用于穿透生物屏障的微穿透器设备的制作方法

本发明涉及一种可以被放置在生物屏障，例如角质层上的设备，该设备然后可以被用来穿孔生物屏障用于各种目的，例如美容、疤痕治疗或用于递送活性剂用于全身或局部治疗或接种疫苗。

背景技术：

微针在经皮给药领域中以及在美学皮肤医学中多年来一直是个有趣的研究课题。在这个美学领域已经出现了第一个微针产品。使用设备例如具有从其上延伸的微针的桶在皮肤上滚动的处理现在正在世界各地的沙龙和诊所中提供，并且已经被用于疤痕、妊娠纹和皱纹的治疗。微针术具有优于激光和其他美容治疗的各种优点，尤其是微针设备要便宜得多。微针已经用于药物和疫苗的经皮给药研究，但是由于制造和规模扩大的复杂性以及“钉床”效应在获得可靠和可重复的穿透方面造成困难而存在限制。此外，该制造方法产生固有地难以与现有贴片和其它构造结合的结构。需要创建一种低成本的、易于制造的微针设备，能够与现有的疤痕治疗或经皮药物治疗结合，能够遍布整个阵列或针可靠地产生穿透，。在本发明人的wo2006/018642专利中描述了对这些问题的部分回答。在该专利中，柔性背衬的微针系统通过建立可固化材料如粘合剂的层来印刷高深宽比的结构制得。这将允许针材料与背衬材料不同的微针设备，并且背衬膜的柔性将允许每个针从后面被单独推动以减少钉床效应。然而，这种技术存在着几个固有的问题，其中包括获得足够尖锐同时足以承受剪切力以免在皮肤中破裂的尖端的极端困难。此外，“针”被放在其上的膜的柔性会导致针落在一侧而不是穿透生物屏障。

技术实现要素：

本发明克服了以前的方法的问题，提供了一种低成本的、微创设备，用于生物材料例如皮肤的治疗的，并且还能够穿过生物体递送药物、化妆品或免疫活性或其它物质。屏障可以是角质层，其允许常规针头的低疼痛的、低技能的替代方案，具有比实心背衬的微针更大的再现性的。对于美容和伤口愈合治疗，生物屏障可以是表皮或真皮。皮肤可以不是完整的，例如在伤口的情况下，并且在疤痕或牛皮癣或其它损伤的情况下可以变厚。

根据本发明的第一方面，存在一种用于穿透生物屏障的设备，该设备包括具有第一侧和相对的第二侧的柔性基板，该设备还包括多个微穿透器装置，每个微穿透器装置包括头部以及从头部延伸的用于穿透生物屏障的第一突出部和第二突出部的，其中第一突出部和第二突出部至少部分地朝第一侧延伸穿过柔性基板，其中头部包括用于将第一突出部和第二突出部间隔开的伸长臂。

在可替换的定义中，存在一种用于穿透生物屏障的设备，该设备包括具有形成生物屏障接触表面的第一侧和相对的第二侧的柔性基板，该设备还包括多个微穿透器装置，每个微穿透器装置包括头部以及从头部延伸的用于穿透生物屏障的第一突出部和第二突出部，其中第一突出部和第二突出部至少部分地朝第一侧延伸穿过柔性基板。

在向该基板的第二侧施加力时，该多个突出部突出至生物屏障中。因此，在使用中，微穿透器装置中的一个或多个的突出部从第一侧突出并且进入生物屏障中。

为了克服“钉床”效应，微穿透器装置具有运动的独立性的能力，即使有限的，也是优选的。这导致所施加的力的集中，从而使得穿透要容易得多。因此，基板为柔性的是很重要。因此，在使用中，基板可以符合生物屏障的解剖学几何结构。优选的但不是必须的是第一侧是生物屏障接触表面。优选地，基板还符合敷用的解剖学几何结构，其有益地对用户的手指提供增强的敷用控制。

激活仅该设备的部分的能力，即激活一个或多个固体的微穿透器将限制对其他的影响，意味着治疗或剂量(例如在设备被用于给药的情况下)能够在任何时候通过应用仅可递送药剂的部分来被控制。这还意味着随后的剂量能够使用相同的设备来施加。可替换地，微穿透器的独立激活允许极其精确的治疗，尤其当整个设备是透明的时，允许使用者例如通过按压该设备的顶部来跟着伤口或特征例如皱纹或疤痕的线，。这种按压然后能够激活必要的固体的微穿透器到生物屏障的非常特别的区域中。在使用中，一个或多个微穿透器被顺序地或成群地推动以集中所施加的力。这能够通过手或手指、各种动力装置和手动装置来完成，后者包括但不限于滚筒、球、描画针和刀片。

因此，进一步应当理解，邻近的微穿透器装置的穿透深度根据在柔性基板的第二侧上的力的位置变化。在第二侧上施加力时，从第一侧突出的多个突出部能够在施加力的位置穿透生物屏障。由于柔性基板的提供，该基板能够符合生物屏障的解剖学几何结构。这也意味着邻近的突出部之间的穿透深度仅部分地取决于彼此，并且由于固有的柔性，减小了在大的表面积上分布力的“钉床”效应。

被定义为包括从头部延伸的第一突出部和第二突出部的微穿透器装置的提供使突出部在使用中稳定。这意味着随着第一突出部和第二突出部接触生物屏障，它们不会向侧面偏斜而导致微穿透器装置之间的不规则穿透或在最坏情况下导致没有穿透。

柔性基板有益地包括不同于微穿透器装置的材料。

应当理解，第一突出部和第二突出部延伸至尖端，并且在未使用时，该尖端可以延伸穿过第一侧，或该尖端可以保存在柔性基板内直至力被施加给第二侧。

柔性基板可以包括例如使用有机单体或硅氧单体生产的聚合物膜。典型的示例包括，但不限于：聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚二甲基硅氧烷或其它硅树脂、纤维素衍生物、水凝胶、水胶体、藻酸盐、聚乙烯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚丙烯、聚四氟乙烯或任何氟化有机聚合物或氟化有机硅聚合物。这些可以是凝胶片、泡沫或薄膜。柔性基板优选地是弹性体和/或是可弹性变形的。柔性基板可以包括在其中定义多个凹部或口袋的材料，该多个凹部或口袋用于携带材料例如待递送至生物屏障中的药物。该材料可以采用泡沫的形式。已发现优选的基板材料是硅橡胶。

柔性基板可以另外地包括或包含金属元件，例如钛膜、金膜或铝膜。

第一突出部和第二突出部有益地垂直于头部突出。照此，这意味着至少两个突出部有益地垂直于头部突出。然而，应当理解，在微穿透器装置包括另外的突出部的情况中，这些另外的突出部可以偏离第一突出部和第二突出部突出或朝向第一突出部和第二突出部突出。第一突出部和第二突出部有益地包括纵向长度，并且头部有益地实际上基本上垂直于该纵向长度延伸。微穿透器装置优选地包括第三突出部和第四突出部。

第一突出部和第二突出部有益地从第一侧突出。在一个方面中，第一突出部和第二突出部可以仅在力被施加给第二侧时从第一侧突出。

第一突出部和所第二突出部有益地垂直于第一侧突出。这提高了突出部当被推动来与生物屏障接触时的稳定性，从而使边对边偏斜的可能降到最小。

头部可以被埋置在柔性基板中。因此，柔性基板的第二侧可以对使用者而言显示不包括任何头部。可替换地，头部可以包括被布置为毗邻第二侧的接界表面。头部确保了第一突出部和第二突出部不能直线地推动穿过柔性基板，避免在使用后第一突出部和第二突出部穿透生物屏障后被留下的可能性。

接界表面有益地粘附于第二侧。接界表面可以根据头部的结构采取各种形式。

头部与第一突出部和第二突出部有益地由单片材料形成。有益地，头部与第一突出部和第二突出部由单片材料变形成。优选地，第一突出部和和第二突出部被弯曲成形。头部与第一突出部和第二突出部有益地由单片的伸长杆形成。该伸长杆有益地由线形成。微穿透器有益地用订书针的形式。头部优选地是线状的。第一突出部和第二突出部优选地基本上平行。

头部与第一突出部和第二突出部有益地由金属材料形成。仅作为示例，金属材料可以包括铜、银、锌和合金。

柔性基板优选地是透明的。

头部有益地通常平行于柔性基板延伸。头部有益地通常平行于柔性基板的第二侧延伸。头部有益地用包括第一臂和第二臂的交叉的形式。这向头部提供了显著的稳定性使得当力在使用中被施加至柔性基板时，至少第一突出部和第二突出部不会相对于基板显著地边对边偏斜。进一步优选地，第一突出部和第二突出部从第一臂突出，并且第三突出部和优选地第四突出部从第二臂突出。第一臂和第二臂优选地用交叉的形式。应当理解，可以提供另外的突出部。尤其为了易于制造目的，有益的是，分别地，第一突出部和第二突出部从第一臂的末端突出，并且第三突出部和第四突出部从第二臂的末端突出。

第一臂和第二臂有益地包括重叠第一臂和第二臂的重叠区，并且第一臂和第二臂有益地在重叠区处连接。因此，在一个实施例中，微穿透器可以用一对订书针的形式，其中头部包括重叠的第一臂和第二臂。

第一臂和第二臂有益地相互垂直。

有益的是，邻近的第一微穿透器装置和第二微穿透器装置彼此独立。因此，优选地，第一微穿透器装置和第二微穿透器装置相对于彼此不固定的并且仅仅经由基板相通。第一微穿透器装置和第二微穿透器装置有益地间隔开。进一步有益的是，第一微穿透器装置的伸长臂朝向在与邻近的第二微穿透器装置的伸长臂平行和与第二微穿透器装置的伸长臂垂直之间。这在具有交叉结构的第一臂和第二臂的设备中特别有益，因为邻近的微穿透器装置相对于基板被安装来使不包括突出部的区域最小。突出部因此有益地通常均匀地间隔开。

基板有益地包括硅橡胶。这种基板材料已被发现为基板提供有益的性能。这种材料由于其固有的流动性而足够柔韧并且具有粘附性能，使其本身能够粘附至使用者的皮肤，这在使用者的皮肤被用作使该设备与皮肤的另一区域相通的敷抹器时是有益的。

基板的物理性质可以是在第一侧和相对的第二侧之间可变的。这可以通过对基板分层来实现或可以通过基板材料的处理来实现。例如，基板材料可以通过例如等离子处理在一个侧面上进行处理来影响基板的粘附性能。有益的是，基板的第二侧比第一侧具有更高的粘附水平。这意味着基板粘附至使用者的被有益地用作敷抹器的手指而不是极度地粘附在第一侧处，第一侧通常将接触生物屏障。

第二侧有益地是凹面的。这可以通过基板制造后的处理来实现。有益的是，这种凹表面意味着使用者很清楚他们应当用他们的手指接触基板的哪侧和使用哪侧用于治疗。由于突出部的小尺寸，和使用者选择不正确的治疗侧的可能性，这在本发明中特别重要。

至少第一突出部和第二突出部的一部分有益地包括弯曲部分。该弯曲部分可以包括多个重复的弯曲部分。有益地，第一突出部和优选地第二突出部是螺旋状的。与第一突出部和优选地第二突出部是弯曲的相关联的益处是，液体例如药物可以更好地被递送至在生物屏障中制成的孔中。此外，将待递送至生物屏障中的物质例如药物难以粘附到通常由金属例如钢制成的突出部。发生的问题是材料在被推入屏障中时完全脱落。因此，固体材料例如固体药物可以被粘附到弯曲部分，从而提高通过生物屏障的输送能力。该弯曲部分允许用于固体的或半固体的或液体的药物等存在的空间、空隙或口袋。该重复的弯曲部分有益地通过第一突出部和优选地第二突出部的扭曲来实现。这提高了携带材料的能力。

可替换地或额外地，为了提供携带材料到生物屏障中的改进的能力，可以有补充突出部，该补充突出部被布置与第一突出部和/或第二突出部中的至少一个相通用于穿透生物屏障。补充突出部优选地与第一突出部和/或第二突出部物理相通。优选地，补充突出部邻近第一突出部和/或第二突出部。有益地，在一个实施例中，补充突出部可以绕第一突出部和/或第二突出部中的至少一个缠绕。有益地，第一突出部和第二突出部中的每个与补充突出部相通。有益地，补充突出部包括具有在其中间的头部的第一补充突出件和第二补充突出件，该第一补充突出件和第二补充突出件被布置为分别地在第一突出部和第二突出部之间相通。补充突出部的用途是帮助穿过生物屏障转移任何固体或液体。例如，药物可以是固体或液体的。补充突出部有益地与第一突出部和/或第二突出部中的至少一个交织在一起。

第一突出部和第二突出部有益地延伸至穿透尖端，第一突出部和第二突出部中的至少一个包括在其中的延伸至邻近尖端的开口中的腔体。该尖端处的开口由边沿来定义，该边沿可以是不均匀的。这可以通过与纵向长度成一角度来切割突出部来实现以帮助穿透至生物屏障中。应当理解的是，该腔体可以在应用之前被密封并且开口在压力施加给柔性基板时被形成。

在一个实施例中，柔性基板的第一侧可以在其中携带药物或生物活性材料。这意味着在在生物屏障上应用时，第一突出部和第二突出部穿透生物屏障并且携带在第一侧上的药物或生物材料可以通过由第一突出部和第二突出部提供的开口被输送。

在一个实施例中，第一突出部和第二突出部可以包括被布置在其上的药物或生物活性材料。

柔性基板的第一侧的表面可以是波形的，具有多个凹部用于接收药物或生物材料。

柔性基板的第一侧的表面可以被预成形来采取生物屏障的部分的解剖学几何结构的形式。例如，柔性基板的第一侧可以是波状外形的以位于使用者眼睛下面。基板其本身可以具有波状外形的第一侧以位于眼睛的表面上，其中眼睛是生物屏障。

多个微穿透器可以通过其各自的头部共同连接。因此，头部实际上形成框架。共同连接的头部的构造可以实际上地形成邻接柔性基板的第二侧的层。

桥部分有益地被提供为在微穿透器装置之间延伸。该桥可以被布置为在第二侧的方向中施加力时断裂，因此，多个微穿透器装置可以被连接在一起。该数量可以是小至两个，也可以在数量上明显更大。在一个实施例中，微穿透器装置包括订书针结构，该订书针结构被连接至其他订书针结构来形成单元。共同连接的头部的网络的提供克服了同柔性基板一起工作相关联的显著问题，该问题是微穿透器装置在被推动时可能仅仅落到侧面上而不是穿透生物屏障。这种结构创造了坚硬的并且不能够容易地被推倒的小面积。共同连接的头部的形成能够通过制造单个大的微穿透器装置来实现，或可替换地通过将多个较小的微穿透器装置粘合在一起来实现。

将微穿透器装置连接一起成为单元的方式的其他示例包括但不限于使用注射模制、成型和固化、线材成型、弯曲、冲压、切割、铣削、3d打印形成的刚性结构。该刚性结构可以被结合至柔性基板，或可以仅连接至该至少一个微穿透器。该刚性结构还限制了微穿透器的横向或旋转运动，并且保护第二侧不被损坏。

柔性基板还可以包括邻近第二侧被放置的微穿透器载体层，第一突出部和第二突出部从该载体层延伸。载体层可以比柔性基板更硬。这意味着柔性基板能够被做得更柔性以更容易地符合生物屏障的解剖学几何结构同时载体层确保设备的刚性。载体层可以包括矩阵，其中矩阵可以包括在其中的多个开口。这增加了微穿透器装置的头部的刚度。矩阵有益地允许载体层携带头部的部分之间的桥的柔性。

一种构造可以被提供为定义其中的被放置在微穿透器装置的头部上的腔体。这提供了增加施加给第一突出部和第二突出部的力的方式。腔体可以在力施加时爆裂从而增加力施加的速度。这类似于“气泡垫”包装，其中气泡膜的突然破裂导致手指的快速加速。

柔性基板可以包括被放置在微穿透器装置的头部上的构造，该构造包括刚性高于柔性基板的材料。柔性基板可以包括被放置在微穿透器装置的头部上的构造，该构造从柔性基板的第二侧突出。凸面构造可以被提供，其可以在外力作用下卡扣到凹面构造中从而增加突出部对使用者的应用速度。

该设备可以通过直接从使用者的手指施加的力来被应用于皮肤，或机械敷抹器可以被提供为该设备的部分来施加机械力。例如，该设备可以被提供在滚筒上并且保持在滚筒上或滚落以离开皮肤上的设备。其他机械敷抹器被设想，例如提供储能设备如弹簧或弹性元件来存储力和快速施力。压缩气体或液体可以是施力的来源。

另外，根据本发明的第一方面，有一种向生物屏障提供美容治疗的方法，该方法包括以下步骤：

-邻近生物屏障放置如上文中所描述的设备；

-向该设备的第二侧施加力以使第一突出部和第二突出部穿透生物屏障。

该设备优选地被放置为接触生物屏障。优选地，第二侧被放置为接触生物屏障。

另外，根据本发明的第一方面，有一种穿过生物屏障递送药剂的方法，该方法包括以下步骤：

-邻近生物屏障放置如上文中所描述的设备，该设备携带待递送的药剂；

-向该设备的第二侧施加力以使第一突出部和第二突出部穿透生物屏障并且穿过生物屏障递送药剂。

该设备优选地被放置为接触生物屏障。优选地，第二侧被放置为接触生物屏障。

第一突出部和第二突出部可以不同于彼此的直径。第一突出部和第二突出部还可以具有不同的长度，以使穿透不同的深度，或使设备的一部分的穿透能够在另一部分之前。

第一突出部和第二突出部可以是针形的、尖的、凿形的或刀刃形的。在优选的实施例中，微穿透器由以不垂直于突出部的纵向长度的角度被切割的线形成。该线可以被弯曲成订书针形状并且被压至柔性膜中。该线能够实际上是任何横截面形状的，包括圆形、矩形、三角形，并且可以包括扁条形。

微穿透器可以用各种方式形成，包括但不限于线切割、模制、模压、挤压、拉拔、冲压、蚀刻和机械加工。它们可以单独地形成，或作为两个或多个连接在一起的单元来形成。如果被连接在一起，微穿透器可以随后通过修改例如部分或全部连接件的切割、机械加工、冲压、弱化、蚀刻、激光切割来完全独立或部分独立制成。

第一突出部和第二突出部可以从柔性基板的表面伸出，或它们可以被埋置在柔性基板内，仅在向第二侧施加力时离开该表面。可替换地，第一突出部和第二突出部可以至少部分地被其本身被埋置在膜内的管或鞘环绕。突出的长度可以对不同类型或不同治疗而变化以允许更深或更浅的穿透，例如在专业皮肤治疗中，穿透器可能需要进入皮肤至1mm或更深的深度。因此，第一突出部和第二突出部可以从设备的第一侧伸出至3mm至0mm之间，然而更优选地，在1.5mm和100μm之间。

设备的第一表面可以用不平坦的布置来构造，所以下沉、突出、通道或其他形貌出现在生物屏障接触层中。这些下沉可以在一些区域中符合微穿透器的尖端。下沉或杯形可以帮助突出部的穿透，或可以对于阻止流体的运动并将其维持在微穿透器附近是有用的。

第一突出部和第二突出部还可以被处理或被成形为允许流体向下流或沿其长度带走，以将包含活性物的流体从一个区域移动至另一个区域。这能够用于为尖端或尖端所制成的孔提供液体，或相反地将液体从尖端移动至更远端的位置。为此目的，微穿透器包括多孔材料或芯吸材料，或可替换地，中空管或一系列管。在另外的实施例中，两根线或类似结构能够被缠绕在一起或紧紧接近以在连接中形成流体路径。

本发明的第二方面现在将进行描述。应当注意，相对于第一方面定义的特征也可以是对第二方面有益的。

根据本发明的第二方面，有一种用于穿透生物屏障的设备，该设备包括具有第一层和柔性的第二层的基板，该第一层携带从其延伸出的用于穿透生物屏障的多个突出部，该柔性的第二层包括向外朝向的表面，其中该多个突出部至少部分地朝向外朝向的表面延伸穿过第二层。

应当理解，该多个突出部从向外朝向的表面向后突出。该向外朝向的表面优选地包括皮肤接触表面。

进一步有益的是，微穿透器装置采取如上相对于第一方面所描述的形式，基板材料和结构也是的。

应当理解，柔性的第二层能够符合生物屏障的解剖学几何结构。此外，应当理解，在使用中，该多个突出部从第二层的向外朝向的表面向外地延伸。然而，当不使用时，该多个突出部不一定突出高于柔性的第二层。该多个突出部的尖端可以在柔性的第二层内停止直至力被施加给第一层。

与本发明的第二方面相关联的益处是，因为第一层携带多个突出部，这些突出部被稳定化以限制随着力被施加给第一层的边对边偏斜。然而，第二层能够符合皮肤的解剖学几何结构。

第一层和第二层有益地包括不同的材料，其中第二层优选地厚于第一层。突出部有益地基本上垂直于第一层延伸。

第一层有益地包括具有从其延伸出的突出部的多个第一区，以及在该第一区之间的多个第二区。第一层可以形成具有从其延伸的多个突出部的矩阵。第二区有益地包括在第一区之间延伸的网部分。有益的是，该网部分具有比第一区更低的刚度。有益的是，该网部分中的固有柔性意味着在第一层上施加力选择性地激活那些在所施加的力下面的突出部和附近的被部分独立地施力的其他突出部。

第二区有益地还包括在其中的多个孔。这种第一层的结构提供足够的硬度以便突出部在施加力时不会边对边偏斜，然而提供该网部分和优选地孔为实施的治疗提供了足够的灵活性。

每个突出部还可以包括头部，其中头部由第一层携带。头部可以包括接界表面并且第一层包括背向第二侧的顶表面，接界表面被布置为毗连第一层的顶表面。在可替换的实施例中，头部可以被埋置在第一层中。可替换地，突出部可以与第一层被整体地形成。

另外，根据本发明的第二方面，有一种提供美容治疗的方法。本发明的第二方面包括一种向生物屏障提供美容治疗的方法，该方法包括以下步骤：

-邻近生物屏障放置如上文中所描述的设备；

-向该设备的第一层施加力以使突出部穿透生物屏障。

该设备优选地被放置为与生物屏障接触。优选地，第二侧被放置为接触生物屏障。

另外，根据本发明的第二方面，有一种穿过生物屏障递送药剂的方法，该方法包括以下步骤：

-邻近生物屏障放置如上文中所描述的设备，该设备携带待递送的药剂；

-向该设备的第一层施加力以使突出部穿透生物屏障并且穿过生物屏障递送药剂。

该设备优选地被放置为接触生物屏障。优选地，第二侧被放置为接触生物屏障。

本发明的第三方面现在将进行描述。

根据第三方面，有一种用于穿透生物屏障的设备，该设备包括具有第一侧和相对的第二侧的柔性基板，该设备还包括多个微穿透器装置，每个微穿透器装置包括头部和从头部延伸至尖端的用于穿透生物屏障的突出部，其中突出部至少部分地朝第一侧延伸穿过柔性基板并且在头部和尖端中间至少部分地弯曲。

柔性基板优选地被配置为符合生物屏障的解剖学几何结构。第一侧优选地形成生物屏障接触表面。微穿透器装置的结构和基板有益地采取如相对第一方面所描述的形式。

在向柔性基板的第二侧施加力时，突出部从第一侧突出来。突出部相应地穿透生物屏障。在一个实施例中，突出部仅在力施加给相对的第二侧时从第一侧突出。在可替换的实施例中，至少突出部的尖端可以从相对的第二侧延伸出而无论是否施加任何力。

突出部有益地从第一侧突出。

在头部和尖端中间提供至少部分地弯曲的突出部以帮助穿过生物屏障递送药物或其他生物活性材料。固体材料更好地保留在弯曲部分上，并且液体更好地通过贯穿生物屏障的孔被递送。

该弯曲部分有益地包括多个重复的弯曲部分。有益的是，突出部是扭曲的。突出部可以是绕成螺旋状的。

补充突出部可以被提供来用于穿透生物屏障，和被布置为使得突出部与补充突出部相通用于穿透生物屏障。补充突出部有益地与突出部物理相通。补充突出部优选地至少部分地弯曲。补充突出部可以绕突出部缠绕并且有益地从头部延伸出。补充突出部可以与突出部交织在一起。

应当理解，已经在其他地方相对于第一方面和第二方面描述了本发明的第三方面的优选特征。该第三方面可以包括从头部延伸的多个突出部。然而，应当理解，从每个头部延伸出的单个突出部可以被提供为有相对第一方面和第二方面所描述的特征。例如，仅作为示例，突出部内被提供腔体，并且突出部被提供携带药物或生物活性材料的特征。

根据本发明的第三方面，有一种向生物屏障提供美容治疗的方法，该方法包括以下步骤：

-邻近生物屏障放置根据权利要求38-49中任一所述的设备；

-向该设备的第一层施加力以使突出部穿透生物屏障。

根据本发明的第三方面，有一种穿过生物屏障递送药剂的方法，该方法包括以下步骤：

-邻近生物屏障放置根据权利要求38-49中任一所述的设备的皮肤接触表面，该设备携带待递送的药剂；

-向该设备的第一层施加力以使突出部穿透生物屏障并且穿过生物屏障递送药剂。

本发明的各方面的设备能够被用于诊断目的，用于递送药剂如用于斑贴试验的过敏原，对该过敏原的反应允许医师确定病情的存在或过程。可替换地，微穿透器能够被用来创建从皮肤到设备的路径，该设备分析体液(细胞外液)以确定化学物质例如葡萄糖的水平。

在一个实施例中，微穿透器包括中空管。它们能够以一角度被切割以帮助穿透至生物屏障中。该管能够是连续的订书针形状以形成微穿透器单元，并且额外的/或者，可以通过不同的连接方法被连接至其他微穿透器来形成微穿透器单元。这种连接方式能够被原位形成或可以通过各种方法来预形成，该方法包括但不限于注射成型、压制、冲压或切割。中空管可以在远端开口以允许液体或气体沿着管向下流，或它们可以是闭合的。该管可以包含液体或固体，或任何其他剂型，包括悬混液和凝胶。该液体或固体能够经由压力或更被动地通过毛细管作用、扩散、渗透、溶解、膨胀等，被释放至生物屏障中或穿过生物屏障。突出部实际上在高度上是任何大小的，从纳米至毫米。最优选地，它们的长度是在100μm和4000μm之间。它们实际上具有任何密度(每cm²植入物的数量)，从每个设备1个突出部至每cm²数以千计个。该设备其本身可以是任何大小或形状的，例如其可以是圆形的、卵形的或条形的。

根据本发明的设备旨在应用于“生物屏障”。如本文中所用的，术语“生物屏障”指的是将人或动物与环境分开的任何生物表面，并且可以包括皮肤(包括头皮)、眼睛、口腔内膜、鼻道、牙床、阴茎头、雌性外生殖器、或伤口或切口。“生物屏障”可以包括上皮组织，例如皮肤和/或粘膜，并且仅作为示例，还可以包括破损的皮肤。如本文中所用的，术语“皮肤”被赋予其在本领域中的通常意义，即提供身体的内外环境之间的解剖学屏障的上皮组织。皮肤优选地被暴露来形成身体的外表面。皮肤的最外层，通常使用根据本发明的设备穿过，被称为角质层。

药剂穿过皮肤的递送在本领域中称为“经皮给药”。因此，根据本发明的设备对于经皮给药有用。

根据本发明的设备在兽医即动物保健和医疗即人类健康应用中都有用。该设备还能够被用在纯粹的美容方法中，例如递送旨在仅改善外貌并且不具有治疗效果的药剂。因此，本发明包括美容方法。美容品包括，但不限于真皮/表皮填料如透明质酸、肉毒杆菌毒素或用于半永久化妆、纹身或鉴定的有色化合物。

还应当清楚的是，根据本发明的各方面的设备能够在没有活性剂时使用，单纯在生物屏障中产生微创伤。在皮肤中，微创伤引发愈合反应，并且用于胶原诱导、疤痕治疗和其他美容治疗。

本发明的各方面涉及穿过生物屏障的药剂递送。本发明的一个实施例涉及递送疫苗。术语“疫苗”是本领域熟知的，指用于建立或改善对特定疾病的免疫力的药剂。疫苗可以是预防性或治疗性的，并且可以包括常规疫苗和dna疫苗。在优选的实施方案中，疫苗是预防性的以预防或减轻未来感染的影响。

本发明的各方面也能够用于将能量传输给生物屏障或通过生物屏障传输能量。这能够对例如通过消融、凝固、加热等在屏障中产生结构变化有用。能量可以是任何类型的，包括但不限于电能、射频能量、热或冷、包括光的电磁能。能量也能够用于感测和诊断目的。一个实施例中的设备包括用于确定穿透深度的装置，使得仅在规定的穿透入生物屏障的深度处触发动作。在另一个实施例中，微穿透器/微穿孔器装置或其突出部在其部分长度或直到穿透深度中被封装或保护。这可以保护生物屏障在不需要的区域免受能量损伤。突出部可以包括聚焦装置或传输装置，例如在微穿孔器内的光纤丝或反射镜或反射面。光可以被供应在微穿孔器下用于诊断或治疗，这可能有利于空出生物屏障的顶层，并且当生物屏障的最外层对光或其它能量例如通过折射或反射产生不期望的屏障时，这会降低效果或信号的强度。能量也可以被使用来产生对生物屏障的临时刺激，或例如使用离子电渗疗法帮助活性化合物进入或离开生物屏障。

该装置可以包括复合层，穿过该复合层的至少一层具有部分或完全埋置其中的微穿孔器。如果最接近皮肤的层是粘合剂，或在某些区域是粘合剂，则被认为是有用的。在皮肤上使用的代表性粘合剂包括丙烯酸酯、水凝胶和硅氧烷粘合剂。这可以在降低生物屏障在压力下变形的能力上实用，从而抵抗微穿孔器的穿透。在这方面，更有利的是如果最外层是非粘合的，更优选是低摩擦力。

柔性基板可以包括经皮贴剂，已知经皮贴剂的多种设计，包括储存器、粘合剂中的基质和药物。该设备可以可替换地或额外地包括微流通道，该微流通道用于液体通向生物屏障或从生物屏障通过。该设备可以包括储存器或干燥形式的生物活性剂，储存器包括混合装置，干燥形式的生物活性剂能够通过添加外源性液体或保存在装置内的液体来复原。

设备内的层还可以被用来保存液体或接收外源液体以使在使用中来自该层的液体经由微突出部或其他孔朝生物屏障向下传递。

在可替换的描述中，有一种用于与生物屏障接触的并且包含在使用中穿透生物屏障的微穿透器的设备，其包括至少一层柔性层、具有锋利边沿或点的微穿孔器，该穿孔器至少部分地延伸穿过该至少一层柔性层，使得当力被施加给设备的远侧时，微穿孔器被推入至生物屏障中，微穿透器由不同于柔性层的材料组成，并且其中单个或多组微穿透器能够独立于其它微穿透器移动，并且微穿透器的远侧显著大于近侧，无论是通过附接到其它微穿透器还是通过形成较大的结构或连接到较大的结构。

该微穿透器或每个微穿透器可以由金属制成。

微穿透器可以由线制成。

微穿透器可以在交叉部分中变平。

该至少一个微穿透器可以被成形为尖的边沿。

该至少一个微穿透器可以是刀片形或凿形的。

突出部可以与穿透至生物屏障或身体中的长度相等。

突出部可以不等长。

微突出部可以是扭曲的。

微突出部可以包括共同连接的多个金属条或线。

该至少一个微突出部可以包括彼此围绕扭曲的两个或多个元件。

微穿透器可以是订书针形状的。

微穿透器可以包括很靠近的或接触的不止一个订书针。

微穿透器可以结合至该设备的至少一个柔性层。

不止一个微突出部或订书针可以被结合在一起来形成单元。

至少一个柔性层可以是弹性体的或可弹性变形的。

多层可以以平行的方式被堆叠。

在堆叠的层之间或内可以有能够在其中布置或注射液体或凝胶的空隙、泡沫或其他可填充空间，使得液体能够邻近或经由突出部穿过并且因此进入生物屏障或到生物屏障上。

该至少一层可以包括药物或生物活性保留层。

液体可以邻近微突出部向下流动并且因此被储存在生物屏障中或上。

该层可以包含或包括经皮贴剂。

能量可以通过微穿孔器被传输。

能量可以是电能或热能。

该至少一个微穿孔器可以与中空结构相关联，该中空结构至少部分地被埋置在柔性膜中使得在使用中微穿孔器穿过该中空结构。

该中空结构可以包括能够通过扩散或直接注射进入生物膜的固体或液体。

药物可以被布置或被涂覆在该至少一个微穿孔器上，无论是以固体形式、液体形式或凝胶形式。

微穿孔器的移动可以由以下项之一导致：压力触发的破损例如膜破损，结构改变例如从凸面变成凹面，弹簧或气体偏置装置、电磁力、滚筒、描画针、橡胶滚轴或外部机械敷抹器。

在另一个定义中，有一种穿过生物屏障递送药剂的方法，该方法包括以下步骤：

a.用包括待递送的药剂的根据任一前述权利要求所述的设备接触生物屏障；以及

b.激活用于为固体微穿孔器或每个微穿孔器提供动力的装置。

药剂可以是化妆品。

本发明可以用于治疗，其中治疗可以是接种疫苗，其中治疗可以是疤痕的改善。

附图说明

本发明的各方面现在将参考附图仅以示例的方式进行描述，其中

图1a和图1b示出了根据本发明的各方面的设备的一种示例性实施例，在图1a中是激活之前，在图1b中是在激活期间；

图2a是根据本发明的一种示例性实施例的为了清楚目的未示出基板的微穿透器装置的示意图，图2b是根据本发明的一种示例性实施例的设备的示意性上侧透视图，以及图2c是如图2b中所示的实施例的示意性下侧透视图；

图3a和图3b是本发明结构上的示例性的一种可替换实施例，如图3a中所示为激活之前，如图3b中所示为激活期间；

图4是本发明的具有微穿透器装置的一种示例性实施例在激活期间的示意性侧视图；

图5a和图5b是本发明的另外的一种示例性实施例，如图5a中所示为非激活的结构，如图5b中所示为激活的结构；

图6a和图6b是本发明的另外的一种示例性实施例，分别为根据另外的一种示例性实施例的非激活的结构和激活的结构；

图7是本发明的一个方面的一种示例性实施例的示意性侧视图；

图8a和图8b是根据本发明的各方面的发明的另外的一种示意性实施例；

图9是本发明的另外的一种示例性实施例；

图10是本发明的一个方面的另外的一种示例性实施例的示意性平面图；

图11是根据涉及手指的一种示例性实施例的设备的另外的示意图。

具体实施方式

参阅图1a，呈现了根据本发明的示例性实施例的设备。设备2被呈现为激活之前，并且与生物屏障5接触。设备2包括具有生物屏障接触表面4的柔性基板3。在所呈现的实施例中，补充层6被提供在柔性基板的相对的第二侧8上。为了清晰目的被呈现在这个实施例中是两个微穿透器装置10，每个微穿透器装置10包括头部12与第一突出部14和和第二突出部16。突出部延伸至尖端18并且在所呈现的形式中通过以非垂直于各个突出部的纵向长度的角度切割各个突出部被锐化成点。头部12包括接界表面20，该接界表面20可以毗连柔性基板3的第二侧8。在所呈现的实施例中，由于补充层6的提供，头部12被封装在层6内。此外在所呈现的实施例中，突出部14和16从第一侧4突出来准备穿透至生物层5中。这些突出部可以被保留在邻近第一侧4的柔性基板3内，使得在施加力时使尖端18穿透通过第一侧4并进入生物屏障5中。

图1中所呈现的层6结合朝柔性基板3的第一侧4延伸的突出部14和16将微穿透器装置10保持在原位。

如图1b中所示的，随着力如箭头22所指示的被施加，微穿透器装置10被迫向下穿过生物屏障5。由于柔性基板3内在的柔性，通过微穿透器10穿透的深度不同于邻近的微穿透器装置。因此，治疗能够被调整至所需的精确位置。如图1b中所示的，在箭头22所表明的方向中施加的力使微穿透器装置10直线地进入生物屏障5中。由于头部12与从其延伸出的多个突出部14和16的提供，边对边偏斜被最小化。相对于图2更详细进行描述的，稳定性通过从头部延伸出的另外的突出部一步被改善。如果补充层6存在，则柔性基板3优选地是弹性体。被识别为在箭头22所表明的方向中的力能够通过滚筒、振动器或任何其他形式的动力来提供，并且能够被用来致动少量的微穿透器装置10或单个微穿透器装置10。可替换地，大量微穿透器或单个设备中的全部微穿透器可以并行地被激活。微穿透器可以在任何时间段内，由力逐一或随机驱动。

头部12与第一突出部14和第二突出部16有益地由单片材料形成。该材料优选地是金属，并且第一突出部14和第二突出部16基本上垂直于头部12延伸。如图1中所呈现的微穿透器装置采取订书针的形式，其中突出部14和16等长，然而应当理解这不是必要的。参阅图2，呈现了示例性微穿透器装置。微穿透器装置10包括用交叉的形式头部12，头部12包括第一臂26和第二臂28。第一突出部14和第二突出部16从第一臂26的末端延伸。第三突出部30和第四突出部32从第二臂28的末端延伸。与从头部12延伸出的另外的突出部相关联的益处是，提供了进一步的稳定性。应当理解，三个或更多突出部的结构提供了改善的稳定性。在所呈现的实施例中，臂26和28在重叠区34处重叠并且有益地在这个点处粘着。第一臂26和第二臂28相互垂直。

参阅图2b，能够看到头部12毗连柔性基板3的第二侧8。在如图2c中所示的底透视图中，突出部14、16、30和32突出穿过柔性基板3用于穿透生物屏障5。

参阅图3a和图3b，呈现了本发明的实施例，其中微穿透器装置包括两个突出部14和16及头部12。然而，应当理解，这种微穿透器装置10仅作为示例被呈现，并且单个突出部可以与头部12一起使用。单个突出部可以至少部分地弯曲。提供了被放置在头部12上的构造36。构造36可以被粘附至头部12并且还被粘附至柔性基板3的第二侧8。这种构造的提供减少了微穿透器10的侧面移动自由度。参阅图3b，示出了将微穿透器10推入至生物屏障5中的激活顺序，并且示出了第一突出部14和第二突出部16的最小边对边偏斜。应当理解，构造36从第二侧突出并且在所示的实施例中是以圆顶的形式。然而，还应当理解，其他形状的构造也是有可能的。还应当理解的是，有益的是，构造36包括刚性高于柔性基板3的材料。

参阅图4，呈现了本发明的另外的示例性实施例。再次，微穿透器装置10被示为包括头部12及第一突出部14和第二突出部16的结构。应当理解，头部可以采取各种形式并且任何数量的突出部可以被使用。在图4的实施例中，头部12被提供在柔性的层40内。在所示的实施例中，头部12被提供在层40内，然而，应当理解，头部12可以被提供为毗邻层40使得突出部穿过其延伸出。在层40和柔性基板3中间提供了可以被填充以液体的腔体42。通道44可以延伸穿过柔性基板3，突出部穿过通道44延伸，提供了穿过柔性基板3到第一侧4的流通路径。在如图4中所示的激活时，流体可以从腔体42行进穿过通道44并且进入生物屏障5中。如箭头22所表明的施加的力导致的压力的增加还将液体沿着通道44推动并且进入生物屏障中。

参阅图5，呈现了本发明的另外的示例性实施例。在这个实施例中，突出部14和16具有在其中的腔体并且被提供为使得该腔体经由头部12彼此流体相通。构造36可以如相对于图3所描述的被提供以将压力集中并且减少微穿透器在柔性基板3内的侧向运动。注射液48在腔体46内。这些注射液可以是固体的或液体的或任何其他剂型。图5b示出了在生物屏障上的激活中的设备，使得在力22的作用下，突出部14和16被驱动至生物屏障中。一旦在那里，注射液溶解并且离开腔体46，变成半溶解的颗粒50。图6呈现了类似的实施例，但提供了另外的开口52，开口52提供了腔体的入口。该腔体有益地在不止一个点处开口以允许材料穿过其流动。在图6a中，呈现了突出部和头部的中空管并且注射液48被布置在其中。构造36被布置为可变形，被呈现在这个实施例中，同时还可应用于任何其他实施例。这可以与如相对于图3中所呈现的构造36相同或类似的结构，然而，在这个实施例中，关键差异在于它们是可变形的。在它们内可以有腔体。因此，注射液48可以被迫从腔体46进入生物屏障5。可以看出，如图6b中所示的构造36已塌陷因此将额外的力分给微穿透器装置10。

参阅图7并且特别的但不排外地参考本发明的第三方面，柔性基板3被呈现为具有用于接触生物屏障的第一侧和第二侧8。微穿透器装置10包括头部12，并且突出部14从头部朝第一侧4突出。突出部从头部延伸至尖端18，其中至少突出部14的部分在头部12和尖端18中间弯曲。如示例性实施例中所示的，突出部是重复弯曲部。弯曲图形可以是扭曲的线性突出部以形成最终的弯曲结构。突出部14的横截面可以是非圆形的。突出部的弯曲部分的提供帮助将药物或生物材料转移至生物屏障5中。

为了改善药物或生物材料穿过生物屏障的转移，可以使用另外的补充突出部。补充突出部可以绕突出部14缠绕和/或可以与突出部相互交织。补充突出部可以从头部延伸。

参阅图8a和图8b，呈现了另外的实施例，其中至少一个突出部14至少部分地弯曲。在这个实施例中，第一微穿透器和第二微穿透器10可以被提供为借此各突出部各自交织在一起。

参阅图9，呈现了根据本发明的各方面的另一个可替换的实施例。再次，示例性实施例被示为使用具有埋置在其中的头部12的补充层6。在此重申，补充层6既不是必要的也不是微穿透器装置10的精确结构。然而，在这个实施例中，波形60被提供在柔性基板3的第一侧8中。因此，生物屏障接触表面被成形并且对递送施加于设备的接触表面的液体或固体是有益的。对于获得免疫反应例如过敏诊断贴片或疫苗贴片的目的，这是特别有益的。波形和因而形成的凹部有益地被提供在柔性基板3中，并且一个或多个突出部14和16延伸穿过凹部60。

参阅图10，是本发明的示例性实施例的平面图。在这个平面图中，示出了柔性基板3，并且第二层70与实际上形成第一层的柔性基板3平行地分层堆积。第二层70堆积在第一层的顶部上。如图10中所呈现的，层70携带突出至页面中的多个突出部。突出部的各种结构可以被使用，包括具有如在本文中所描述的任何实施例中所描述的形式的一个或多个突出部。突出部可以与第一层70整体地形成，或如图10中所示的头部12是可见的。照此，从头部12延伸出的突出部突出穿过第一侧并穿过第二侧并且最后进入生物屏障中。多个第一区72被提供，突出部从该多个第一区72延伸并且通过多个第二区74被分开。第二区74还有益地包括在其中的多个孔74a。有益的是，第一区具有比第二区更大的硬度，这确保在插入至生物屏障中时突出部不会侧向地偏斜并且确保随着力被施加在第一层70上，第二区能够弯曲和收缩使得治疗能够根据施加的力的位置适当地被应用于生物屏障的特定区域。

在另一个实施例中，第二区可以被提供为配置为在施加力时破损或断裂以使能够精确处理生物屏障的特定区域而不用显著地影响邻近区域。

参阅图11，其中呈现了是本发明的另外的实施例。在这个实施例中，设备特别地被配置为适应手指尖的解剖学轮廓。因此，基板3的第二侧8有益地是凹面的。有益的是，基板材料3是硅橡胶，因为这种材料容易地符合手指尖的几何结构。相对的第一侧4有益地是凸面的，并且在使用中手指能够在皮肤上滚动来使突出部14和16接触皮肤以引起穿透。有益的是，考虑手指尖的前边沿，前边沿8是弯曲的，而根据特别的需要，后边沿一般地能够是线性的或弯曲的。

在任何实施例中，微穿透器装置的一个或多个突出部可以具有在其中的槽口、口袋、孔、锯齿或波形。此外，它们可以被涂覆以其他物质例如另一种金属。在另一个实施例中，突出部可以具有在达到突出部的末端之前停止的涂层，使得突出部从涂层材料延伸出。涂层可以被提供来例如增加润滑性。

在任何实施例中，应当理解，突出部可以被放置与彼此充分接近，使得待给予生物屏障中的材料可以在突出部之间的间隔中被携带和支持。材料可以是如本说明书中所描述的各种材料，包括例如药物。

本发明的各方面已经仅以示例的方式进行了描述，技术人员应当理解，不脱离所附权利要求所赋予的保护范围可以作出修改和变型。