组合物的制作方法

本发明涉及一种压制包衣片剂，其通过侵蚀包围核心的释放屏障来提供活性成分从片剂核心的延迟释放。
背景技术：
：对许多疾病状态的治疗都期望具有在延迟期后释放活性药物成分的能力。例如，受昼夜节律影响的那些疾病(参见stevenshnechronopharmaceuticaldrugdeliveryj.pharmpharmac.,50(s)5(1998))。一些通过口服施用期望其在延迟期后释放的药剂来进行的治疗是已知的。此类治疗可以用于在受试者正在睡觉时释放药物或者根据特定治疗方案来治疗病症。这种已知的时间延迟释放机制利用复杂的制造过程和/或依赖于“破裂”机制，在所述“破裂”机制中与胃肠液的接触导致所述片剂溶胀和结构性破裂从而在限定时间段后释放药物。这种破裂机制的特点为包围填充有药物的核心的外部释放屏障在片剂核心溶胀后突然破裂，从而形成开放的‘蛤壳’构造。通过这种机制，药物释放可能在运动性差、含有粘性或固体内腔内容物、或粪便压实、水可用性有限的胃肠道区域中被物理性阻碍。因此，由于无法或不能完全开放并且相对完整地通过胃肠道，这种已知的延迟释放片剂可能无法完全释放药物而不合格，或导致在片剂已经通过旨在进行药物局部递送的胃肠道部分之后触发释放。技术人员在设计释放屏障时可以使用许多策略来控制药物从核心释放。可以使用基于聚合物膜的构造，但是这些构造往往是复杂和昂贵的，并且通常使用溶剂进行加工。替代和更简单的策略涉及包含蜡和崩解剂的释放屏障构造；崩解剂在暴露于液体时溶胀，并使基本上由蜡保持在一起的释放屏障的表面弱化，直到片剂表面处的屏障开始被侵蚀，并逐渐继续直到所有屏障层被去除，随后药物从内部核心片剂中释放。然而，崩解剂的选择非常广泛，并且难以预测当掺入蜡屏障时它们将如何在胃肠道中相互作用。许多可选的崩解剂之一是低取代的羟丙基纤维素(l-hpc)。由于l-hpc用于药物制剂中，所以它们是本领域的技术人员所熟悉的。l-hpc不溶于水，反而吸收水分，从而扩大体积。因此，l-hpc通常因其在存在水的情况下快速扩大体积而被认为可用作崩解剂，并且还可以按等级(grades)用作粘合剂。然而，由本发明人所确定的通过组合不同等级l-hpc而得到的优点是新的。l-hpc的iupac名称是2-羟丙基醚纤维素(低取代)。l-hpc与羟丙基纤维素共享相同的cas号(即9004-64-2)。然而，l-hpc与羟丙基纤维素的不同之处在于以下事实：其在纤维素主链中包含更少的羟丙氧基。当在105℃下干燥1小时时，l-hpc含有不少于5.0重量％且不超过16.0重量％的羟丙氧基分子。已经令人惊奇地发现，在基于蜡的释放屏障中使用l-hpc的组合提供了对释放延迟时期的更大范围的控制，同时保持侵蚀的行为性质(behaviouralproperty)。通常，本发明中的活性剂的延迟释放是通过提供包含围绕含有活性剂的核心的延迟释放层的压制包衣片剂来实现的。延迟释放层可以包含蜡和两种或更多种不同等级低取代羟丙基纤维素(l-hpc)的组合，例如较小粒度(例如lh32)和较大粒度(例如lh21)的组合。技术实现要素：因此，在本发明的第一方面中，提供了一种用于延迟释放活性成分的压制包衣片剂，其包括：(a)核心，其包含一种或多种活性成分；以及(b)可侵蚀的延迟释放屏障，其包围核心并且包含蜡和两种或多种等级的l-hpc，其中蜡和l-hpc以30％:70％至70％:30％的蜡与l-hpc的重量比提供。可侵蚀的延迟释放屏障提供活性成分从片剂释放的延迟。一旦释放开始，释放的性质和速度就取决于核心的配方。此类核心制剂可能能够在药物释放开始后数小时内(例如在2至12小时之间)以持续方式从核心释放活性成分。或者，核心在释放开始后5至80分钟内释放至少70％的活性剂。可侵蚀的屏障层独立于核心的配方或活性成分内容物起作用。不希望进一步受限，而是为了清楚起见，提出本发明的制剂能够提供延迟的释放曲线，其中延迟时间的范围比常规蜡和单一l-hpc组合可以更广泛地可控，同时保持了受控的侵蚀行为，这与现有技术的开放式蛤壳机构的破裂相反。本领域中已知的含蜡延迟释放机构通常通过溶胀和破裂机制而不是本发明的侵蚀机制来工作(参见us2012/0177739a1，vergnault等人)。本发明的方法使用各l-hpc等级的组合来提供延长的延迟时间，同时保持对屏障层的侵蚀。侵蚀机制能够提供这种对延迟时间的广泛控制是令人惊讶的，因为少数已知的基于侵蚀的受控延迟释放技术不能在药物释放之前与侵蚀过程结合地提供延长的滞后时期。参见例如ghimire等人，europeanjournalpharmaceutics(67)2007515-523。侵蚀机制确保了体外和体内的稳定和可再现的释放，而不依赖于片剂在胃肠道中的位置。使用侵蚀机制实现延迟释放克服了本领域已知的使用溶胀和破裂体系的其他延迟释放技术所面临的潜在困难。此外，该技术使用比本领域中已知的其他技术更简单的制造方法。这样的制剂可用于但不限于提供夜间给药，例如治疗失眠症；用于治疗清晨的病症(例如与关节炎病症相关的晨僵)或减少心血管风险(如心肌梗塞)增加的时期；或用于其他定时给药方案。l-hpc可以分级；例如按照粒度或羟丙氧基含量。当l-hpc按照粒度分级时，它们通常分级为粗颗粒、中等粒度的颗粒或微粉化颗粒。粗颗粒的平均粒度可以为50μm和更大，从50μm至65μm或者53μm到57μm。粗颗粒的平均粒度可以为55μm。粗颗粒l-hpc的示例可以是lh-11和/或lh-b1。中等粒度的颗粒的平均粒度可以小于50μm至30μm，小于50μm至40μm或从42μm至48μm。中等粒度的颗粒的平均粒度可以为45μm。中等粒度的l-hpc的示例可以是lh-21、lh-22、nbd-22、nbd-021和/或nbd-020中的任何一种或多种。微粉化颗粒的平均粒度可以小于30μm，小于30μm至1μm，小于30μm至10μm，从15μm至25μm或从17μm至23μm。微粉化颗粒的平均粒度可以为20μm。微粉化l-hpc的示例是lh-31和/或lh-32。技术人员应非常了解用于测定平均粒度的适当方式。仅作为示例，可以根据sympatec公司的使用其激光衍射系统(例如helos或mytos)的方案来建立平均粒度。当l-hpc按照羟丙氧基含量分级时，它们通常分级为高或低水平羟丙氧基含量(高和低是适用于l-hpc的相对术语)。具有高水平羟丙氧基含量的l-hpc可以具有10％或更大，从10％至16％，从10％至15％，从10％至14％，从10％至13％或从10％至12％的羟丙氧基含量。具有高水平羟丙氧基含量的l-hpc可以具有11％的羟丙氧基含量。具有高水平羟丙氧基含量的l-hpc的示例可以是nbd-021、nbd-020、lh-11、lh-21、lh-31和/或lh-b1中的任何一种或多种。具有低水平羟丙氧基含量的l-hpc可以具有小于10％，小于10％至5％，小于10％至6％，从5％至9％，从6％至9％，从7％至9％或从8％至9％的羟丙氧基含量。具有低水平羟丙氧基含量的l-hpc可以含有8％的羟丙氧基含量。具有低水平羟丙氧基含量的l-hpc的示例可以是nbd-022、lh-22和/或lh-32中的任何一种或多种。根据本发明的压制包衣片剂可以例如包含选自以下列举的l-hpc的任何一种或任何组合：lh-11、lh-21、lh-22、lh-32、lh-b1、lh-31、nbd-22、nbd-021和nbd-020。由于释放屏障包含两种或更多种等级的l-hpc，所以可以看出释放屏障包括各等级l-hpc的混合物。例如，释放屏障可以包括选自由以下项组成的组的至少两种等级的l-hpc：粗颗粒l-hpc、中等颗粒l-hpc和微粉化颗粒l-hpc。替代地或另外，释放屏障可以包含低和高羟丙氧基含量水平的l-hpc。例如，释放屏障可包括：a)粗和中等颗粒l-hpc(例如以下组合中的任何一种：lh-11和lh-21、lh-11和lh-22、lh-11和nbd-22、lh-11和nbd-021、lh-11和nbd-020、lh-b1和lh-21、lh-b1和lh-22、lh-b1和nbd-22、lh-b1和nbd-021、lh-b1和nbd-020)；b)粗和微粉化颗粒l-hpc(例如以下组合中的任何一种：lh-11和lh-31、lh-11和lh-32、lh-b1和lh-31，以及lh-b1和lh-32)；c)中等和微粉化颗粒l-hpc(例如以下组合中的任何一种：lh-21和lh-31、lh-22和lh-31、nbd-22和lh-31、nbd-021和lh-31、nbd-020和lh-31、lh-21和lh-32、lh-22和lh-32、nbd-22和lh-32、nbd-021和lh-32，以及nbd-020和lh-32)；d)低和高羟丙氧基含量水平的l-hpc(例如以下组合中的任何一种：nbd-021和nbd-022、nbd-020和nbd-022、lh-11和nbd-022、lh-21和nbd-022、lh-31和nbd-022、lh-b1和nbd-022、nbd-021和lh-22、nbd-020和lh-22、lh-11和lh-22、lh-21和lh-22、lh-31和lh-22、lh-b1和lh-22、nbd-021和lh-32、nbd-020和lh-32、lh-11和lh-32、lh-21和lh-32、lh-31和lh-32，以及lh-b1和lh-32)；e)低和高羟丙氧基含量水平的l-hpc，同时也是粗和中等颗粒l-hpc的组合(例如以下组合中的任何一种：lh-11和lh-22、lh11和nbd-022、lh-b1和lh-22，以及lh-b1和nbd-022)；f)低和高羟丙氧基含量水平的l-hpc，同时也是粗和微粉化颗粒l-hpc的组合(例如以下组合中的任何一种：lh-11和lh-32，以及lh-b1和lh-32)；或者g)低和高羟丙氧基含量水平的l-hpc，同时也是中等和微粉化颗粒l-hpc的组合(例如以下组合中的任何一种：lh-22和lh-31、nbd-022和lh-31、lh-21和lh-32、nbd-021和lh-32，以及nbd-020和lh-32)。因此，例如，本发明的压制包衣片剂可以包括：(a)核心，其包含一种或多种活性成分；以及(b)可侵蚀的延迟释放屏障，其包围核心并且包含蜡、lh-21和lh-32，其中蜡和总l-hpc以30％:70％至70％:30％的蜡与总l-hpc的重量比提供。可以选择替代组合，例如包括nbd-022和lh-32的组合。释放屏障中一个等级l-hpc与另一个等级l-hpc的重量比可以为5％:95％至95％:5％，15％:85％至85％:15％，或30％:70％至70％:30％。可以控制每个等级的l-hpc的比率以实现理想的释放曲线。在释放屏障中相对于中等、微粉化和/或低羟丙氧基含量水平的l-hpc提供增加量的粗和/或高羟丙氧基含量水平的l-hpc，可增加侵蚀速率。例如，使用以下粗和/或高羟丙氧基含量水平的l-hpc:中等、微粉化和/或低羟丙氧基含量水平的l-hpc的重量比：>50％:<50％，>55％:<45％，>60％:<40％，>70％:<30％，>80％:<20％或>90％:<10％。因此，释放屏障可以包含比lh-32更多的lh-11。本发明的蜡可以是能够将释放层的内容物结合到核心的外部的任何药学上可接受的蜡。本领域技术人员应充分了解合适的蜡，例如蜡可以选自由以下项组成的组中的任一者：蜂蜡、微晶蜡、甘油酯、氢化蓖麻油或巴西棕榈蜡，或这些蜡的任何组合。蜡可以是山嵛酸甘油酯。蜡和l-hpc可以以30:70重量％至70:30重量％，30:70重量％至65:35重量％，30:70重量％至60:40重量％，30:70重量％至55:45重量％，或30:70重量％至50:50重量％的比率提供。根据本发明的延迟释放屏障是可侵蚀的。这是技术人员所熟悉的专门术语。然而，为了避免疑问，该术语可以被理解为意味着延迟释放屏障层从片剂中连续释放。这个过程是渐进的，耗费2至12小时。即使在相对少量的水的存在下，此过程也能充分发挥作用。核心包含一种或多种活性成分。核心还可以包含任何其他药学上可接受的赋形剂或稀释剂。核心可以包括其中提供一种或多种活性成分的基质。适合于以持续方式保持和释放活性成分的基质是本领域的技术人员所熟知的。活性成分可以是用于治疗性(包括预防性)治疗的方法中的任何药剂。已经证明，根据本发明配制的片剂可以是用于施用任何治疗剂的媒介物。例如，活性成分可以是用于治疗以下任何一种或多种疾病的任何药剂：中枢神经系统失调(例如神经源性疼痛、中风、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、神经退变、脑膜炎、脊髓损伤、脑血管痉挛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症)、心血管疾病(例如高血压，动脉粥样硬化，心绞痛，动脉阻塞，外周动脉疾病，心肌病理变化，心律失常，急性心肌梗塞，心肌病，充血性心力衰竭，冠状动脉疾病(cad)，颈动脉疾病，心内膜炎，高胆固醇血症，高脂血症，外周血动脉疾病(pad)或其任何组合)、泌尿生殖系统疾病(例如勃起功能障碍、泌尿器官疾病、良性前列腺肥大(bph)、肾小管酸中毒、糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、尿路感染、大便失禁，或它们的任何组合)、眼部疾病(例如青光眼、睑炎、高眼压症、视网膜病、结膜炎、巩膜炎、视网膜炎、角膜炎、角膜溃疡、虹膜炎、脉络膜视网膜炎、黄斑水肿、干眼症，或它们的任何组合)、肺部疾病(例如哮喘、肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征、copd、肺气肿、肺炎、肺结核、支气管炎、急性支气管炎、支气管扩张、细支气管炎、支气管肺发育不良、绵纤维吸入性肺炎、球孢子菌病(cocci)、囊性纤维化、流行性感冒、肺癌、间皮瘤，或它们的任何组合)、代谢疾病(例如高钙尿症、高血糖症、高胰岛素血症性低血糖症、高胰岛素血症、高赖氨酸尿症、低血糖症，或它们的任何组合)、外分泌和内分泌疾病(如艾迪生氏病、醛固酮减少症、库欣综合征、糖尿病、甲状腺肿、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、甲状腺炎、胰腺炎，或它们的任何组合)、肝脏疾病(例如肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、肝癌、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、布加氏综合征，或它们的任何组合)、自身免疫性和炎性疾病(例如多发性硬化类风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病、肉样瘤病、艾迪生氏病、斑秃、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、强直性脊柱炎、多发性关节炎、特异反应性过敏、过敏性皮肤炎，自身免疫性肝炎、脂泻病(celiacdisease)、查加斯病、乳糜泻(coeliacdisease)、科根综合征(cogansyndrome)、克罗恩病、库兴氏综合征、i型糖尿病、子宫内膜异位、嗜酸性筋膜炎、纤维肌痛/纤维肌炎、胃炎、肾小球性肾炎、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征(gbs)、桥本脑病、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、特发性炎症脱髓鞘疾病、特发性肺纤维化、间质性膀胱炎、幼年特发性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、川崎病、苔癣硬化症(lichensclerosis)、红斑狼疮、美尼尔氏病、重症肌无力、肌炎、发作性嗜睡病、恶性贫血、静脉周脑脊髓炎(perivenousencephalomyelitis)、风湿性多发性肌痛/原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣关节炎、赖特尔综合征、风湿热、肉样瘤病、精神分裂症、干燥综合征、脊椎关节病、溃疡性结肠炎，或它们的任何组合)、肌肉骨骼疾患(例如骨关节炎、骨质疏松症、骨坏死、关节炎、佩吉特氏病、粘液囊炎、肋软骨炎、肌腱炎，或它们的任何组合)、皮肤病(例如痤疮、脱发、念珠菌病、蜂窝组织炎(celluliltis)、皮炎、湿疹、大疱性表皮松解症、红癣、疱疹、丹毒、毛囊炎、脓疱病、癣菌病、疥疮、皮肤真菌病、毛发菌病，或它们的任何组合)、耳鼻喉疾病(例如，耳炎、鼻窦炎、喉炎、咽炎、喉炎、梅尼埃综合征，内耳炎，或它们的任何组合)、肠胃疾病(例如，肠易激综合征(ibs)、坏死性肠炎(nec)、非溃疡性消化不良、慢性假性肠梗阻、机能性消化不良、结肠假性梗阻、十二指肠胃反流、胃食管反流病、肠梗阻炎症、胃轻瘫、胃灼热、便秘——例如与药物如阿片类药物的使用相关的便秘、结直肠癌、结肠息肉、憩室炎、结直肠癌、巴雷斯特食道症、消化道出血、脂泻病、结肠息肉、便秘、克罗恩氏病、周期性呕吐综合征、胃排空迟缓(胃轻瘫)、腹泻、憩室病、十二指肠溃疡、大便失禁、胆结石、消化道气体、胃炎、胃食管反流病(gerd)、胃灼热、食管裂孔疝、血色沉着病、痔疮、食管裂孔疝、巨结肠病、消化不良、腹股沟疝、乳糖不耐症、消化性溃疡、息肉、卟啉症、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、直肠炎、快速胃排空、短肠综合征、胃溃疡、溃疡性结肠炎、溃疡病、惠普尔病，或它们的任何组合)、急性和/或慢性疼痛、病毒感染、癌症、喉炎、乳突炎、鼓膜炎、中耳炎、鼻炎、鼻窦炎、涎腺炎，扁桃体性咽炎(tonsillopharyngitis)，或它们的任何组合。因此，活性成分可以是扑热息痛、二甲双胍和双氯芬酸中的任何一种或组合。如上所述，延迟释放屏障包围核心。释放屏障可以在核心的表面上以0.5mm至3mm±10％的厚度提供。可以在核心和延迟释放屏障之间提供一个或多个功能化层。本发明的片剂是压制包衣片剂。技术人员应很了解此专门术语。然而，为了避免疑问，压制包衣片剂是具有被通过压力施加到核心的外表面的层(例如延迟屏障)所包覆的核心的那些片剂。压制包衣片剂可以包含一种或多种包衣，所述包衣可为ph依赖性的或非ph依赖性的，或可以是功能性或美观性的包衣，并且可以任选地含有活性成分。一种或多种包衣可以是旨在防止在胃中释放的肠溶包衣，因此该包衣使得延迟释放的时刻不会在片剂通过胃之前开始。此类一种或多种包衣可以在延迟释放屏障的外部。该延迟释放屏障和/或一种或多种包衣可以进一步包含活性成分。该延迟释放屏障和/或一种或多种包衣中的活性成分可以与核心的一种或多种活性成分相同或不同。或者，延迟释放屏障和/或其他包衣不包含活性成分。从上面可以清楚地看出，对释放和释放滞后时间的控制可以通过以下任何一种或组合来控制：1)l-hpc与蜡的比率；2)压制到核心片剂上的屏障层的厚度；以及3)不同l-hpc等级相对于彼此的比率。片剂还可以包含顶层(即，核心的外部层和可侵蚀的延迟释放层，可能是最外层)，其可含有包含与核心中的药物相同或不同的药物的任选的速释层。可以将如上所述的包衣加入到此设计的片剂中，或者替代地可以将顶层加入到如先前所述已经包衣的片剂中。在本发明的第二方面中，提供了一种制造根据本发明的第一方面的压制包衣片剂的方法，所述方法包括以下步骤：a)将活性成分和药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂混合并压缩以形成核心；b)将一种或多种蜡和两种或多种l-hpc混合，并将所得混合物包围所述核心的外表面压缩以形成屏障层。本发明的第一方面的所有特征可以理解为适用于本发明的第二方面。活性成分可以与药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂一起，任选地以湿式造粒方法造粒，或者作为干粉混合物共混然后形成压缩核心。在形成压缩核心之前，可以将颗粒剂或核心粉末共混物与附加的药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂混合。核心可以通过替代手段制造，例如通过注射模塑或通过3d打印制成。蜡在与l-hpc混合之前可经加热，以便在搅拌或冷却成粒时形成颗粒，或者可以与l-hpc混合，然后在热熔制粒过程中一起加热，然后围绕核心的外表面压制。除非有相反的说明，否则本文提供的所有条件均是在100kpa(即0.987个大气压，1bar)和20℃下测量的。除非有相反的说明，否则在本发明根据从列表中选择的特征或其任何组合进行定义的情况下，每种组合都被认为在本文中被单独公开为可以形成本发明的一部分的单个任选叙述特征。除非上下文排除了这种可能性，否则本发明的所有任选特征可以与本发明的其他任选特征组合。附图说明现在将参考附图通过举例的方式描述本发明，其中：图1示出了本发明的延迟释放片剂的示意图，该延迟释放片剂包含可为速释或缓释的含药核心片剂，以及控制释放延迟的外部可侵蚀屏障层。附图标记1示出片剂核心，附图标记2示出可侵蚀的屏障层。图2示出了针对根据本发明的片剂获得的溶解曲线，所述片剂的屏障层具有中不同的蜡:崩解剂比率组成，固定的释放屏障重量和固定的lh-21:lh-32比率。图3示出了针对根据本发明的片剂获得的溶解曲线，所述片剂具有在释放屏障中保持恒定的蜡含量，并且组合l-hpc的比率保持恒定，但是l-hpc的组合有变化。图4示出了针对根据本发明的片剂获得的溶解曲线，其中释放屏障中的蜡含量和释放屏障的总重量已保持恒定。然而，本研究中使用的l-hpc(lh-21和lh-32)的比率是变化的。图5示出了针对根据本发明制备并且包含要从核心释放的不同活性成分的片剂的溶解曲线。图6示出了针对根据本发明的片剂获得的溶解曲线，所述片剂具有不同的释放屏障厚度和在释放屏障中固定的制剂含量。图7示出，与仅包含单一等级的l-hpc的片剂的破裂(a)相比，根据本发明制成的片剂的侵蚀图像(b)。具体实施方式1.片剂结构本发明的制剂提供了用于一种或多种活性成分的延迟释放的治疗。此制剂是通过简单且可很好理解的制药方法制造的压制包衣片剂。对释放之前的滞后时期的控制是通过屏障层的稳定侵蚀来实现的，所述屏障层被压制包覆在含药物的核心片剂周围以形成片剂结构的片剂(图1)。通过将两种或更多种不同等级的低取代羟丙基纤维素(l-hpc)组合来实现对侵蚀的更长期控制，所述l-hpc优选具有不同粒度，并且优选至少一种小粒度和一种大粒度。2.核心片剂的制造可以使用任何核心片剂，前提条件是其具有供例如人摄取的适当粒度。在此实施例中，使用以下湿法制粒方法来提供速释型核心片剂。制粒方法中使用的水的重量为最终共混物重量的约72％w/w(或颗粒内共混物重量的81％w/w)。使用6mm双凸模和冲模将100mg核心共混物压制到4至5kp的硬度和3.4mm±0.17mm的厚度。3.可侵蚀的屏障层颗粒剂的制造赋形剂百分比(w/w)甘油基二十二烷酸酯(gb)42低取代的羟丙基纤维素(lh-32)36低取代的羟丙基纤维素(lh-21)22·所有赋形剂使用滚动作用共混5分钟。·将共混物通过热熔制粒(尽管其他适当的熔融制粒方法也是合适的)进行加工。使颗粒剂在仍然温热时通过具有1mm筛的摇摆式制粒机并收集颗粒剂。制剂压缩：使用标准的压缩包衣技术，使用10mm双凸模和冲模，将可侵蚀的屏障层颗粒剂压制到6mm核心片剂周围，以达到在5千磅与10千磅之间的硬度。用均匀的颗粒剂层完全包衣核心片剂。4.体外药物释放研究使用带有以50rpm操作的桨的自动化adt8usp溶出ii型装置(tdt08lbath1105230，electrolab公司，美国库比蒂诺)于37℃±0.5℃进行对根据本发明制备的片剂的溶出研究。溶出在900ml的ph6.8磷酸盐缓冲液中进行。每5分钟取一次溶出介质样品，并使用sp700高性能紫外可见性光谱仪(sp700highperformanceuvvisibilityspectrometer)(t70+18-1815-1-0054，pg仪器公司(pginstrumentsltd.)，英国wibtoft)，通过uv分析进行测量。使用ph6.8磷酸盐缓冲液作为空白，在溶出前测量合适标准样品中每片剂制备物的活性成分，以提供100％药物释放的吸光度。5.l-hpc在共混物中的比例变化对释放的影响表1表1显示了从根据本发明并根据上述编号的第2段和第3段所述方法制造的组合物的双氯芬酸钾释放曲线检查(如上述4.所述)的结果，其中蜡与l-hpc的比例如表1所示。每片测试的片剂中山嵛酸甘油酯(即蜡)的量保持恒定，而l-hpc的比例是变化的。结果清楚地表明，释放屏障中一个等级的l-hpc与另一个等级的l-hpc的混合比例可以控制对延迟释放层的侵蚀以及随后控制从核心释放的时间。6.延迟释放屏障的重量增加对活性成分释放的影响。表2表2显示了从根据本发明并根据上述编号的第2段和第3段所述方法制造的组合物的双氯芬酸钾释放曲线检查(如上述4.所述)的结果，其中蜡与l-hpc的比例如表2所示。结果表明，释放屏障厚度的增加对应于双氯芬酸钾的释放滞后时间的增加；从而表明了通过控制本发明的释放屏障的厚度实现的释放可控性。6.释放屏障中蜡与l-hpc比例变化的影响根据本发明并根据上述编号的第2段和第3段所述方法制造的组合物的双氯芬酸钾释放曲线检查(如上述4.所述)，具有如下所示的蜡与l-hpc比例。所使用的蜡与崩解剂的比率为30:70至70:30(固定的lh21:32比率和恒定的释放屏障重量)：i.30:70(保持lh21:lh32比率为38:68)ii.40:60(保持lh21:lh32比率为38:68)iii.50:50(保持lh21:lh32比率为38:68)iv.70:30(保持lh21:lh32比率为38:68)结果示出于图2以及表3和表4中。随着释放屏障的蜡含量增加，释放之前的滞后时间变长。在此发现，在使用lh混合组合物的情况下，在研究的时间范围内70:30片剂未从核心片剂中释放活性物质。表3使用屏障层组合物中的不同蜡:崩解剂比率，固定的释放屏障重量和固定的lh21:32比率获得的溶出数据，表明总蜡含量对释放前延迟的影响，其中双氯芬酸包含在速释核心中。表4用于使用具有在屏障层组合物中不同蜡:崩解剂比率，和固定的lh21:32比率获得上述溶出曲线的制剂的组成。7.l-hpc的各等级组合对溶出曲线的影响图3示出了根据本发明并根据上述编号的第2段和第3段所述方法制造的组合物的双氯芬酸钾释放曲线检查(如上述4.所述)的结果，其中蜡和l-hpc组合的比例示出于表5中。释放屏障中的蜡含量保持恒定，并且组合的l-hpc的比率也保持恒定。下面的数据显示，在屏障层中以相同的固定比率组合不同等级的l-hpc与不同化学物质可以对活性成分的释放滞后时间具有显著影响。从而表明通过控制l-hpc组合可以实现对释放曲线的良好水平控制。表5虽然可以看出，通常选择具有高羟丙氧基含量水平的l-hpc的组合提供较短的延迟时期(参见lh-21和lh-31组合)，并且选择具有低羟丙基含量水平的l-hpc的组合提供较长延迟时期(参见nbd-022和lh-32)，但是选择具有羟丙氧基含量组合的l-hpc提供中间释放滞后时间。另外，选择具有非常不同粒度的l-hpc的组合可以显著地改变释放滞后时间；将lh-21和nbd-022(均为中等粒度的颗粒)的结果与lh-11和lh-32(分别提供粗和微粉化颗粒)的那些结果进行比较。8.具有恒定重量和蜡的释放屏障中l-hpc组合的比例的影响图4示出了从根据本发明并根据上述编号的第2段和第3段所述方法制造的组合物的双氯芬酸钾释放曲线检查(根据上述4.)的结果，其中蜡与l-hpc组合的比例如表6所示。释放屏障中的蜡含量和释放屏障的总重量一直保持恒定。本研究中使用的l-hpc(lh-21和lh-32)的比率如下：25:75，50:50，75:25以及90:10。从下图我们可以看出，lh32相对于lh21的增加导致延迟时间增加。先前的研究发现，lh32单独使用时(即在根据本发明的制剂中，但是实际上只将单一等级的l-hpc掺入释放屏障中)提供了比lh21单独使用时更长的滞后时间。发现这种单独的l-hpc制剂存在的问题为，当其单独使用时，lh32没有被侵蚀，而是替代地通过破裂机制使制剂开放。因此，对lh比率的操纵允许在更长的滞后时间内更好地控制释放，同时保持侵蚀的关键性质。表6(rsd＝相对标准偏差)9.片剂核心中不同活性成分的影响图5显示片剂核心中的活性成分对活性成分释放之前的滞后时期没有影响。每个片剂的蜡与l-hpc组合的比例保持恒定，并且示出于表7中。然而研究中的片剂通过选择其核心中提供的活性成分而彼此不同。掺入所研究的片剂的核心的不同活性成分选自以下物质：25mg扑热息痛，25mg二甲双胍和25mg双氯芬酸。从结果可以看出(在根据上述4.实践分析之后)，本发明制剂的性能不受要由制剂所递送的活性成分的选择的影响。因此，可以得出结论，本发明的片剂是用于递送要口服施用的任何活性成分的良好媒介物。表7，上述比例42:22:36是关于蜡:lh21:lh32。10.释放屏障厚度的影响图6显示了释放屏障厚度对从根据本发明并根据上述编号的第2段和第3段所述方法制造的组合物的双氯芬酸钾释放曲线(如上述4.所述)的影响的检查结果，其中比例提供于表8中。每个片剂的蜡与l-hpc组合的比例保持不变，即gb:lh21:lh32为42:22:36。从图6我们可以看出，增加我们添加到核心片剂中的屏障层的量导致释放前的延迟时间增加。使用数字卡钳测量该已经破碎一半露出屏障层的片剂的厚度。从片剂的总厚度中减去核心的厚度值，以提供释放屏障厚度的值。表811.相较于单一l-hpc，制剂中l-hpc组合的影响根据本发明并且如上述2.和3.制备第一片剂。制备第二片剂，其与第一片剂的不同之处仅在于以下事实：其含有占释放层58重量％的lh-32(即lh-32作为制剂中仅有的l-hpc)。根据上述4.中所述研究每片片剂的侵蚀情况。获取每个片剂释放活性剂时刻的图像，其中图7(a)与第二片剂相关，而图7(b)与第一片剂相关。从这些图像可以清楚，仅包含单一l-hpc的制剂突然破裂成蛤壳，而根据本发明配制的片剂显示出更渐进的侵蚀。当前第1页12