CBP/EP300和BET抑制剂用于治疗癌症的用途的制作方法

对相关申请的交叉引用

本专利申请要求2014年9月19日提交的美国申请流水号62/052,987的优先权权益，通过提及将该申请收入本文。

发明领域

本发明涉及cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂用于治疗癌症的用途。

发明背景

染色质是构成染色体的dna和蛋白质的复杂组合。它在真核细胞的核内部找到，并且分成异染色质(浓缩)和常染色质(延伸)形式。染色质的主要成分是dna和蛋白质。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，起dna缠绕的线轴作用。染色质的功能是将dna包装成更小的体积以适应细胞，加强dna以允许有丝分裂和减数分裂，并且充当控制表达和dna复制的机制。染色质结构受到对组蛋白蛋白(特别是组蛋白h3和h4)的一系列翻译后修饰控制，并且最常见在延伸超出核心核小体结构的“组蛋白尾部”内。组蛋白尾部趋于对于蛋白质-蛋白质相互作用是自由的，并且也是组蛋白中最易于翻译后修饰的部分。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、sumo化。这些表遗传标记由特定的酶写入和消除，所述酶将标签置于组蛋白尾部内的特定残基上，从而形成表遗传密码，然后其由细胞解读以允许染色质结构的基因特异性调节，从而允许转录。

在所有类别的蛋白质中，组蛋白是对翻译后修饰最易感者之一。组蛋白修饰是动态的，因为可以响应特定的刺激添加或除去它们，并且这些修饰指导对染色质的结构变化和基因转录的改变两者。独特类别的酶，即组蛋白乙酰转移酶(hat)和组蛋白脱乙酰酶(hdac)使特定的组蛋白赖氨酸残基乙酰化或脱乙酰化(struhlk.,genesdev.,1989,12,5,599-606)。

组蛋白的共价修饰是控制基因表达的一种基本机制，以及真核细胞中起作用的主要表遗传机制之一(kouzarides,cell,128,693-705(2007))。由于独特的转录状态限定了基本的细胞过程，诸如细胞类型规范、谱系定向、细胞活化和细胞死亡，其异常调节是一批疾病的核心(medzhitovetal.,nat.rev.immunol.,9,692-703(2009)；portelaetal.,nat.biotech.,28,1057-1068(2010))。基因表达的表遗传控制的一种基本组分是通过蛋白质解读组蛋白修饰，所述蛋白质含有结合此类修饰的专门的基序。在它们中，布罗莫结构域(bromodomain)已经演变为结合乙酰化组蛋白，并且通过这样做，它们代表了染色质结构与基因转录之间的基本联系(fillipakoppoulosetal.,cell,149,214-231(2012))。

在大量的染色质相关蛋白中找到了长大约110个氨基酸的布罗莫结构域，并且已经在大约70种人蛋白质中鉴定，通常与其它蛋白质基序相邻(jeanmouginf.,etal.,trendsbiochem.sci.,1997,22,5,151-153；及tamkunj.w.,etal.,cell,1992,7,3,561-572)。布罗莫结构域和经修饰的组蛋白之间的相互作用可能是染色质结构变化和基因调控根本的一种重要机制，含有布罗莫结构域的蛋白质已经牵涉疾病过程，包括癌症、炎症和病毒复制。见例如prinjhaetal.,trendspharm.sci.,33(3):146-153(2012)；mulleretal.,expertrev.,13(29):1-20(september2011)；及wyceetal.,oncotarget,4(12):2419-2429(2013)。

细胞类型特异性和适当的组织功能性需要严格控制受其环境紧密影响的独特转录程序。对此转录稳态的改变与许多疾病状态，最特别地癌症、免疫炎症、神经病症和代谢疾病直接相关。布罗莫结构域驻留于用来控制独特的疾病相关转录途径的关键染色质修饰复合体内。这得到下述观察结果突出显示，即含有布罗莫结构域的蛋白质中的突变与癌症、以及免疫和神经功能障碍相关。因此，在家族间对布罗莫结构域的选择性抑制创建了作为人功能障碍中的新治疗剂的改变的机会。

需要用于癌症和其它布罗莫结构域相关疾病的治疗。

发明概述

本发明的一个方面提供了一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对所述个体施用有效量的cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂。

在某些实施方案中，伴随施用所述cbp/ep300抑制剂和所述bet抑制剂。

在某些实施方案中，共配制所述cbp/ep300抑制剂和所述bet抑制剂。

在某些实施方案中，分开施用所述cbp/ep300抑制剂和所述bet抑制剂。

在某些实施方案中，序贯施用所述cbp/ep300抑制剂和所述bet抑制剂。

在某些实施方案中，同时施用所述cbp/ep300抑制剂和所述bet抑制剂。

在某些实施方案中，对所述个体施用所述bet抑制剂，随后施用所述cbp/ep300抑制剂。

在某些实施方案中，对所述个体施用所述cbp/ep300抑制剂，随后施用所述bet抑制剂。

在某些实施方案中，所述cbp/ep300抑制剂和所述bet抑制剂的施用减缓癌细胞的生长的程度比单独任一抑制剂的施用要大。

本发明的另一个方面提供了一种在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其中所述癌症对bet抑制剂有抗性，所述方法包括对所述个体施用有效量的cbp/ep300抑制剂。

在某些实施方案中，所述癌症选自听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管原癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、异常增殖变化、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、自发性血小板增多、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、头和颈癌、成血管细胞瘤、肝瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、t细胞或b细胞起源的淋巴样恶性、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、nut中线癌(nmc)、非小细胞肺癌(nsclc)、少突神经胶质瘤、口癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌瘤和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、和维尔姆斯氏瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是b细胞增殖性癌症。

在某些实施方案中，所述癌症是白血病或淋巴瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是白血病。

在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。

在某些实施方案中，所述癌症是骨髓瘤。

在某些实施方案中，所述个体是人。

在某些实施方案中，所述cbp/ep300抑制剂是hat域抑制剂。

在某些实施方案中，所述cbp/ep300抑制剂是布罗莫结构域抑制剂。

在某些实施方案中，所述cbp/ep300抑制剂抑制cbp。

在某些实施方案中，所述ep300抑制剂抑制ep300。

本发明的另一个方面提供了一种cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂组合，其用于在医学治疗或诊断，包括疗法和/或治疗癌症中使用。

本发明的另一个方面提供了一种cbp/ep300抑制剂，其用于在医学治疗或诊断，包括疗法和/或治疗癌症中使用，其中所述癌症对bet抑制剂有抗性。

在某些实施方案中，所述癌症选自听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性t细胞白血病、b细胞增殖性癌症、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管原癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、异常增殖变化、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、自发性血小板增多、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、头和颈癌、成血管细胞瘤、肝瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、t细胞或b细胞起源的淋巴样恶性、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、nut中线癌(nmc)、非小细胞肺癌(nsclc)、少突神经胶质瘤、口癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌瘤和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、和维尔姆斯氏瘤。在某些实施方案中，所述癌症是b细胞增殖性癌症。在某些实施方案中，所述癌症是白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，所述癌症是白血病。在某些实施方案中，所述癌症是骨髓瘤。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。

在某些实施方案中，所述cbp/ep300抑制剂抑制cbp。在某些实施方案中，所述cbp/ep300抑制剂抑制ep300。在某些实施方案中，所述cbp/ep300抑制剂抑制布罗莫结构域。在某些实施方案中，所述cbp/ep300抑制剂抑制组蛋白乙酰转移酶域(hat域)。在某些实施方案中，所述cbp/ep300抑制剂结合cbp和/或ep300的hat域。在某些实施方案中，所述cbp/ep300抑制剂结合cbp和/或ep300的布罗莫结构域。

在任何方法的某些实施方案中，所述个体是人，例如女性或男性。

本发明的一个方面是一种cbp/ep300抑制剂，其用于在医学治疗或诊断，包括疗法和/或治疗癌症中使用，

附图简述

图1：在白血病细胞系中cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂的协同效果。

图2：在乳腺癌细胞系中cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂的协同效果。

图3：bet抑制剂抗性细胞的产生。

图4：在bet抑制剂抗性细胞中的功能障碍性凋亡。

图5：bet抑制剂抗性细胞维持myc表达。

图6：cbp/ep300布罗莫结构域是bet抑制剂抗性细胞中的myc表达需要的。

图7：cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂阻抑myc并且抑制生长。

图8：cbp/ep300和bet布罗莫结构域抑制具有独特的转录影响。a，用sgc-cbp30(2.5μm)或cpi203(0.25μm)将lp-1细胞处理6小时，并且使用rna测序测量mrna表达。相对于配对的dmso对照标准化重复化合物处理样品的表达值以获得log2倍数变化值。b，经sgc-cbp30处理的lp-1细胞的gsea的示例富集图。c，显示了sgc-cbp30或cpi203处理的显著富集的基因集的排序列表(按nes计)中，c2数据集(msigdb)中与myc或多发性骨髓瘤+irf4相关的的基因集的例子。d，irf4靶向与sgc-cbp30，而非cpi203差异表达(最小值1.5倍，p<0.05)的基因。e，在lp-1中用sgc-cbp30对irf4mrna表达的剂量依赖性抑制。用化合物将细胞处理6小时，并且用q-rtpcr评估mrna表达，并且相对于gapdh标准化。数值代表n＝3的均值，±sem。f，bet抑制不直接调节irf4表达。用cpi203的滴定系列将lp-1细胞处理6小时，并且通过q-rtpcr测定irf4表达，并且相对于gapdh标准化。数值代表n＝2的均值，±sem。

图9：cbp/ep300布罗莫结构域抑制增强低剂量bet布罗莫结构域抑制的表型影响。在存在dmso或cpi-529552(3.33μm或10μm)的情况下用cpi-267203的滴定系列处理指定的细胞系。在cpi-529552的每种浓度，通过对活细胞计数并且相对于在dmso处理条件下的细胞计数标准化获得％生长图(顶部)。通过对具有小于g1dna含量的细胞计数获得％subg1图。

图10：cbp/ep300和bet布罗莫结构域抑制剂的组合增强多发性骨髓瘤细胞系中的凋亡。用dmso、低剂量cbpi(1.2μmcpi778)、高剂量cbpi(6μmcpi778)、低剂量beti(0.05μmcpi203)、高剂量beti(0.25μmcpi203)、或低剂量cbpi+低剂量beti处理amo-1细胞。在指定的时间点时固定细胞，并且分析活细胞数目(顶部)或％subg1(底部)。

图11：cbp/ep300和bet布罗莫结构域抑制剂的组合增强对乳腺癌细胞系的软琼脂集落形成的抑制。在软琼脂中铺板指定的细胞系，并且用dmso、高剂量beti(0.25μmcpi203)、高剂量cbpi(0.175μmcpi821)、低剂量beti(0.04μmcpi203)、低剂量cbpi(0.09μmcpi821)、或低剂量cbpi+低剂量beti处理。在3周后，用mtt将集落染色过夜并且成像。

图12：cbp/ep300和bet布罗莫结构域抑制的组合对转录响应的幅度具有协同效应。a，热图，其显示了在amo-1细胞中处理6小时后通过低剂量cbpi(1.2μmcpi778)、低剂量beti(0.05μmcpi203)、或低剂量cbpi+低剂量beti以至少2倍调控的基因。b，通过来自a的指定处理上调或下调至少2倍的基因的数目。

图13：组合的cbp/ep300和bet布罗莫结构域抑制剂处理具有独特的转录影响。a，通过与图5a中一样，或者用高剂量cbpi(6μmcpi778)或高剂量beti(0.25μmcpi203)处理以至少两倍调控的基因的热图。b，通过指定处理下调(顶部)或上调(底部)的基因的维恩(venn)图。c，通过用低cbpi+低beti处理上或下调的基因也通过高剂量beti或高剂量cbpi调节的百分比。

图14：a，基因表，所述基因显示在用低剂量cbpi和低剂量beti处理后的协同表达变化，如图5中描述的。b，图，其显示了指定处理后mycmrna的相对表达。c，在用低剂量cbpi+低剂量beti处理后以至少1.5倍调节，并且通过用高剂量cbpi或高剂量beti处理没有显著差异表达的基因。

图15：a，凋亡的协同诱导，如通过在用beti(cpi203,0.05μm)和cbpi(cpi778,1.2μm)处理6天的nci-h929细胞中sub-g1dna含量的流式细胞测定测量的。b，在体内经由cbp/ep300和bet布罗莫结构域的组合抑制增强的效力。将nci-h929细胞皮下接种入雌性nod-scid小鼠中。在肿瘤可触知后，用媒介(甲基纤维素)、0.3mpkpocpi821bid(cbpi)、0.5mpkpocpi456bid(beti)、或0.5mpkpocpi456bid+0.3mpkpocpi821bid(beti+cbpi)将小鼠处理19天。以给药开始时肿瘤大小的百分比表示肿瘤生长。c，在19天时量化肿瘤生长。通过双尾未配对t检验计算p值。d，经由对cbp/ep300和bet布罗莫结构域的组合抑制增强的对肿瘤中mycmrna的抑制。在b中描述的实验的最后一剂后4小时收集肿瘤样品，并且分离总mrna，并且用于针对myc的q-rtpcr。使用gapdh标准化。数值是每个分组中显示的4只小鼠的均值和sem。通过双尾未配对t检验计算p值。

发明详述

本发明关注通过药理学干扰下列蛋白质cbp和/或ep300(本文中也称为cbp/ep300)中的一种或多种，以及药理学干扰bet蛋白来治疗癌症和/或延缓癌症进展的方法。因此，本发明的某些实施方案提供cbp/ep300抑制剂与bet抑制剂的组合，用于在预防或治疗性处理癌症中使用。

定义

如本文中使用的，术语“cbp/ep300抑制剂”指结合cbp和/或ep300并抑制和/或降低cbp和/或ep300的生物学活性的化合物。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂实质性或完全抑制cbp和/或ep300的生物学活性。在一些实施方案中，生物学活性是cbp和/或ep300与染色质(例如与dna缔和的组蛋白)和/或另一种乙酰化蛋白质的结合。在一些实施方案中，生物学活性是通过cbp和/或ep300的组蛋白乙酰化。在某些实施方案中，抑制剂具有小于约50μm、小于约1μm、小于约500nm、小于约100nm、或小于约10nm的ic50或结合常数。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合并抑制cbp布罗莫结构域和/或cbphat域。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合并抑制ep300布罗莫结构域和/或ep300hat域。

如本文中使用的，术语“cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂”指结合cbp布罗莫结构域和/或ep300布罗莫结构域并且抑制和/或降低cbp和/或ep300的生物学活性的化合物。在一些实施方案中，cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂主要(例如仅)经由与cbp布罗莫结构域和/或ep300布罗莫结构域的接触和/或相互作用结合cbp和/或ep300。在一些实施方案中，cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂经由cbp布罗莫结构域和/或ep300布罗莫结构域以及别的cbp和/或ep300残基和/或域的接触和/或相互作用结合cbp和/或ep300。在一些实施方案中，cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂实质性或完全抑制cbp和/或ep300的生物学活性。在一些实施方案中，生物学活性是cbp和/或ep300的布罗莫结构域与染色质(例如与dna缔和的组蛋白)和/或另一种乙酰化蛋白质的结合。在某些实施方案中，抑制剂具有小于约50μm、小于约1μm、小于约500nm、小于约100nm、或小于约10nm的ic50或结合常数。在一些实施方案中，cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂阻断cbp/ep300活性，从而自对抗原刺激的功能障碍性状态恢复由t细胞的功能应答(例如增殖、细胞因子生成、靶细胞杀伤)。在一些实施方案中，cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂结合并且抑制cbp布罗莫结构域。在一些实施方案中，cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂结合并且抑制ep300布罗莫结构域。

如本文中使用的，术语“cbp/ep300组蛋白乙酰转移酶(hat)抑制剂”或“cbp/ep300hat抑制剂”指结合cbphat域和/或ep300hat域并且抑制和/或降低cbp和/或ep300的生物学活性的化合物。在一些实施方案中，cbp/ep300hat抑制剂主要(例如仅)经由与cbphat域和/或ep300hat域的接触和/或相互作用结合cbp和/或ep300。在一些实施方案中，cbp/ep300hat抑制剂经由cbphat域和/或ep300hat域以及别的cbp和/或ep300残基和/或域的接触和/或相互作用结合cbp和/或ep300。在一些实施方案中，cbp/ep300hat域抑制剂实质性或完全抑制cbp和/或ep300的生物学活性。在一些实施方案中，生物学活性是cbp和/或ep300的hat域与染色质(例如与dna缔和的组蛋白)和/或另一种乙酰化蛋白质的结合。在某些实施方案中，抑制剂具有小于约50μm、小于约1μm、小于约500nm、小于约100nm、或小于约10nm的ic50或结合常数。在一些实施方案中，cbp/ep300hat域抑制剂结合并且抑制cbphat域。在一些实施方案中，cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂结合并且抑制ep300hat域。

如本文中使用的，术语“cbp”和“creb结合蛋白”指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)的任何天然cbp，除非另外指明。该术语涵盖“全长”、未加工的cbp以及源自细胞中的加工的cbp的任何形式。该术语还涵盖cbp的天然存在的变体，例如剪接变体或等位变体。在一些实施方案中，一种例示性人cbp的氨基酸序列是uniprotq92793-1。在一些实施方案中，一种例示性人cbp的氨基酸序列是uniprotq92793-2。在一些实施方案中，seqidno:1中显示了一种例示性人cbp的氨基酸序列。

如本文中使用的，术语“ep300”和“e1a结合蛋白p300”指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)的任何天然ep300，除非另外指明。该术语涵盖“全长”、未加工的ep300以及源自细胞中的加工的ep300的任何形式。该术语还涵盖ep300的天然存在的变体，例如剪接变体或等位变体。在一些实施方案中，一种例示性人ep300的氨基酸序列是uniprotq09472。在一些实施方案中，seqidno:2中显示了一种例示性人ep300的氨基酸序列。

如本文中使用的，术语“bet抑制剂”指结合bet并抑制和/或降低bet的生物学活性的化合物。在一些实施方案中，bet抑制剂实质性或完全抑制bet的生物学活性。在一些实施方案中，生物学活性是bet与染色质(例如，与dna缔和的组蛋白)和/或另一种乙酰化蛋白质的结合。在某些实施方案中，bet抑制剂具有小于约50μm、小于约1μm、小于约500nm、小于约100nm、或小于约10nm的ic50或结合常数。在一些实施方案中，bet抑制剂抑制brd2、brd3、brd4和brdt中的一种或多种。

如本文中使用的，术语“布罗莫结构域和额外末端域”或“bet”指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)的任何天然bet，除非另外指明。术语“bet”指bet家族的成员，包括brd2、brd3、brd4和brdt。该术语涵盖“全长”、未加工的bet以及源自细胞中的加工的bet的任何形式。该术语还涵盖bet的天然存在的变体，例如剪接变体或等位变体。

如本文中使用的，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”指(i)包含cbp/ep300抑制剂或其组合物的样品，和(ii)在缺乏所述化合物或其组合物的情况下的等同样品之间布罗莫结构域的活性的可测量的降低。

“药学可接受盐”包括酸和碱加成盐两者。应当理解，当本文中的化合物或实例以特定盐显示时，涵盖相应的游离碱以及相应的游离碱的其它盐(包括相应的游离碱的药学可接受盐)。

“药学可接受酸加成盐”指那些保留游离碱的生物学效力和特性且不是在生物学或其它方面不想要的，用无机酸和有机酸形成的盐，无机酸诸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等等，而有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族(araliphatic)、杂环、羧基、和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸(maloneicacid)、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸(embonicacid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸(salicyclicacid)等等。

“药学可接受碱加成盐”包括那些由无机碱衍生的盐，诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等等。特别地，碱加成盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。由药学可接受有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲、和叔胺、取代胺，包括天然存在取代胺、环胺和碱性离子交换树脂诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪(piperizine)、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等等。具体的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己基胺、胆碱、和咖啡因。

“溶剂合物”指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔和物或复合物。溶剂的例子包括水，异丙醇，乙醇，甲醇，dmso，乙酸乙酯，乙酸，和乙醇胺。术语“水合物”指其中的溶剂分子是水的复合物。

术语“药学可接受载剂、佐剂或媒介”指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒性载剂、佐剂或媒介。可以在本发明的组合物中使用的药学可接受载剂、佐剂或媒介包括但不限于离子交换剂，矾土，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白质，诸如人血清白蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅土，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。

如本文中使用的，短语“实质性相似”指两个数值(通常一个与分子有关，而另一个与参照/比较分子有关)之间足够高程度的相似性，使得本领域技术人员会认为两个值之间的差异在由所述值(例如kd值)测量的生物学特征的背景内不具有统计学显著性。作为参照/比较值的函数，所述两个值之间的差异可以是例如小于约20％、小于约10％和/或小于约5％。短语“基本上正常”是指实质性与参照(例如正常参照)相似。

短语“实质性不同”指两个数值(通常一个与分子有关，而另一个与参照/比较分子有关)之间的足够高程度的差异，使得本领域技术人员会认为两个值之间的差异在由所述值(例如kd值)测量的生物学特征的背景内具有统计学显著性。作为参照/比较分子值的函数，所述两个值之间的差异可以是例如大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％和/或大于约50％。

药剂(例如药物配制剂)的“有效量”指以必要的剂量和时间段有效实现期望的治疗或防范结果的量。在一些实施方案中，有效量指cbp/ep300和/或bet抑制剂的如下量，其(i)治疗本文所述特定疾病，状况，或病症，(ii)减轻，改善，或消除特定疾病，状况，或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟特定疾病，状况，或病症的一种或多种症状的发作。在一些实施方案中，cbp/ep300和/或bet抑制剂的有效量可减少癌细胞数；缩小肿瘤体积；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻与癌症有关的一种或多种症状。对于癌症疗法，可以通过评价距疾病进展的时间(ttp)和/或测定响应率(rr)来测量功效。在一些实施方案中，有效量是足以显著降低药物耐受性或药物耐受性持续性癌细胞的活性或数目的本文中描述的化学实体的量。

“治疗”(及变化形式，诸如“处理”或“处置”)指试图改变所治疗个体或细胞的自然进程的临床干预，可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括下列一项或多项：预防疾病的发生或复发、缓解症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、疾病的稳定化(即不恶化)状态、预防转移、减缓疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态、与不接受治疗时预期的存活相比延长存活及消退或改善预后。在某些实施方案中，使用cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂来延迟疾病或病症的发生，或减缓疾病或病症的进展。需要治疗的那些个体包括那些已经具有状况或病症的个体以及那些易于具有状况或病症的个体(例如经由遗传突变或基因或蛋白质的异常表达)或那些要预防状况或病症的个体。

如本文中使用的，“延迟疾病的进展”意指延迟、阻碍、减缓、妨碍、稳定化、和/或推迟疾病(诸如癌症)的形成。此延迟可以是不同时间长度的，这取决于疾病史和/或所治疗的个体。如对于本领域技术人员明显的，足够或显著的延迟可以实际上涵盖预防，因为个体不形成疾病。例如，可以延迟晚期阶段癌症，诸如转移的形成。

如本文中使用的，术语“患者”或“个体”指动物，诸如哺乳动物，诸如人。在一些实施方案中，患者或个体指人。

如本文中使用的，术语“细胞毒剂”指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒剂包括但不限于放射性同位素(例如at²¹¹、i¹³¹、i¹²⁵、y⁹⁰、re¹⁸⁶、re¹⁸⁸、sm¹⁵³、bi²¹²、p³²、pb²¹和lu的放射性同位素)；化疗剂；生长抑制剂；酶及其片段，诸如核水解酶；和毒素，诸如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物起源的酶活性毒素，包括其片段和/或变体。例示性的细胞毒剂可以选自抗微管剂、铂配位复合物、烷化剂、抗生剂、拓扑异构酶ii抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶i抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、ldh-a抑制剂；脂肪酸生物合成抑制剂；细胞周期信号传导抑制剂；hdac抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。

在一个实施方案中，细胞毒剂选自抗微管剂、铂配位复合物、烷化剂、抗生剂、拓扑异构酶ii抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶i抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、ldh-a抑制剂、脂肪酸生物合成抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、hdac抑制剂、蛋白酶体抑制剂、和癌症代谢抑制剂。在一个实施方案中，细胞毒剂是紫杉烷。在一个实施方案中，紫杉烷是帕利他赛(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel)。在一个实施方案中，细胞毒剂是铂剂。在一个实施方案中，细胞毒剂是egfr拮抗剂。在一个实施方案中，egfr拮抗剂是n-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如厄洛替尼(erlotinib))。在一个实施方案中，细胞毒剂是raf抑制剂。在一个实施方案中，raf抑制剂是braf和/或craf抑制剂。在一个实施方案中，raf抑制剂是威罗菲尼(vemurafenib)。在一个实施方案中，细胞毒剂是pi3k抑制剂。

“化疗剂”包括在治疗癌症中有用的化学化合物。化疗剂的例子包括厄洛替尼(erlotinib)(genentech/osipharm.)，硼替佐米(bortezomib)(millenniumpharm.)，双硫仑(disulfiram)，没食子酸表没食子儿茶精(epigallocatechingallate)，salinosporamidea，carfilzomib，17-aag(格尔德霉素(geldanamycin))，根赤壳菌素(radicicol)，乳酸脱氢酶a(ldh-a)，氟维司群(fulvestrant)(astrazeneca)，舒尼替尼(sunitib)(pfizer/sugen)，来曲唑(letrozole)(novartis)，甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(novartis)，finasunate(novartis)，奥沙利铂(oxaliplatin)(sanofi)，5-fu(5-氟尿嘧啶)，甲酰四氢叶酸(leucovorin)，雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)，wyeth)，拉帕替尼(lapatinib)(gsk572016，glaxosmithkline)，lonafamib(sch66336)，索拉非尼(sorafenib)(bayerlabs)，吉非替尼(gefitinib)(astrazeneca)，ag1478，烷化剂类(alkylatingagents)，诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)；磺酸烷基酯类(alkylsulfonates)，诸如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines)，诸如苯佐替派(benzodopa)，卡波醌(carboquone)，美妥替派(meturedopa)，和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)，三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)，三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)，三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；cc-1065(包括其阿多来新(adozelesin)，卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；肾上腺皮质类固醇类(adrenocorticosteroids)，包括泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)；醋酸环丙孕酮(cyproteroneacetate)；5α-还原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)；vorinostat,romidepsin,panobinostat,丙戊酸(valproicacid),mocetinostat多拉司他汀(dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin),滑石(talc)duocarmycin(包括合成类似物，kw-2189和cb1-tm1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogenmustards)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，萘氮芥(chlomaphazine)，胆磷酰胺(chlorophosphamide)，雌莫司汀(estramustine)，异环磷酰胺(ifosfamide)，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)，盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)，美法仑(melphalan)，新氮芥(novembichin)，苯芥胆甾醇(phenesterine)，泼尼莫司汀(prednimustine)，曲磷胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亚硝脲类(nitrosoureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)，氯脲菌素(chlorozotocin)，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)，和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1i和加利车霉素ω1i(angewchem.intl.ed.engl.1994,33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicina；二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)，阿克拉霉素(aclacinomysins)，放线菌素(actinomycin)，氨茴霉素(authramycin)，偶氮丝氨酸(azaserine)，博来霉素(bleomycin)，放线菌素c(cactinomycin)，carabicin，洋红霉素(caminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycinis)，放线菌素d(dactinomycin)，柔红霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-二氮-5-氧-l-正亮氨酸，(多柔比星(doxorubicin))，吗啉代多柔比星，氰基吗啉代多柔比星，2-吡咯代多柔比星和脱氧多柔比星)，表柔比星(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊达比星(idarubicin)，麻西罗霉素(marcellomycin)，丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素c，霉酚酸(mycophenolicacid)，诺拉霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，泊非霉素(porfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，三铁阿霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)，链黑菌素(streptonigrin)，链佐星(streptozocin)，杀结核菌素(tubercidin)，乌苯美司(ubenimex)，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)，甲氨蝶呤，蝶酰三谷氨酸(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)，6-巯基嘌呤(mercaptopurine)，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，双脱氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)，丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)，表硫雄醇(epitiostanol)，美雄烷(mepitiostane)，睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)，米托坦(mitotane)，曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵(elliptiniumacetate)；epothilone；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(jhsnaturalproducts,eugene,oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofuran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢菌素类(trichothecenes)(尤其是t-2毒素，疣孢菌素(verracurin)a，杆孢菌素(roridin)a和蛇行菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“ara-c”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；类紫杉醇(taxoids)，例如泰素(taxol)(帕利他赛(paclitaxel)；bristol-myerssquibboncology,princeton,n.j.)，(无克列莫佛(cremophor)的)，帕利他赛的清蛋白改造的纳米颗粒剂型(americanpharmaceuticalpartners,schaumberg,ill.)和泰索帝(多西他赛(docetaxel，doxetaxel)；sanofi-aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；(长春瑞滨(vinorelbine))；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)伊本膦酸盐(ibandronate)；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；类视黄酸(retinoids)，诸如视黄酸(retinoicacid)；及任何上述各项的药学可接受盐，酸或衍生物。

化疗剂还包括(i)起调节或抑制激素对肿瘤作用的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素类和选择性雌激素受体调控物类(serm)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括柠檬酸他莫昔芬)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene)，iodoxyfene，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬(trioxifene)，那洛昔芬(keoxifene)，ly117018，奥那司酮(onapristone)，和(柠檬酸托瑞米芬(toremifinecitrate))；(ii)抑制在肾上腺中调节雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制剂，诸如例如4(5)-咪唑，氨鲁米特(aminoglutethimide)，(醋酸甲地孕酮(megestrolacetate))，(依西美坦(exemestane)；pfizer)，福美坦(formestanie)，法倔唑(fadrozole)，(伏罗唑(vorozole))，(来曲唑(letrozole)；novartis)，和(阿那曲唑(anastrozole)；astrazeneca)；(iii)抗雄激素类，诸如氟他米特(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)，比卡米特(bicalutamide)，亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)，曲普瑞林(tripterelin)，醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)，己烯雌酚(diethylstilbestrol)，倍美力(premarin)，氟甲睾酮(fluoxymesterone)，全反式视黄酸，芬维a胺(fenretinide)，以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白质激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途经中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如例如pkc-α，ralf和h-ras；(vii)核酶，诸如vegf表达抑制剂(例如)和her2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如和ril-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如rmrh；和(ix)及任何上述药剂的药学可接受盐，酸和衍生物。

化疗剂还包括抗体，诸如阿仑珠单抗(alemtuzumab)(campath)，贝伐珠单抗(bevacizumab)(genentech)，西妥昔单抗(cetuximab)(imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(amgen)，利妥昔单抗(rituximab)(genentech/biogenidec)，帕妥珠单抗(pertuzumab)(2c4，genentech)，曲妥珠单抗(genentech)，托西莫单抗(tositumomab)(bexxar，corixia)，和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)(wyeth)。具有作为与本发明化合物组合的药剂的治疗潜力的别的人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)，阿塞珠单抗(aselizumab)，atlizumab，巴匹珠单抗(bapineuzumab)，bivatuzumabmertansine，莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)，西利珠单抗(cedelizumab)，培舍珠单抗(certolizumabpegol)，cidfusituzumab，cidtuzumab，达克珠单抗(daclizumab)，依库珠单抗(eculizumab)，依法珠单抗(efalizumab)，依帕珠单抗(epratuzumab)，厄利珠单抗(erlizumab)，非维珠单抗(felvizumab)，芳妥珠单抗(fontolizumab)，吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)，英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumabozogamicin)，伊匹木单抗(ipilimumab)，拉贝珠单抗(labetuzumab)，林妥珠单抗(lintuzumab)，马妥珠单抗(matuzumab)，美泊利单抗(mepolizumab)，莫维珠单抗(motavizumab)，motovizumab，那他珠单抗(natalizumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，nolovizumab，numavizumab，ocrelizumab，奥马珠单抗(omalizumab)，帕利珠单抗(palivizumab)，帕考珠单抗(pascolizumab)，pecfusituzumab，pectuzumab，培克珠单抗(pexelizumab)，ralivizumab，雷珠单抗(ranibizumab)，reslivizumab，瑞利珠单抗(reslizumab)，resyvizumab，罗维珠单抗(rovelizumab)，卢利珠单抗(ruplizumab)，西罗珠单抗(sibrotuzumab)，西利珠单抗(siplizumab)，索土珠单抗(sontuzumab)，tacatuzumabtetraxetan，tadocizumab，他利珠单抗(talizumab)，特非珠单抗(tefibazumab)，托珠单抗(tocilizumab)，托利珠单抗(toralizumab)，tucotuzumab西莫白介素(celmoleukin)，tucusituzumab，umavizumab，乌珠单抗(urtoxazumab)，优特克单抗(ustekinumab)，维西珠单抗(visilizumab)，和抗白介素-12(abt-874/j695，wyethresearchandabbottlaboratories)，其为经遗传修饰以识别白介素-12p40蛋白的重组专有人序列全长igg1λ抗体。

化疗剂还包括“egfr抑制剂”，其指结合egfr或以其它方式直接与egfr相互作用并阻止或降低其信号传导活性的化合物，其另外还称作“egfr拮抗剂”。此类药剂的例子包括结合egfr的抗体和小分子。结合egfr的抗体的例子包括mab579(atcccrlhb8506)，mab455(atcccrlhb8507)，mab225(atcccrl8508)，mab528(atcccrl8509)(参见美国专利no.4,943,533，mendelsohn等人)及其变体，诸如嵌合化的225(c225或西妥昔单抗；)和重构的人225(h225)(参见wo96/40210，imclonesystermsinc.)；imc-11f8，一种完全人的egfr靶向抗体(imclone)；结合ii型突变体egfr的抗体(美国专利no.5,212,290)；结合egfr的人源化和嵌合抗体，如美国专利no.5,891,996中所述；和结合egfr的人抗体，诸如abx-egf或帕尼单抗(panitumumab)(参见wo98/50433，abgenix/amgen)；emd55900(stragliottoetal.,eur.j.cancer32a:636-640(1996))；emd7200(matuzumab)，一种针对egfr且与egf和tgf-α二者竞争egfr结合的人源化egfr抗体(emd/merck)；人egfr抗体，humax-egfr(genmab)；称作e1.1，e2.4，e2.5，e6.2，e6.4，e2.11，e6.3和e7.6.3且描述在us6,235,883中的完全人抗体；mdx-447(medarexinc)；和mab806或人源化mab806(johnsetal.,j.biol.chem.279(29):30375-30384(2004))。抗egfr抗体可与细胞毒剂缀合，由此产生免疫缀合物(参见例如ep659,439a2，merckpatentgmbh)。egfr拮抗剂包括小分子，诸如美国专利no.5,616,582，5,457,105，5,475,001，5,654,307，5,679,683，6,084,095，6,265,410，6,455,534，6,521,620，6,596,726，6,713,484，5,770,599，6,140,332，5,866,572，6,399,602，6,344,459，6,602,863，6,391,874，6,344,455，5,760,041，6,002,008，和5,747,498，以及pct公开文本wo98/14451，wo98/50038，wo99/09016，和wo99/24037中描述的化合物。具体的小分子egfr拮抗剂包括osi-774(cp-358774，厄洛替尼(erlotinib)，genentech/osipharmaceuticals)；pd183805(ci1033，2-丙烯酰胺，n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二氢氯化物，pfizerinc.)；zd1839，吉非替尼(gefitinib)4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，astrazeneca)；zm105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，zeneca)；bibx-1382(n8-(3-氯-4-氟-苯基)-n2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，boehringeringelheim)；pki-166((r)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(r)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；cl-387785(n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；ekb-569(n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(wyeth)；ag1478(pfizer)；ag1571(su5271；pfizer)；双重egfr/her2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(lapatinib)(gsk572016或n-[3-氯4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。

化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括前一段中提到的egfr靶向药物；小分子her2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从takeda获得的tak165；cp-724,714，一种口服erbb2受体酪氨酸激酶选择性抑制剂(pfizer和osi)；优先结合egfr但抑制her2和egfr过表达细胞二者的双重her抑制剂，诸如ekb-569(可从wyeth获得)；拉帕替尼(lapatinib)(gsk572016；可从glaxo-smithkline获得)，一种口服her2和egfr酪氨酸激酶抑制剂；pki-166(可从novartis获得)；泛her抑制剂，诸如卡奈替尼(canertinib)(ci-1033；pharmacia)；raf-1抑制剂，诸如可从isispharmaceuticals获得的，抑制raf-1信号传导的反义药剂isis-5132；非her靶向tk抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(可得自glaxosmithkline)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)(可从pfizer获得)；vegf受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(vatalanib)(ptk787/zk222584，可从novartis/scheringag获得)；mapk胞外调控激酶i抑制剂ci-1040(可从pharmacia获得)；喹唑啉类，诸如pd153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如cgp59326，cgp60261和cgp62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶类；姜黄素(二阿魏酰甲烷，4,5-双(4-氟苯胺基)-酞酰亚胺)；含有硝基噻吩模块的tyrphostine；pd-0183805(warner-lamber)；反义分子(例如那些与编码her的核酸结合的反义分子)；喹喔啉类(美国专利no.5,804,396)；tryphostins(美国专利no.5,804,396)；zd6474(astrazeneca)；ptk-787(novartis/scheringag)；泛her抑制剂，诸如ci-1033(pfizer)；affinitac(isis3521；isis/lilly)；甲磺酸伊马替尼pki166(novartis)；gw2016(glaxosmithkline)；ci-1033(pfizer)；ekb-569(wyeth)；semaxinib(pfizer)；zd6474(astrazeneca)；ptk-787(novartis/scheringag)；inc-1c11(imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，)；或任何下列专利公开文本中描述的：美国专利no.5,804,396；wo1999/09016(americancyanamid)；wo1998/43960(americancyanamid)；wo1997/38983(warnerlambert)；wo1999/06378(warnerlambert)；wo1999/06396(warnerlambert)；wo1996/30347(pfizer,inc)；wo1996/33978(zeneca)；wo1996/3397(zeneca)和wo1996/33980(zeneca)。

化疗剂还包括地塞米松(dexamethasone)，干扰素，秋水仙素(colchicine)，氯苯氨啶(metoprine)，环孢霉素(cyclosporine)，两性霉素(amphotericin)，甲硝唑(metronidazole)，阿仑单抗(alemtuzumab)，阿利维a酸(alitretinoin)，别嘌醇(allopurinol)，氨磷汀(amifostine)，三氧化二砷(arsenictrioxide)，天冬酰胺酶(asparaginase)，活的bcg，贝伐珠单抗(bevacuzimab)，贝沙罗汀(bexarotene)，克拉屈滨(cladribine)，里本灵(clofarabine)，darbepoetinalfa，地尼白介素(denileukin)，右雷佐生(dexrazoxane)，阿法依伯汀(epoetinalfa)，厄洛替尼(elotinib)，非格司亭(filgrastim)，醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)，ibritumomab，干扰素α-2a，干扰素α-2b，lenalidomide，左旋咪唑(levamisole)，美司钠(mesna)，甲氧沙林(methoxsalen)，诺龙(nandrolone)，奈拉滨(nelarabine)，诺非单抗(nofetumomab)，奥普瑞白介素(oprelvekin)，palifermin，帕米膦酸盐(pamidronate)，培加酶(pegademase)，培门冬酶(pegaspargase)，peg非格司亭(pegfilgrastim)，培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)，普卡霉素(plicamycin)，卟吩姆钠(porfimersodium)，喹纳克林(quinacrine)，拉布立酶(rasburicase)，沙格司亭(sargramostim)，替莫唑胺(temozolomide)，vm-26，6-tg，托瑞米芬(toremifene)，tretinoin，atra，戊柔比星(valrubicin)，唑来膦酸盐(zoledronate)，和唑来膦酸(zoledronicacid)，及其药学可接受盐。

化疗剂还包括氢化可的松(hydrocortisone)，醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)，醋酸可的松(cortisoneacetate)，替可的松匹伐酯(tixocortolpivalate)，曲安奈德(triamcinoloneacetonide)，曲安西龙醇(triamcinolonealcohol)，莫米松(mometasone)，安西奈德(amcinonide)，布地奈德(budesonide)，地奈德(desonide)，fluocinonide，fluocinoloneacetonide，倍他米松(betamethasone)，倍他米松磷酸钠(betamethasonesodiumphosphate)，地塞米松(dexamethasone)，地塞米松磷酸钠(dexamethasonesodiumphosphate)，氟可龙(fluocortolone)，氢化可的松-17-丁酸盐(hydrocortisone-17-butyrate)，氢化可的松-17-戊酸盐(hydrocortisone-17-valerate)，aclometasonedipropionate，戊酸倍他米松(betamethasonevalerate)，二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)，泼尼卡酯(prednicarbate)，氯倍他松-17-丁酸盐(clobetasone-17-butyrate)，氯倍他松-17-丙酸盐(clobetasol-17-propionate)，己酸氟考龙(fluocortolonecaproate)，特戊酸氟考龙(fluocortolonepivalate)和醋酸氟甲叉龙(fluprednideneacetate)；免疫选择性抗炎肽(imsaid)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(feg)及其d-异构体形式(feg)(imulanbiotherapeutics,llc)；抗风湿药物，诸如硫唑嘌呤(azathioprine)，环孢素(ciclosporin)(环孢霉素(cyclosporine)a)，d-青霉胺，金盐，羟氯喹，来氟米特(leflunomide)米诺环素(minocycline)，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，肿瘤坏死因子α(tnfα)阻断剂，诸如依那西普(etanercept)(enbrel)，英夫利昔单抗(infliximab)(remicade)，阿达木单抗(adalimumab)(humira)，certolizumabpegol(cimzia)，golimumab(simponi)，白介素-1(il-1)阻断剂，诸如阿那白滞素(anakinra)(kineret)，t细胞共刺激阻断剂，诸如abatacept(orencia)，白介素-6(il-6)阻断剂，诸如tocilizumab白介素-13(il-13)阻断剂，诸如lebrikizumab；干扰素α(ifn)阻断剂，诸如rontalizumab；β7-整联蛋白阻断剂，诸如rhumabbeta7；ige途径阻断剂，诸如抗m1prime；分泌型同三聚lta3和膜结合型异三聚lta1/β2阻断剂，诸如抗淋巴毒素α(lta)；放射性同位素，例如at²¹¹，i¹³¹，i¹²⁵，y⁹⁰，re¹⁸⁶，re¹⁸⁸，sm¹⁵³，bi²¹²，p³²，pb²¹²和lu放射性同位素；混杂调查性药剂，诸如thioplatin，ps-341，丁酸苯酯，et-18-och3，或法尼基转移酶抑制剂(l-739749，l-744832；多酚，诸如槲皮素(quercetin)，白藜芦醇(resveratrol)，piceatannol，没食子酸表没食子儿茶精(epigallocatechinegallate)，茶黄素(theaflavin)，黄烷醇(flavanol)，原花青素(procyanidins)，白桦脂酸(betulinicacid)及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素类(colchicines)；白桦脂酸(betulinicacid)；乙酰喜树碱，东莨菪亭(scopolectin)，和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)贝沙罗汀(bexarotene)二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如或)，依替膦酸钠(etidronate)ne-58095，唑来膦酸/唑来膦酸盐(zoledronicacid/zoledronate)阿伦膦酸盐(alendronate)帕米膦酸盐(pamidronate)替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)和表皮生长因子受体(egf-r)；疫苗，诸如疫苗；哌立福辛(perifosine)，cox-2抑制剂(例如塞来考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib))，蛋白体抑制剂(例如ps341)；cci-779；tipifarnib(r11577)；orafenib，abt510；bcl-2抑制剂，诸如oblimersensodiumpixantrone；法尼基转移酶抑制剂，诸如lonafarnib(sch6636,sarasar^tm)；及任何上述各项的药学可接受盐，酸或衍生物；以及两种或更多种上述各项的组合，诸如chop(环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，和泼尼松龙联合疗法的缩写)和folfox(奥沙利铂(eloxatin^tm)联合5-fu和亚叶酸的治疗方案的缩写)。

化疗剂还包括具有止痛，退热和消炎效果的非类固醇消炎药。nsaid包括酶环氧合酶的非选择性抑制剂。nsaid的具体例子包括阿司匹林(aspirin)，丙酸衍生物诸如布洛芬(ibuprofen)，非诺洛芬(fenoprofen)，酮洛芬(ketoprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，奥沙普秦(oxaprozin)和荼普生(naproxen)，乙酸衍生物诸如吲哚美辛(indomethacin)，舒林酸(sulindac)，依托度酸(etodolac)，双氯芬酸(diclofenac)，烯醇酸衍生物诸如吡罗昔康(piroxicam)，美洛昔康(meloxicam)，替诺昔康(tenoxicam)，屈恶昔康(droxicam)，氯诺昔康(lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam)，灭酸衍生物诸如甲灭酸(mefenamicacid)，甲氯芬那酸(meclofenamicacid)，氟芬那酸(flufenamicacid)，托芬那酸(tolfenamicacid)，和cox-2抑制剂诸如塞来考昔(celecoxib)，依托考昔(etoricoxib)，罗美考昔(lumiracoxib)，帕瑞考昔(parecoxib)，罗非考昔(rofecoxib)，罗非昔布(rofecoxib)，和伐地考昔(valdecoxib)。nsaid可被指示用于诸如类风湿性关节炎，骨关节炎，炎性关节病，强直性脊柱炎，银屑病关节炎，莱特尔氏综合征，急性痛风，痛经，骨转移疼痛，头痛和偏头痛，手术后疼痛，由于炎症和组织损伤引起的轻至中度疼痛，发热，肠梗阻，和肾绞痛等疾患的症状缓解。

如本领域技术人员理解的，本文中提及“约”数值或参数包括(并且描述)涉及所述数值或参数本身的实施方案。例如，提及“约x”的描述包括“x”的描述。

在描述本发明的实施方案的上下文中使用术语“一个”和“一种”和“所述/该”以及类似术语应解释为覆盖单数和复数两者，除非本文中另有指示或根据上下文明显矛盾。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应当解释为开放式术语(即意为“包括但不限于”)，除非另有说明。应当理解，本文中描述的本发明的方面和实施方案包括“由……组成”和/或“基本上由……组成”的方面和实施方案。

本文中数值范围的叙述仅仅意图充当个别提及落入范围内的每个不同数值的缩写方法，除非本文中另有指示，并且将每个不同数值收入说明书中，就像本文中个别叙述它一样。

cbp/ep300和bet抑制剂的用途

本文中提供了(在体外或在体内)使用cbp/ep300抑制剂来抑制cbp/ep300布罗莫结构域和/或cbp/ep300hat域及使用bet抑制剂来抑制bet的方法。例如，本文中提供了用于在个体中治疗cbp/ep300布罗莫结构域介导的、cbp/ep300hat域介导的、和/或bet介导的病症的方法，其包括与bet抑制剂组合对个体施用cbp/ep300抑制剂。在一些实施方案中，布罗莫结构域介导的、hat域介导的病症、和/或bet介导的病症是癌症。

本文中提供了用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括与bet抑制剂组合对个体施用有效量的cbp/ep300抑制剂。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合cbp/ep300的布罗莫结构域。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合氨基酸序列kkifkpeelrqalmptlealyrqdpeslpfrqpvdpqllgipdyfdivknpmdlstikrkldtgqyqepwqyvddvwlmfnnawlynrktsrvykfcsklaevfeqeidpvmqslg(uniprotno.q92793的氨基酸残基1082-1197(seqidno:5))的一个或多个残基。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合氨基酸序列rqdpeslpfrqpvdpqllgipdyfdivknpmdlstikrkldtgqyqepwqyvddvwlmfnnawlynrktsrvy(uniprotno.q92793的氨基酸残基1103-1175(seqidno:3))的一个或多个残基。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合ep300的布罗莫结构域。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合氨基酸序列apgqskkkifkpeelrqalmptlealyrqdpeslpfrqpvdpqllgipdyfdivkspmdlstikrkldtgqyqepwqyvddiwlmfnnawlynrktsrvykycsklsevfeqeidpvmqslg(uniprotno.q09472的氨基酸残基1040-1161(seqidno:6))的一个或多个残基。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合氨基酸序列rqdpeslpfrqpvdpqllgipdyfdivkspmdlstikrkldtgqyqepwqyvddiwlmfnnawlynrktsrvy(uniprotno.q09472的氨基酸残基1067-1139(seqidno:4))的一个或多个残基。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合ep300的布罗莫结构域和cbp的布罗莫结构域。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合seqidno:5和seqidno:6。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合seqidno:3和seqidno:4。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂抑制和/或降低cbp/ep300布罗莫结构域与染色质的结合。

在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合cbp/ep300的hat域。

i.cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂的组合

另一个实施方案包括在个体中治疗癌症的方法，其包括对个体施用(a)cbp/ep300抑制剂和(b)bet抑制剂。本文中进一步提供了在具有癌症的个体中延长响应持续时间的方法，其包括对个体施用(a)有效量的cbp/ep300抑制剂和(b)有效量的bet抑制剂。在一些实施方案中，伴随施用cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂。在某些实施方案中，在bet抑制剂前和/或伴随施用cbp/ep300抑制剂。在一些实施方案中，共施用cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂。在一些实施方案中，共配制cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂。在一些实施方案中，与bet抑制剂分开施用cbp/ep300抑制剂。在一些实施方案中，与bet抑制剂序贯施用cbp/ep300抑制剂。在一些实施方案中，与bet抑制剂同时施用cbp/ep300抑制剂。在一些实施方案中，对个体施用bet抑制剂，并且随后施用cbp/ep300抑制剂。在一些实施方案中，对个体施用cbp/ep300抑制剂，并且随后施用bet抑制剂。

在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂的施用延迟抗性的形成。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂的施用提供更长的响应持续时间。例如，可以将响应持续时间延长1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、或10倍。

ii.cbp/ep300抑制剂在bet抑制剂抗性癌症的治疗中的用途

在一些实施方案中，使用cbp/ep300抑制剂治疗癌症，其中癌症对bet抑制剂有抗性。在一些实施方案中，bet抗性细胞展现半最大生长抑制的bet抑制剂浓度比亲本细胞展现半最大生长抑制的bet抑制剂浓度的10倍要大。在一些实施方案中，用bet抑制剂处理的亲本细胞经历凋亡，一种与myc和抗凋亡基因bcl2的强烈阻抑相关的现象。在一些实施方案中，bet抑制剂抗性细胞中的myc和bcl2转录在存在bet抑制剂的情况中维持，并且凋亡效果严重减弱。在一些实施方案中，从抗性细胞撤除bet抑制剂触发凋亡。在一些实施方案中，bet抑制剂抗性细胞中的myc转录仍然依赖于cbp/ep300的布罗莫结构域和乙酰基赖氨酸信号传导。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂使骨髓瘤和白血病衍生的细胞系中的myc表达在转录上沉默。

iii.病症

cbp/ep300布罗莫结构域介导的、cbp/ep300hat域介导的、和/或bet介导的病症的例子包括癌症，包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和前髓细胞性)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管原癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、异常增殖变化(发育异常和化生)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、自发性血小板增多、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(何杰金(hodgkin)氏和非何杰金氏)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性和过度增殖性病症、t细胞或b细胞起源的淋巴样恶性、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、nut中线癌(nmc)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌瘤和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯氏瘤。

在某些实施方案中，癌症是b细胞增殖性癌症。在某些实施方案中，癌症是白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是白血病。在某些实施方案中，癌症是骨髓瘤。在某些实施方案中，癌症是乳腺癌。

可以与载剂材料组合以生成单一剂量形式或分开剂量形式的cbp/ep300抑制剂或其盐和bet抑制剂两者(在那些包含如上文描述的别的治疗剂的组合物中)的量会随治疗的宿主和具体的施用模式而变化。在某些实施方案中，配制本发明的组合物，使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天剂量的cbp/ep300抑制剂和/或bet抑制剂。

cbp/ep300和bet抑制剂可以协同起作用。在一些实施方案中，cbp/ep300和bet抑制剂的组合可以相对于单独的任一抑制剂的施用将癌细胞的生长减缓5倍、10倍、50倍或100倍。因此，此类组合物中的一种治疗剂的量可以小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中需要的量，或者鉴于使用更低的剂量，患者可能有更少的副作用。在某些实施方案中，在此类组合物中，可以施用0.01–1,000μg/kg体重/天剂量的别的治疗剂。

cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂

已经发现了某些化合物是特异性结合cbp和/或ep300中一种或多种中含有的布罗莫结构域基序的cbp/ep300抑制剂，并且其它某些化合物是特异性结合cbp和/或ep300中一种或多种中含有的hat域基序的cbp/ep300抑制剂。

在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合cbp的布罗莫结构域。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合seqidno:5的氨基酸序列的一个或多个残基。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合seqidno:3的氨基酸序列的一个或多个残基。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合ep300的布罗莫结构域。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合seqidno:6的氨基酸序列的一个或多个残基。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合seqidno:4的氨基酸序列的一个或多个残基。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合ep300的布罗莫结构域和cbp的布罗莫结构域。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合seqidno:5和seqidno:6。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合seqidno:3和seqidno:4。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合下述cbp残基中的至少一(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)个：leu1109、pro1110、phe1111、val1115、leu1120、ile1122、tyr1125、ala1164、tyr1167、asn1168、arg1173、val1174或phe1177。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合下述ep300残基中的至少一(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)个：leu1073、pro1074、phe1075、val1079、leu1084、ile1086、tyr1089、ala1128、tyr1131、asn1132、arg1137、val1138或tyr1141。

在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂干扰cbp和/或ep300与组蛋白，特别是组蛋白中的乙酰化赖氨酸的缔和。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂抑制cbp和/或ep300与染色质(例如组蛋白缔和的dna)的结合。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂抑制和/或降低cbp布罗莫结构域和/或ep300布罗莫结构域与染色质(例如组蛋白缔和的dna)的结合。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂不影响cbp和/或ep300的其它域与染色体的缔和。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂主要(例如仅)经由与cbp布罗莫结构域和/或ep300布罗莫结构域的接触和/或相互作用结合cbp和/或ep300。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂经由与cbp布罗莫结构域和/或ep300布罗莫结构域以及别的cbp和/或ep300残基和/或域的接触和/或相互作用结合cbp和/或ep300。测定与染色质的缔和的方法是本领域中已知的，并且包括但不限于染色质分级、bret测定法(promega)、frap测定法、染色质免疫沉淀(chip)、生物物理结合测定法、和/或组蛋白缔和测定法。见例如dasetal.,biotechniques37:961-969(2004)。

在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合cbp和/或ep300的hat域。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂结合cbp和/或ep300的hat域，如在delvecchioetal.,nat.struct.&mol.biol.20:1040-1046(2013)(通过提及将其完整收录)中鉴定的。在一些实施方案中，cbp/ep300抑制剂实质性结合氨基酸序列enkfsakrlqttrlgnhledrvnkflrrqnhpeagevfvrvvassdktvevkpgmksrfvdsgemsesfpyrtkalfafeeidgvdvcffgmhvqeygsdcpppntrrvyisyldsihffrprclrtavyheiligyleyvkklgyvtghiwacppsegddyifhchppdqkipkpkrlqewykkmldkafaeriihdykdifkqatedrltsakelpyfegdfwpnvleesikeleqeeeerkkeestaasettegsqgdsknakkknnkktnknkssisrankkkpsmpnvsndlsqklyatmekhkevffvihlhagpvintlppivdpdpllscdlmdgrdafltlardkhwefsslrrskwstlcmlvelhtqgqd(uniprotno.q92793的氨基酸残基1321-1701(seqidno:8))的一个或多个残基。在一些实施方案中，cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂实质性结合氨基酸序列enkfsakrlpstrlgtflenrvndflrrqnhpesgevtvrvvhasdktvevkpgmkarfvdsgemaesfpyrtkalfafeeidgvdlcffgmhvqeygsdcpppnqrrvyisyldsvhffrpkclrtavyheiligyleyvkklgyttghiwacppsegddyifhchppdqkipkpkrlqewykkmldkavserivhdykdifkqatedrltsakelpyfegdfwpnvleesikeleqeeeerkreentsnestdvtkgdsknakkknnkktsknksslsrgnkkkpgmpnvsndlsqklyatmekhkevffvirliagpaanslppivdpdplipcdlmdgrdafltlardkhlefsslrraqwstmcmlvelhtqsqd(uniprotno.q09472的氨基酸残基1285-1664(seqidno:7))的一个或多个残基。在一些实施方案中，cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂抑制cbp和/或ep300的组蛋白乙酰转移酶(hat)催化活性。

cbp和ep300(也称为p300)的描述可以参见例如chriviaetal.,nature,365,855(1993)和teufeletal.,pnas,104,7009(2007)。可以作为cbp/ep300抑制剂使用的某些化合物包括以下化合物：

药物组合物和施用方法

本文中进一步提供了包含cbp/ep300抑制剂或其盐的药物组合物、包含bet抑制剂或其盐的药物组合物、或包含共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐的药物组合物，用于在本文中描述的方法中使用。在一个实施方案中，组合物进一步包含药学可接受载剂、佐剂、或媒介。在另一个实施方案中，组合物进一步包含对于可测量地抑制cbp/ep300布罗莫结构域、cbp/ep300hat域、和/或bet有效的量的化合物。在某些实施方案中，配制组合物以对有此需要的患者施用。

可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、表面、经皮、直肠、鼻、含服、舌下、阴道、腹膜内、肺内、皮内、硬膜外或经由植入的储库施用包含cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐的组合物。如本文中使用的，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤内和颅内注射或输注技术。

在一个实施方案中，将包含cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐的组合物配制为用于口服施用的固体剂量形式。用于口服施用的固体剂量形式包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中，包含cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐的固体口服剂量形式还包含下列一种或多种：(i)惰性的药学可接受的赋形剂或载剂，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和(ii)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸，(iii)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯胶，(iv)湿润剂，诸如甘油，(v)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠，(vi)溶液阻滞剂，诸如石蜡，(vii)吸收促进剂，诸如季铵盐，(viii)润湿剂，诸如鲸蜡醇或单硬脂酸甘油酯，(ix)吸收剂，诸如高岭土或膨润土粘土，和(x)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇或月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，将固体口服剂量形式配制成胶囊剂、片剂或丸剂。在某些实施方案中，固体口服剂量形式进一步包含缓冲剂。在某些实施方案中，可以将用于固体口服剂量形式的此类组合物配制为包含一种或多种赋形剂，诸如乳糖或奶糖、聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充物。

在某些实施方案中，包含cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐的组合物的片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂任选地包括涂层或壳体诸如肠溶涂层。它们可以任选地包含遮光剂，并且还可以是下述组合物的，使得它们以延迟的方式仅仅或优先在肠道的某个部分中释放活性成分。包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡，其也可以作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充物采用，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。

在另一个实施方案中，组合物包含微囊化的cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐，并任选地进一步包含一种或多种赋形剂。

在另一个实施方案中，组合物包含用于口服施用的含有cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐的液体剂量配制剂，并且任选地进一步包含药学可接受乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂中的一种或多种。在某些实施方案中，液体剂量形式任选地进一步包含惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂，增溶剂，和乳化剂，诸如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽，花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇或山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物中的一种或多种。在某些实施方案中，液体口服组合物任选地进一步包含一种或多种佐剂，诸如润湿剂，悬浮剂，甜味剂，芳香剂和增香剂。

可以依照已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制可注射的制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是无毒性肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液(例如作为1,3-丁二醇中的溶液)。可以采用的可接受的媒介和溶剂中有水、林格氏溶液，u.s.p.和等张氯化钠溶液。另外，常规采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在制备注射剂中使用脂肪酸诸如油酸。

可以对可注射配制剂灭菌，例如过滤流过细菌保持滤器，或者在无菌固体组合物形式中掺入灭菌剂，所述无菌固体组合物可以在使用前在无菌水或其它无菌可注射介质中溶解或分散。

为了延长cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐的效果，通常期望减慢自皮下或肌内注射吸收化合物。这可以通过使用具有较差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，其继而可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒介中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制备。根据化合物与聚合物的比率和采用的特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物封装在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射配制剂。

在某些实施方案中，将用于直肠或阴道施用的组合物配制为栓剂，其可以通过混合cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂剂或其盐与合适的非刺激性赋形剂或载剂，诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡(例如在环境温度时是固体但在体温时是液体并因此在直肠或阴道腔中融化并且释放cbp/ep300抑制剂和/或bet抑制剂的那些)来制备。

cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐的表面或经皮施用的示例剂量形式包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐与药学可接受的载剂，和任选地防腐剂或缓冲剂混合。其它配制剂例子包括眼用配制剂、滴耳剂、滴眼剂、经皮贴片。可以通过在介质(例如乙醇或二甲亚砜)中溶解或分散cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐来制备经皮剂量形式。也可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散化合物来控制速率。

可以采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂将cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐的鼻气雾剂或吸入配制剂制备为盐水中的溶液。

在某些实施方案中，可以与或不与食物一起施用药物组合物。在某些实施方案中，不与食物一起施用药学可接受组合物。在某些实施方案中，与食物一起施用本发明的药学可接受组合物。

任何特定患者的具体剂量和治疗方案会取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、治疗内科医师的判断、和所治疗的具体疾病的严重程度。组合物中提供的cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐的量也会取决于组合物中的具体化合物。

在一个实施方案中，每剂肠胃外施用的本发明化合物的有效量会在每天约0.01-100mg/kg，或者约0.1至20mg/kg患者体重的范围内，化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂量形式，诸如片剂和胶囊剂含有约5至约100mg的本发明化合物。

一种示例片剂口服剂量形式包含约2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mgcbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐，并且进一步包含约5-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和约1-10mg硬脂酸镁。配制片剂的方法包括将粉末状成分混合在一起并进一步与pvp溶液混合。可以干燥得到的组合物，粒化，并且与硬脂酸镁混合，并且用常规设备压成片剂。可以通过在合适的缓冲溶液，例如磷酸盐缓冲液中溶解约2-500mg的式i化合物或其盐，并且添加张力剂，例如盐诸如氯化钠(如果需要的话)来制备气溶胶配制剂的一个例子。例如，可以使用0.2微米滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。

可以单独或与其它药剂组合采用cbp/ep300抑制剂、bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐。例如，药物组合配制剂或给药方案的第二药剂可以具有与cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂互补的活性，使得它们不会彼此不利地影响。可以在单一药物组合物中一起或分开施用化合物。在一个实施方案中，可以与细胞毒剂共施用化合物或药学可接受盐以治疗增殖性疾病和癌症。

术语“共施用”指cbp/ep300抑制剂或bet抑制剂或共配制的cbp/ep300和bet抑制剂或其盐，以及一种或多种别的活性药物成分，包括细胞毒剂、化疗剂和/或放射治疗的同时施用或任何方式的分开序贯施用。如果施用不是同时的，那么化合物在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂量形式施用无关紧要，例如可以表面施用一种化合物，并且可以口服施用另一种化合物。

通常，可以共施用具有针对所治疗的疾病或病症的活性的任何药剂。这些药剂的例子可以参见cancerprinciplesandpracticeofoncologybyv.t.devitaands.hellman(editors),6^thedition(february15,2001),lippincottwilliams&wilkinspublishers。本领域普通技术人员会能够基于药物的特定特征和牵涉的疾病辨别哪些药剂组合会是有用的。

实施例

以下是本发明的方法和组合物的实施例。应当理解，鉴于上文提供的一般描述，可以实施各种其它实施方案。

实施例1：cbp/ep300抑制剂和bet抑制剂在白血病和乳腺癌细胞系的6天存活力测定法中

将白血病(mv-4-11和hl-60)和乳腺癌(mcf7和bt474)细胞系分配入具有含有10％fbs(胎牛血清)的rpmi培养基的384孔板中，并允许于37℃温育24小时。在dmso中溶解cbp/ep300抑制剂(g272)和bet抑制剂(jq1)，并且以cbp抑制剂(g272)为0至20μm和对于jq1为0至1μm的浓度梯度添加至细胞，并且于37℃温育细胞6天。在处理6天后，通过celltiter-glo测定细胞存活力百分比和ec50。图1中显示了白血病细胞系的结果。图2中显示了乳腺癌细胞系的结果。通过bliss评分监测协同。

实施例2：bet抑制剂抗性细胞的产生

a.每8-10周在存在增加浓度的bet抑制剂(cpi203)的情况中传代nomo-1细胞。b.用增加浓度的bet抑制剂(cpi203)处理细胞，并且在4天后通过刃天青染色测定存活力。用graphpadprism计算gi50值。c.热图，其描绘了相对于基础表达(亲本，dmso；抗性，0.18μmcpi203)用高剂量cpi203(2μm)攻击24小时时，具有表达的≥2倍变化的基因。c.与在(b)中一样处理细胞，并且维恩图描绘了相对于基础水平具有表达的≥2倍变化的基因的数目。e.用2μm每种抑制剂处理细胞，并且在4天后通过刃天青染色测量存活力。图3中显示了结果。

实施例3：bet抑制剂抗性细胞中的功能障碍性凋亡

a.用增加浓度的bet抑制剂(cpi203)处理细胞，并且在4天后通过流式细胞术测量％sub-g1(％凋亡)。b-c.用指定浓度的bet抑制剂(cpi203)处理细胞24小时，并且通过qrt-pcr量化bcl2(b)或bclxl(c)mrna。c.通过qrt-pcr量化bim和bcl2转录物，相对于dmso对照标准化，随后计算bim/bcl2的比率。图4中显示了结果。

实施例4：bet抑制剂抗性细胞维持myc表达

a.对24小时用0.18μmbet抑制剂(cpi203)处理的抗性细胞和用dmso或0.18μmbet抑制剂(cpi203)处理的亲本细胞进行rna测序。绘制基因表达的log2倍数变化。右下象限标示亲本细胞中由bet抑制剂(cpi203)下调≥4x，但是与亲本相比在抗性细胞中不变或上调的基因。b.用增加浓度的bet抑制剂(cpi203)处理细胞，并且通过qrt-pcr量化mycmrna。c.用0.25μm每种抑制剂处理细胞4小时，随后通过qrt-pcr分析mycmrna水平。图5中显示了结果。

实施例5：在bet抑制剂抗性细胞中myc表达需要cbp/ep300布罗莫结构域

a.用2μmcpi203(beti)、1μmflavopiridol(cdk9i)、或2μmsaha(hdaci)处理亲本或抗性(+0.18μmcpi203)细胞24小时，并通过qrt-pcr测量mycmrna。b.与在(a)中一样；cbpi，20μmsgc-cbp30。c.用增加浓度的sgc-cbp30处理细胞，并且在4天后通过刃天青染色测量存活力。d.sgc-cbp30和i-cbp112的细胞效力和选择性。用高含量成像监测在存在化合物的情况中染色质结合的zsgreen-布罗莫结构域融合蛋白的释放。每条曲线代表指定的化合物和指定的融合蛋白(brd4或cbp)。核焦点的数目随化合物靶标结合而增加(数值是两个技术重复的每孔四个视野的均值，±sem)。计算的ec50值是1.1μm(sgc-cbp30/cbp)、21.5μm(sgc-cbp30/brd4)、2.6μm(i-cbp112/cbp)、>20μm(i-cbp112/brd4)、0.08μm(cpi203/brd4)、1.8μm(cpi203/cbp)。e.在指定测定法(sgc-cbp30，5μm；i-cbp112，5μm；cpi203，0.31μm)中显示核焦点的代表性核。图6中显示了结果。

实施例6：cbp/ep300布罗莫结构域抑制剂阻抑myc并且抑制生长

a.在指定的细胞系中sgc-cbp30和i-cbp112的生长抑制效果。将细胞与化合物的滴定系列一起温育6天，并且用刃天青测量存活力。b.用化合物浓度除以(a)中测定的ec50值以控制化合物效力的变化。在6天(cbpi)或4天(beti)温育后用刃天青测量存活力。c-d.用指定的shrna慢病毒转导lp-1细胞，并且在3天后测量相对于rplp0标准化的相对mycmrna。固定细胞的等分试样，并且在感染后3天、4天、7天和9天时评估活细胞数目。e.异位myc表达消除由cbp/ep300布罗莫结构域抑制诱导的g0/g1阻滞。在无/有多西环素的情况中将lp-1/myc细胞温育3天。添加dmso或sgc-cbp30(2.5μm)达24小时，并且固定细胞用于细胞周期分析。图7中显示了结果。

在本文中详述的次序以外，还可以以任何合适的次序进行本文中描述的方法，除非本文中另有指示或根据上下文明显矛盾。本文中提供的任何和所有例子或例示性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地例示本发明的实施方案，并且不一定对本发明的范围施加限制，除非在权利要求书中另有明确叙述。说明书中的任何语言不应解释为指示任何非要求保护的要素对于本发明的实践是必需的。

通过提及收录本文中引用的所有文件。

虽然已经描述了许多实施方案，但是可以改变这些实施例以提供利用本文中描述的化合物和方法的其它实施方案。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是由已经作为例子呈现的具体实施方案限定。

seqidno:1>sp|q92793|cbp_人creb结合蛋白

os＝人gn＝crebbppe＝1sv＝3

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seqidno:2>sp|q09472|ep300_人组蛋白乙酰转移酶p300

os＝人gn＝ep300pe＝1sv＝2

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