的组合物)是以半固体(semi-solidform)形态冷藏保存，在使用时转换为溶液形态对患者口服给药。但是，以半固体(semi-solidform)形态冷藏保存的所述组合物在室温下是不会转换成溶液，此外，即使长时间放置也依然是以半固体形态存在。因此，为了将其转换成能够对患者给药的溶液形态，存在需要通过加温来进行进一步处理的问题。本发明人为了解决这一问题，进行了多种研究后，惊人地发现在使用特定的油酰甘油复合物来代替单甘油酯类化合物来进行制剂化时，所获得的制剂在室温下是以溶液状态存在，从而不用进行加温等进一步的处理也能够以溶液形态对患者给药。此外，本发明人还发现，使用所述油酰甘油复合物进行制剂化的组合物与现有的使用单油酸甘油酯等单甘油酯类化合物来获得的组合物相比，能够有效增加活体吸收率。此外，本发明人还发现，在进一步添加聚氧甘油脂肪酸酯进行制剂化时，能够制备出含有高浓度的紫杉烷的清澈溶液，并且可以制剂化成软质胶囊形态，而不会形成沉淀物。此外，还发现了所获得的软质胶囊剂从初期就会迅速被吸收，并显示出显著增加的活体吸收率。因此，本发明的目的在于，提供使用所述油酰甘油复合物及选择性地使用聚氧甘油脂肪酸酯来制剂化的含紫杉烷的用于口服给药的药物组合物。此外，本发明的目的在于，提供所述用于口服给药的药物组合物的制备方法。技术方案根据本发明的一个实施方式，提供用于口服给药的药物组合物，所述药物组合物含有(a)紫杉烷，(b)中链甘油三酯，(c)具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物，以及(d)表面活性剂。在一个具体实施方式中，所述油酰甘油复合物具有32～52重量％的单油酰甘油含量、30～50重量％的二油酰甘油含量及5～20重量％的三油酰甘油含量。在另一具体实施方式中，所述油酰甘油复合物具有55～65重量％的单油酰甘油含量、15～35重量％的二油酰甘油含量及2～10重量％的三油酰甘油含量。在又一具体实施方式中，用于口服给药的药物组合物中与高浓度的紫杉烷一起，进一步含有聚氧甘油脂肪酸酯。根据本发明的另一实施方式，提供用于口服给药的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(i)使紫杉烷和中链甘油三酯溶解于有机溶剂中；以及(ii)从步骤(i)中获得的溶液中去除有机溶剂，然后混合具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物和表面活性剂。根据本发明的又一实施方式，提供用于口服给药的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(i')使紫杉烷、中链甘油三酯、具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物，以及表面活性剂溶解于有机溶剂中；以及(ii')从步骤(i')中获得的溶液中去除有机溶剂。根据本发明的又一实施方式，提供用于口服给药的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(i″)使紫杉烷和聚氧甘油脂肪酸酯溶解于有机溶剂中；(ii″)从步骤(i″)中获得的溶液中去除有机溶剂，然后混合中链甘油三酯、具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物和表面活性剂，从而形成溶液；以及(iii″)选择性地将步骤(ii″)中获得的溶液填充到软质胶囊中。根据本发明的又一实施方式，提供用于口服给药的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(i″')使紫杉烷、中链甘油三酯、具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物、表面活性剂及聚氧甘油脂肪酸酯溶解于有机溶剂中；(ii″')从步骤(i″')中获得的溶液中去除有机溶剂；以及(iii″')选择性地将步骤(ii″')中获得的溶液填充到软质胶囊中。发明的效果本发明公开了根据脂质的种类及/或特性，含紫杉烷的口服用可溶化组合物的形态及/或性状会有很大的变化。尤其，本发明公开了使用特定的油酰甘油复合物进行制剂化时，所获得的制剂在室温下是以溶液状态存在，因此不用进行加温等进一步的处理也能够直接对患者给药。此外，本发明公开了使用所述油酰甘油复合物制剂化的组合物与现有的使用单油酸甘油酯等单甘油酯类化合物所获得的组合物相比，能够有效增加活体吸收率。此外，本发明公开了进一步添加聚氧甘油脂肪酸酯进行制剂化时，可以制备出含有紫杉烷的清澈溶液，可以制剂化为软质胶囊形态，而不会形成沉淀物。尤其，本发明公开了所获得的软质胶囊剂从初期开始就会迅速被吸收，并显示出显著增加的活体吸收率。因此，本发明的用于口服给药的药物组合物能够解决服用时需要进行进一步的溶化过程的现有制剂中存在的问题，并能够有效提高紫杉烷的活体吸收率。附图说明图1示出了将实施例1、实施例2及比较例1中制备的紫杉醇的用于口服给药的药物组合物在4℃下保存8小时后，于25℃下放置72小时后获得的制剂的性状。图2示出了将实施例1、实施例2及比较例1中制备的紫杉醇的用于口服给药的药物组合物在4℃下保存8小时后，于50℃下使制剂完全溶解后在15℃下放置1小时后获得的制剂的性状。图3示出了实施例27及比较例2中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液的性状。a：实施例27中制备的含多烯紫杉醇油性溶液，b：比较例2中制备的含多烯紫杉醇油性溶液。图4示出了实施例48及比较例3中制备的含紫杉醇的油性溶液的性状。a：实施例48中制备的含紫杉醇油性溶液，b：比较例3中制备的含紫杉醇油性溶液。优选实施方式本发明提供用于口服给药的药物组合物，含有(a)紫杉烷，(b)中链甘油三酯，(c)具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物，以及(d)表面活性剂。本发明公开了根据脂质的种类及/或特性，含紫杉烷的口服用可溶化组合物的形态及/或性状会有很大的变化。尤其，本发明公开了使用特定的油酰甘油复合物进行制剂化时，所获得的制剂在室温下是以溶液状态存在，因此不用进行加温等进一步的处理也能够直接对患者给药。此外，本发明公开了使用所述油酰甘油复合物制剂化的组合物与现有的使用单油酸甘油酯等单甘油酯类化合物所获得的组合物相比，能够有效增加活体吸收率。所述“油酰甘油复合物(oleoylglycerolcomplex)”是指通过主要含有油酸(oleicacid)的三聚甘油的植物油的部分甘油解(partialglycerolysis)来获得的复合物，或者是通过甘油和油酸的酯化来获得的复合物。根据部分甘油解及/或酯化，单油酰甘油、二油酰甘油及三油酰甘油的含量会有所差异。本发明中使用以特定的含量比含有它们的油酰甘油复合物，即，使用具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物。在一个具体实施方式中，所述油酰甘油复合物具有32～52重量％的单油酰甘油含量、30～50重量％的二油酰甘油含量及5～20重量％的三油酰甘油含量。在另一具体实施方式中，所述油酰甘油复合物具有55～65重量％的单油酰甘油含量、15～35重量％的二油酰甘油含量及2～10重量％的三油酰甘油含量。此外，可以使用具有上述含量比的可通过商业方式购买的油酰甘油复合物，例如，可以使用peceol(peceoltm，嘉法狮(gattefosse))或capmul(capmultm，阿比泰克(abitec))等。在本发明的用于口服给药的药物组合物中，所述紫杉烷(taxanes)包括紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、7-表紫杉醇(7-epipaclitaxel)、t-乙酰基紫杉醇(t-acetylpaclitaxel)、10-脱乙酰基紫杉醇(10-desacetylpaclitaxel)、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇(10-desacetyl-7-epipaclitaxel)、7-木糖基紫杉醇(7-xylosylpaclitaxel)、10-脱乙酰基-7-戊二酰紫杉醇(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel)、7-n,n-二甲基甘氨酰紫杉醇(7-n,n-dimethylglycylpaclitaxel)、7-l-丙氨酰紫杉醇(7-l-alanylpaclitaxel)等。例如，所述紫杉烷可以是紫杉醇及/或多烯紫杉醇。所述中链甘油三酯(mediumchaintriglycerides)是指3个分子的饱和或不饱和c2-c20脂肪酸与1个分子的甘油通过酯键连接的物质。例如，所述中链甘油三酯包括三乙酸甘油酯(triacetin)、三丙酸甘油酯(tripropionin)、三丁酸甘油酯(tributyrin)、三戊酸甘油酯(trivalerin)、三己酸甘油酯(tricaproin)、三辛酸甘油酯(tricaprylin)[例如，captextm8000等]、三癸酸甘油酯(tricaprin)、三庚酸甘油脂(triheptanoin)、三壬酸甘油酯(trinonanoin)、十一酸甘油三酯(triundecanoin)、甘油三月桂酸酯(trilaurin)、十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin)、三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin)、十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin)、三棕榈酸甘油酯(tripalmitin)、甘油三十七烷酸酯(glyceryltriheptadecanoate)、三油酸甘油酯(triolein)等。所述表面活性剂包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物[例如，泊洛沙姆tm(poloxamertm)]、脱水山梨醇酯[例如，司盘tm(spantm)]、聚氧乙烯山梨醇酐[例如，吐温tm(tweentm)]、聚氧乙烯醚[例如，玻雷吉tm(brijtm)]等。在一个具体实施方式中，本发明的药物组合物可以含有0.5～1.5重量％的紫杉烷、20～35重量％的中链甘油三酯、45～60重量％的油酰甘油复合物及15～25重量％的表面活性剂。优选地，本发明的药物组合物可以含有0.8～1.2重量％的紫杉烷、25～30重量％的中链甘油三酯、50～55重量％的油酰甘油复合物及15～20重量％的表面活性剂。本发明公开了在进一步添加聚氧甘油脂肪酸酯进行制剂化时，能够制备出含有高浓度的紫杉烷的清澈溶液，并且可以制剂化成软质胶囊形态，而不会形成沉淀物。尤其，本发明公开了所获得的软质胶囊剂从初期就会迅速被吸收，并显示出显著增加的活体吸收率。因此，本发明的用于口服给药的药物组合物可以进一步含有聚氧甘油脂肪酸酯。所述聚氧甘油脂肪酸酯(polyoxylglycerylfattyacidester)可以选自辛酰己酰聚氧甘油酯(caprylocaproylpolyoxylglyceride)、月桂酰聚氧甘油酯(lauroylpolyoxylglyceride)及硬脂酰聚氧甘油酯(stearoylpolyoxylglyceride)中的一种以上。优选地，所述聚氧甘油脂肪酸酯可以选自辛酰己酰聚氧-32甘油酯[例如，labrasol(labrasoltm)等]、月桂酰聚氧-32甘油酯[gelucire44/14(geluciretm44/14)等]及硬脂酰聚氧-32甘油酯[例如，gelucire50/13(geluciretm50/13)等]中的一种以上。在一个具体实施方式中，本发明的用于口服给药的药物组合物可以含有4～40重量％的紫杉烷、10～30重量％的中链甘油三酯、30～70重量％的油酰甘油复合物、5～30重量％的表面活性剂及10～30重量％的聚氧甘油脂肪酸酯。在另一具体实施方式中，本发明的用于口服给药的药物组合物可以含有4～25重量％的紫杉烷、10～20重量％的中链甘油三酯、40～60重量％的油酰甘油复合物、10～25重量％的表面活性剂及10～20重量％的聚氧甘油脂肪酸酯。优选地，所述用于口服给药的药物组合物可以为填充到软质胶囊中的形态。根据本发明的另一实施方式，提供用于口服给药的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(i)使紫杉烷和中链甘油三酯溶解于有机溶剂中；以及(ii)从步骤(i)中获得的溶液中去除有机溶剂，然后混合具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物和表面活性剂。根据本发明的另一实施方式，提供用于口服给药的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(i')使紫杉烷、中链甘油三酯、具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物，以及表面活性剂溶解于有机溶剂中；以及(ii')从步骤(i')中获得的溶液中去除有机溶剂。根据本发明的又一实施方式，提供用于口服给药的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(i″)使紫杉烷和聚氧甘油脂肪酸酯溶解于有机溶剂中；(ii″)从步骤(i″)中获得的溶液中去除有机溶剂，然后混合中链甘油三酯、具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物和表面活性剂，从而形成溶液；以及(iii″)选择性地将步骤(ii″)中获得的溶液填充到软质胶囊中。根据本发明的又一实施方式，提供用于口服给药的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(i″')使紫杉烷、中链甘油三酯、具有30～65重量％的单油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油复合物、表面活性剂及聚氧甘油脂肪酸酯溶解于有机溶剂中；(ii″')从步骤(i″')中获得的溶液中去除有机溶剂；以及(iii″')选择性地将步骤(ii″')中获得的溶液填充到软质胶囊中。在本发明的制备方法中，所述油酰甘油复合物、紫杉烷、中链甘油三酯、表面活性剂、聚氧甘油脂肪酸酯则如上面所述。在本发明的制备方法中，所述有机溶剂可以选自卤化烷基化合物、醇及酮中的一种以上。所述卤化烷基化合物可以选自c1～c5的卤化烷基化合物中的一种以上，优选可以为二氯甲烷或三氯甲烷，更优选可以为二氯甲烷。所述醇可以选自c1～c5的低级醇中的一种以上，优选可以为甲醇、乙醇或异丙醇，更优选可以为乙醇。所述酮可以为丙酮。所述有机溶剂的用量可以使用能够溶解紫杉烷和中链甘油三酯类化合物的量，优选地，基于体积，可以使用中链甘油三酯类化合物的0.4倍～20倍的量，更优选地，基于体积，可以使用与中链甘油三酯类化合物相同体积的量，但并不限定于此。所述有机溶剂的用量范围可以是在充分溶解紫杉醇、多烯紫杉醇等紫杉烷的同时，可以降低因使用过多的溶剂而引起的浪费和在去除有机溶剂时的不必要的劳动力。在本发明的制备方法中，有机溶剂的去除工序可以采用通常的干燥方法来实施，例如，可以在15～50℃下，优选在室温下通过减压干燥来实施。通过实施如上所述的使用有机溶剂的溶解及去除工序，能够使所获得的组合物中的各个成分均匀混合。下面，通过实施例和试验例来详细说明本发明。但是，这些实施例和试验例仅是为了例示本发明，本发明的范围并不受限于这些实施例和试验例。实施例1根据下述表1的成分和含量来制备含有紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。使0.174g的紫杉醇和4.75g的三辛酸甘油酯溶解于2.18ml的二氯甲烷中，然后在40℃下进行减压干燥来去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入9.42g的peceol(peceoltm，gattefosse)和3.225g的吐温80，然后在约40℃下进行搅拌，从而获得清澈的粘稠性溶液形态的药物组合物。表1实施例2使用3.49ml的无水乙醇来代替二氯甲烷，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例3使0.174g的紫杉醇、4.75g的三辛酸甘油酯、9.42g的peceol及3.225g的吐温80溶解于2.18ml的二氯甲烷中，然后在40℃下进行减压干燥来去除二氯甲烷。将所获得的混合物在约40℃下进行搅拌，从而获得清澈的粘稠性溶液形态的药物组合物。实施例4使用3.49ml的无水乙醇来代替二氯甲烷，并采用与实施例3相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例5使用0.174g的多烯紫杉醇来代替紫杉醇，并采用与实施例1相同的方法制备多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例6使用3.49ml的无水乙醇来代替二氯甲烷，并采用与实施例5相同的方法制备多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例7使用0.174g的多烯紫杉醇来代替紫杉醇，并采用与实施例3相同的方法制备多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例8使用3.49ml的无水乙醇来代替二氯甲烷，并采用与实施例7相同的方法制备多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例9使用9.42g的capmul(capmultmgmo-50ep/nf，abitec)来代替peceol，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例10使用3.49ml的无水乙醇来代替二氯甲烷，并采用与实施例9相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例11使用三乙酸甘油酯(triacetin，西格玛(sigma))来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例12使用三丙酸甘油酯(tripropionin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例13使用三丁酸甘油酯(tributylin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例14使用三戊酸甘油酯(trivalerin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例15使用三己酸甘油酯(tricaproin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例16使用三庚酸甘油脂(triheptanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例17使用三壬酸甘油脂(trinonanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例18使用三癸酸甘油酯(tricaprin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例19使用十一酸甘油三酯(triundecanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物实施例20使用甘油三月桂酸酯(trilaurin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例21使用十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例22使用三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例23使用十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例24使用三棕榈酸甘油酯(tripalmitin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例25使用甘油三十七烷酸酯(glyceryltriheptadecanoate，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例26使用三油酸甘油酯(triolein，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例1相同的方法制备紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。比较例1.含有单油酸甘油酯的紫杉醇的用于口服给药的药物组合物的制备根据韩国公开专利第10-2007-0058776号，制备含有单油酸甘油酯作为脂质的紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。即，使0.174g的紫杉醇和4.75g的三辛酸甘油酯溶解于2.18ml的二氯甲烷中，然后在40℃下进行减压干燥来去除二氯甲烷。在所获得的混合物中加入9.4g的单油酸甘油酯和3.225g的吐温80，然后在约40℃下进行搅拌，从而获得清澈的粘稠性溶液形态的药物组合物。所述单油酸甘油酯具有96.12重量％的单油酰甘油含量及3.88重量％的二油酰甘油含量。试验例1.根据温度条件的制剂的性状评价(1)冷藏保存后在25℃条件下的评价将实施例1、实施例2及比较例1中制备的紫杉醇的用于口服给药的药物组合物在4℃下保存8小时，然后在25℃下放置72小时而获得的制剂的性状如图1所示。从图1中可知，实施例1及实施例2的制剂均在25℃下、在2分钟内变为可以服用的清澈的溶液状态。与此相比，比较例1的制剂在室温(约25℃)下没有变为溶液，即使放置72小时以上，也一直维持了半固体形态的性状。(2)溶解后在15℃条件下的评价将实施例1、实施例2及比较例1中制备的紫杉醇的用于口服给药的药物组合物在4℃下保存8小时，然后在50℃下完全溶解。将各个制剂在15℃下放置1小时而获得的制剂的性状如图2所示。从图2中可知，实施例1及实施例2的制剂在15℃下经过1小时后也持续维持能够服用的清澈的溶液状态。与此相比，比较例1的制剂则被固化。试验例2.活体吸收率的评价使用胃探子(gastricsonde)，将实施例1及比较例1中制备的紫杉醇的用于口服给药的药物组合物分别以50mg/kg的用量对icr小鼠(6周龄，雌性，orientbioinc.，韩国)进行口服给药。比较例1的制剂是制备后在50℃下完全溶解后立即进行给药。在给药后的0分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时及8小时时，从小鼠的眼眶采集静脉血，在8,000xg下进行离心分离20分钟，从而获得血浆试样，并将其保存于-70℃下。将血浆试样放置在室温下进行融化，然后利用旋涡混合器(vortexmixer)搅拌1分钟。在50.0μl的血浆试样中加入10.0μl的内标物质溶液(紫杉醇-d52.50μg/ml，在甲醇中)搅拌3分钟，然后以4,000xg离心分离约1分钟。在各个试样中加入200μl的乙腈搅拌3分钟，然后以4,000xg离心分离约1分钟。取100μl的上清液，在其中加入100μl的含有0.1％(v/v)的甲酸的蒸馏水搅拌3分钟，然后在室温下以4,000xg离心分离约1分钟。取20.0μl的上清液注入到uplc-ms/ms中进行分析。uplc-ms/ms分析条件如下所述。uplc：uplc，watersacquityuplctm系统，沃特世(waters)检测器：watersxevotmtqms，沃特世(waters)柱：watersacquityuplctmbehc18，1.7μm(2.1mmid×50mml)数据处理装置：masslynxv4.1，沃特世(waters)流动相：0.1％(v/v)的fa在dw中:0.1％(v/v)的fa在acn中(50:50，v/v)(fa：甲酸，dw：蒸馏水，acn：乙腈)流速：0.4ml/分钟检测器条件：esi+，mrm模式通过上述测定的紫杉醇的血中浓度所计算的药物动力学参数如下表2所示。表2比较例1实施例1cmax(ng/ml)2945.255443.075tmax(小时(hour))22auc0-8hr(ng·hr/ml)15023.9820208.83auc0-inf(ng·hr/ml)17357.0721195.84从上述表2的结果可知，本发明的紫杉醇的用于口服给药的药物组合物与现有的制剂相比，显示出显著增加的活体吸收率。实施例27.含多烯紫杉醇的软质胶囊剂根据下述表3中的成分和含量，制备含有多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。使多烯紫杉醇和labrasol(labrasoltm，gattefosse)完全溶解于乙醇(约为三辛酸甘油酯用量的14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除乙醇。在获得的混合物中添加三辛酸甘油酯(tricaprylin，captextm8000，abitec)、peceol(peceoltm，gattefosse)及吐温80(tweentm80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clearoilysolution)。将获得的清澈油性溶液填充到软质胶囊中。所述油性溶液的性状如图3(左侧，a)所示。表3实施例28使用gelucire44/14(geluciretm44/14，gettafosse)来代替labrasol，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例29使用gelucire50/13(geluciretm50/13，gettafosse)来代替labrasol，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例30使用三乙酸甘油酯(triacetin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例31使用三丙酸甘油酯(tripropionin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例32使用三丁酸甘油酯(tributylin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例33使用三戊酸甘油酯(trivalerin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例34使用三己酸甘油酯(tricaproin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例35使用三庚酸甘油脂(triheptanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例36使用三壬酸甘油酯(trinonanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例37使用三癸酸甘油酯(tricaprin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例38使用十一酸甘油三酯(triundecanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例39使用甘油三月桂酸酯(trilaurin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例40使用十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例41使用三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例42使用十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例43使用三棕榈酸甘油酯(tripalmitin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例44使用甘油三十七烷酸酯(glyceryltriheptadecanoate，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例45使用三油酸甘油酯(triolein，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例46使用capmul(capmultmgmo-50ep/nf，abitec)来代替peceol，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例47使用二氯甲烷来代替无水乙醇，并采用与实施例27相同的方法制备软质胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例48.含紫杉醇的软质胶囊剂根据下述表4中的成分和含量，制备含有紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。使紫杉醇和labrasol(labrasoltm，gattefosse)完全溶解于二氯甲烷(约为三辛酸甘油酯用量的14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入三辛酸甘油酯(tricaprylin，captextm8000，abitec)、peceol(peceoltm，gattefosse)及吐温80(tweentm80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clearoilysolution)。将获得的清澈的油性溶液填充到软质胶囊中。所述油性溶液的性状如图4(左侧，a)所示。表4实施例49使用gelucire44/14(geluciretm44/14，gettafosse)来代替labrasol，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例50使用gelucire50/13(geluciretm50/13，gettafosse)来代替labrasol，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例51使用capmul(capmultmgmo-50ep/nf，abitec)来代替peceol，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例52使用无水乙醇来代替二氯甲烷，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例53使用三乙酸甘油酯(triacetin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例54使用三丙酸甘油酯(tripropionin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例55使用三丁酸甘油酯(tributylin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例56使用三戊酸甘油酯(trivalerin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例57使用三己酸甘油酯(tricaproin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例58使用三庚酸甘油脂(triheptanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例59使用三壬酸甘油酯(trinonanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例60使用三癸酸甘油酯(tricaprin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例61使用十一酸甘油三酯(triundecanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例62使用甘油三月桂酸酯(trilaurin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例63使用十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例64使用三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例65使用十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例66使用三棕榈酸甘油酯(tripalmitin，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例67使用甘油三十七烷酸酯(glyceryltriheptadecanoate，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例68使用三油酸甘油酯(triolein，sigma)来代替三辛酸甘油酯，并采用与实施例48相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。实施例69.含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物根据下述表5中的成分和含量，制备含有紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。使紫杉醇和labrasol(labrasoltm，gattefosse)完全溶解于二氯甲烷(约为三辛酸甘油酯用量的14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中添加三辛酸甘油酯(tricaprylin，captextm8000，abitec)、peceol(peceoltm，gattefosse)及吐温80(tweentm80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液。将获得的清澈的油性溶液填充到软质胶囊中。表5比较例2根据下述表6中的成分和含量，制备含有多烯紫杉醇的组合物。使多烯紫杉醇和三辛酸甘油酯(tricaprylin，captextm8000，abitec)完全溶解于乙醇(约为三辛酸甘油酯用量的14倍重量)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除乙醇。在获得的混合物中添加peceol(peceoltm，gattefosse)和吐温80(tweentm80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得油性溶液。获得的油性溶液为具有白色沉淀物的不透明的分散液形态，其性状如图3(右侧，b)所示。表6比较例3根据下述表7中的成分和含量，制备含有紫杉醇的组合物。使紫杉醇和三辛酸甘油酯(tricaprylin，captextm8000，abitec)完全溶解于二氯甲烷(约为三辛酸甘油酯用量的14倍重量)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中添加peceol(peceoltm，gattefosse)和吐温80(tweentm80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得油性溶液。获得的油性溶液为具有白色沉淀物的不透明的分散液形态，其性状如图4(右侧，b)所示。表7试验例3.明胶胶囊的稳定性评价将实施例27及实施例48中获得的软质胶囊剂放入高密度聚乙烯(hdpe)瓶中，在25℃，60％(rh)的条件下保存6个月，并对明胶胶囊的稳定性进行评价。明胶胶囊的稳定性是通过观察性状及漏液(leak)来评价。其结果如下表8所示。表8从上述表8的结果可知，本发明中制备的软质胶囊剂具有优异的稳定性。试验例4.活体吸收率的评价使用胃探子，将实施例27中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液以125mg/kg的用量对icr小鼠(6周龄，雌性，orientbioinc.，韩国)进行口服给药。在给药后的0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时及6小时时，从小鼠的眼眶采集静脉血，在8,000xg，4℃下进行离心分离20分钟，从而获得血浆试样，将其保存在-70℃下。将血浆试样在室温下进行融化，然后利用旋涡混合器(vortexmixer)搅拌1分钟。在200.0μl的血浆试样中加入200.0μl的内标物质溶液(紫杉醇10μg/ml，在乙腈中)和400.0μl的乙腈，利用旋涡混合器在3,000rpm下搅拌5分钟。将各个试样在14,000xg，8℃条件下离心分离20分钟。取300μl的上清液，利用针筒式过滤器(syringefilter)(ptfe(聚四氟乙烯)，chromdisc，13mm，孔径(poresize)为0.20mm)进行过滤。取200.0μl的滤液并利用hplc进行分析。hplc分析条件如下。hplc：shimadzu(岛津)lc-20ad检测器：shimadzuspd-20a柱：shim-packgis，5μmods，250×4.6mmid.数据处理装置：labsolutions，shimadzu注入量：100.0μl流速：1.0ml/分钟柱温：40℃检测波长：227nm流动相：(a)acn，(b)dw(acn：乙腈，dw：蒸馏水)时间(分钟)流动相(a)流动相(b)03070306040351000400100453070通过如上所述测定的多烯紫杉醇的血中浓度所计算的药物动力学参数如下表9所示。表9cmax(μg/ml)6.162tmax(hr)0.25auc0-6hr(μg·hr/ml)5.635auc0-∞(μg·hr/ml)5.928从上述表9的结果可知，本发明的药物组合物从初期开始就会迅速被吸收，显示出显著增加的活体吸收率。试验例5.活体吸收率的评价使用胃探子，将实施例48中制备的含紫杉醇的油性溶液以250mg/kg的用量对icr小鼠(6周龄，雌性，orientbioinc.，韩国)进行口服给药。在给药后的0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时及6小时时，从小鼠的眼眶采集静脉血，在8,000xg，4℃下进行离心分离20分钟，从而获得血浆试样，将其保存在-70℃下。将血浆试样在室温下进行融化后，利用旋涡混合器(wortexmixer)搅拌1分钟。在200.0μl的血浆试样中加入200.0μl的内标物质溶液(多烯紫杉醇10μg/ml，在乙腈中)和400.0μl的乙腈，利用旋涡混合器在3,000rpm下搅拌5分钟。将各个试样在14,000xg，8℃条件下离心分离20分钟。取300μl的上清液，利用针筒式过滤器(ptfe，chromdisc，13mm，孔径(poresize)为0.20mm)进行过滤。取200.0μl的滤液，并在与试验例1相同的hplc条件下，利用hplc进行分析。通过如上所述测定的紫杉醇的血中浓度所计算的药物动力学参数如下表10所示。表10cmax(μg/ml)4.207tmax(hr)0.5auc0-6hr(μg·hr/ml)7.698auc0-∞(μg·hr/ml)7.800从上述表10的结果可知，本发明的药物组合物从初期开始就会迅速被吸收，显示出显著增加的活体吸收率。当前第1页12